CH539625A

CH539625A - Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Halogensteroiden

Info

Publication number: CH539625A
Application number: CH811873A
Authority: CH
Inventors: Henry Dr Laurent; Heinz Dr Kolb Karl; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1969-03-11
Filing date: 1970-03-11
Publication date: 1973-07-31
Also published as: CH540898A; CH539626A

Description


  Die vorliegende 'Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur  Herstellung neuer Halogensteroide der Formel  
EMI0001.0001     
    worin Y und Z     jeweils    ein Halogenatom bedeuten.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man an die &alpha;9(11)-Doppelbindung eines  21-Halogensteroids der Formel  
EMI0001.0004     
    unterhalogenige Säure addiert.  



  Die Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die  &alpha;9(11)-,Doppelbindung der Verbindungen der Formel II       erfolgt        gewöhnlich        nach    den dafür allgemein bekannten  Arbeitsmethoden. Eine bevorzugte 'Methode ist die Be-    handlung von &alpha;

  9(11)-Doppelbindung mit Reagenzien, die  in     Gegenwart    von     Wasser    und im     sauren    Reaktionsmilieu  im Verlauf der Umsetzung unterchlorige oder     unterbro-          mige    Säure freisetzen, also insbesondere mit Halogen  kationen bildenden Reagenzien, wie z.B.     Dibrommethyl-          hydantoin,    N-Halogenacylamide, insbesondere     N-Chlor-          oder    N-Bromacetamid oder N-Halogenacylimide, insbe  sondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid.  



  Die neuen Verbindungen besitzen im     Vasokonstrik-          tionstest    an männlichen Versuchspersonen nach lokaler       Applikation    eine     ausgezeichnete        entzündungshemmende     Wirksamkeit.  



       Darüber        hinaus    sind die     unter        Einfluss    der     erfin-          dungsgemäss        erhältlichen        Verbindungen    verursachten       Nebenwirkungen        erwünscht    gering.

       So        wird    beispiels  weise der Kohlehydratstoffwechsel durch die     erfindungs-          gemässen        Verbindungen        Überhaupt    nicht     bzw.    nur noch  sehr geringfügig beeinflusst.

   Die gluconeogenetische Wir  kung ist     also        erwünscht        stark    reduziert, was sich insbe  sondere darin zeigt, dass die Blutzuckerkonzentration  nicht erhöht wind und das Leberglykogen erst bei extrem  hoher Dosierung zunimmt.     !Erwähnenswert    ist ebenfalls  die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme     Trypto-          phanpyrrolase    und der Transaminasen GOT und GPT.       Ebenfalls        signifikant    niedrig ist die Beeinflussung der  Natrium-, Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter  dem Einfluss der erfindungsgemäss herstellbaren     Wirk-          stoffe.     



  Die neuen     Verbindungen    sind - in Kombination     mit     den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermit  teln - gut geeignet zur Behandlung von z.B.  



  a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschieden  sten ,Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbren  nungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea,  Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber     pla-          nus    et verrucosus;  b) oral: akute und chronische Polyarthritis,     Neurodermi-          tis,    Asthma bronchiale, Heufieber u.a.  



       Die        für    das     erfindungsgemässe        verfahren    benutzten  Ausgangsprodukte werden zweckmässigerweise aus den  entsprechenden 21-Hydroxy-&alpha;9(11)=Steroiden hergestellt.

    Eine Möglichkeit besteht z.B. darin, dass man die     21-          Hydroverbindung    zunächst mit     Methansulfo-säurechlo-          rid    in Pyridin bei 0 C verestert, und dann den     Sulfo-          säurerest    in üblicher Weise durch das letztlich gewünschte  Halogenatom austauscht, vorzugsweise in     Dimethylform-          amid    mit Lithiumhalogenid, z.B. Lithiumchlorid oder  Lithiumbromid (etwa 1 Stunde bei 100 C) oder mit  Kaliumhydrogenfluorid (8 - 15 Stunden bei etwa 110 C).

    Für die dabei durchlaufenden     Zwischenprodukte    wurden  folgende physikalische     Daten        bestimmt:     
EMI0001.0070     
  
    CHCl3
<tb>  F. <SEP> in <SEP>  C <SEP> [a]D,25 <SEP> UV
<tb>  (CH30H)
<tb>  6&alpha;Fluor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-4,9(11)-pregnadien- <SEP> 178-178,5 <SEP> + <SEP> 113  <SEP> e23 <SEP> = <SEP> 16500
<tb>  -3,20-dion
<tb>  6&alpha;-Fluor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-pregna- <SEP> 174-175 <SEP> + <SEP> 35  <SEP> e238 <SEP> =l6800
<tb>  trien-3,20-dion
<tb>  6&alpha;-Fluor-21-mesyloxy-16&alpha;-methyl-4,9(11)-pregna- <SEP> ölig <SEP> + <SEP> 111  <SEP> e285 <SEP> = <SEP> 16100
<tb>  dien-3,20-dion
<tb>  6&alpha;-Fluor-21-mesyloxy-16&alpha;

