Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von in 6a-Stellung durch eine Alkyl- oder Arylgruppe substituierten 9a,21-Difluor-11 ss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dionen, insbesondere von 6a-Methyl-9a,21-difluor-11ss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion. Das erfindungsgemässe Verfahren wird z. B.
durch die folgenden Formeln illustriert:
EMI0001.0010
und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9ss,llss-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Fluorwasserstoff behandelt.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Ver bindungen können aus den gemäss dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 364256 erhält lichen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-11ss,17a-dihydroxy- 21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dionen erhalten werden durch Dehydratisierung, z.
B. mit Schwefelsäure, Thionylchlorid oder vorzugsweise mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid und dann mit wasserfreiem Schwefeldioxyd unter Bildung der entsprechenden 17a-Hydroxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dione, die durch Behandlung mit unterhalogeniger Säure in die 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a-halogen-11ss,17a- dihydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dione übergehen;
behandelt man diese mit einer schwachen Base, so erhält man die entsprechenden 9ss,1 lss-Oxydo-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dione. Die erfindungsgemäss daraus erhältlichen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- l1ss,17a-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione können gewünschtenfalls durch Oxydation mit Chromsänreanhydrid oder Bichromat in 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,
21-difluor-17a- hydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trione übergeführt werden. Die neuen 6a-Alkyl- und 6a-Aryl-9a,21-difluor-11i3,17a- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione und insbesondere die 6a-Methylverbindungen sowie die entsprechenden 17a - Hydroxy - 3,11,20 - trion- Verbindungen besitzen starke physiologische Wirk samkeit und speziell eine glucocorticoide Wirksam keit,
welche diejenige des Hydrocortisons um ein Mehrfaches übertrifft. Ausserdem bewirken sie keine Salzretention, sondern haben eine ausgesprochene diuretische Wirkung. Sie haben auch stark entzün dungshemmende Wirkung und eignen sich zur Be handlung von Arthritis, speziell in Fällen, wo ausser dem noch chronisch kongestive Herzschwäche, nephrotische Syndrome und andere Zirkulations- störungen vorhanden sind.
Die Verabreichung kann in Form der verschiedensten Präparate oral, parente- ral oder äusserlich erfolgen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9ss,llss-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit Fluor wasserstoff umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., wobei Me- thylenchlorid und Tetrahydrofuran bevorzugt wer den.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur (20-30 C), wenn man Me- thylenehlorid als Lösungsmittel verwendet, und mit Tetrahydrofuran bei tieferen Temperaturen von 0 bis -80 C.
Mit Methylenchlorid bei Zimmertempera- tur verwendet man wässrige (48 % ige) Fluorwasser- stoffsäure, während mit Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen flüssiger Fluorwasserstoff verwendet wird. Die Reaktionszeit liegt zwischen 1-24 Stun den, wobei 1 bis 12 Stunden in der Regel genügen.
Zur Aufarbeitung kann nach Beendigung der Um setzung in Wasser gegossen und mit einer verdünn ten Basenlösung wie Na- oder K-bicarbonatlösung oder dergleichen neutralisiert werden. Man kann auch starke Basen im überschuss anwenden. Dann kann mit