  -methyl-1,4,9(11)-pregna- <SEP> 150-151 <SEP> + <SEP> 41  <SEP> e288 <SEP> = <SEP> 17000
<tb>  trien-3,20-dien
<tb>  6&alpha;-Fluor-2-chlor-21-hydroxy-16&alpha;-methyl-1,4,9(11)- <SEP> 199-201 <SEP> - <SEP> 5  <SEP> e246 <SEP> =l5700
<tb>  -pregnatrien-3,20-dion
<tb>  6&alpha;-Fluor-2-chlor-21-mesyloxy-16&alpha;-methyl-1,4,9(11)- <SEP> 197-199 <SEP> + <SEP> 8  <SEP> e.246 <SEP> =l5600
<tb>  -pregnatrien-3,20-dion         Die Herstellung des     6&alpha;-Fluor-2-chlor-21-hydroxy-          -16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    erfolgt bei  spielsweise auf folgendem Weg:  6&alpha;-Fluor-11;-hydroxy - 21-acetoxy - 161 -     methyl-1,4-          -pregnadien-3,20-dion    wird in Tetrahydrofuran bei -10   mit N-Chlorsuccinimid -und Chlorwasserstoff umgesetzt.

    Es bildet sich das     6&alpha;-Fluor-2-chlor-ll#p-hydroxy-21-acet-          oxy-16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    (Schmelzpunkt  207-209"), welches man durch Erhitzen mit     Methan-          sulfochlorid    in Pyridin-Dimethylformamid in     6&alpha;,-Fluor-          -2-chlor-21-acetoxy-16&alpha;    - methyl - 1,4,9(11) -     pregnatrien-          -3,20-dion    (Schmelzpunkt 161-16'2 ) überführt.

   Zur Ver  seifung des 21-Acetats löst man dieses dann .in     Methy-          lenchlorid    und behandelt die Lösung mit verdünnter     me-          thanolischer    Natronlauge.  



  Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Er  läuterung der     Erfindung:       <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 2,7 g     .6&alpha;,21-Difluor-2-chlor-l6&alpha;-me-          thyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    (Schmelzpunkt     169-          1h1 ;    [&alpha;]D25 = -f-101; E245 = 15400) in 11.0 ml Dioxan  und 27 ml Wasser versetzt man mit 11g     N-Chlorsuccin-          imid    und 11 ml' 70%iger Perchlorsäure. Nach einer Stun  de wird das Reaktionsgemisch in natriumsulfithaltiges  Eiswasser     eingerührt.    Die ausgefällte Substanz wird iso  liert und an Kieselgel chromatographiert.

   Ausbeute:  487 mg     6&alpha;,21-Difluor-2,9-dichlor-llss-hydroxy-16&alpha;-me-          thyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt     238-          24011C    (aus Aceton-Hexan). [0]D25 = -I-96  (Chloroform).  UV:     E246    = 15 500 ('Methanol).    <I>Beispiel 2</I>  2,0 g 60 - Fluor -     2,21-dichlor-16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-          -pregnatrien-3,20-dion(Schmelzpunkt    185=187  :[0]D25  =     -f-29 ;        e245    = 15 700) werden -wie in Beispiel 1 be  schrieben - in das Chlorhydrin überführt.

   Das Roh  produkt, aus Aceton-Hexan umkristallisiert, ergibt 1,30 g  6&alpha;-Fluor-2,9,21-trichlor-1lp-hydroxy -160 - methyl     -1,4-          -pregnadien-3    ,20-dion vom ;Schmelzpunkt 238 - 239150C.       [0]D25    =     -f-132     (Chloroform). UV:     E245    = 15 500     (Me-          thanol).     



  <I>Beispiel 3</I>  2,2 g 60 -Fluor -     2,21-dichlor-l6&alpha;-methyl-1,4,9(11)-          -pregnatrien-3,20-dion,    4,4. g N-Bromsuccinimid u. 4,4 ml  70%ige Perchlorsäure in 88 ml Dioxan und 22 ml Was  ser werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

   Das  Reaktionsprodukt wird mit natriumsulfithaftigem Eis  wasser gefällt, abgesaugt, gewaschen,     getrocknet    und an  Kieselgel chromatographiert. 12-15 /a Aceton-Pentan     elu-          ieren    1,32 g     6&alpha;-Fluor-2,21-dichlor-9-brom-llss-hydroxy-          -16&alpha;-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom ;Schmelzpunkt  217 - 219 C (aus Aceton-Hexan). .[0]D25 = -I-117  (Chlo  roform).     UV:        E249    = 14 200     (Methanol).     



  <I>Beispiel 4</I>  6,2 .g 60,21 - Difluor -     2-chlor-16&alpha;-methyl-1,4,9(11)-          -pregnatrien-3,20-dion    werden - wie in Beispiel 3 be  schrieben - in das Bromhydrin überführt. Das Rohpro  dukt wird an Kieselgel chromatographiert. 13-180/a Ace-    ton-Pentan eluieren 2,3.0 g     6&alpha;,21-Difluor-2-chlor-9-brom.-          -11B-hydroxy-16&alpha;    - methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom  Schmelzpunkt 203-211'C (aus Aceton-Hexan). [&alpha;]D25  =     -I-10     (Chloroform).     UV:        E249    = 14 200 (Methanol).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 21Halogensteroiden derFormel EMI0002.0058 worin Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass man an die α9(11)-Doppel- bindung eines 21-Halogensteroids der Formel EMI0002.0063 unterhalogenige Säure addiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass die Anlagerung von unterhalogeniger Säure mit tels eines unter den, Reaktionsbedingungen unterhaloge- ige Säure liefernden 'Reagens, z.B. mit einem ein Halo- genkation abgebenden Stoff in Gegenwart von Wasser und einer Säure durchgeführt wird.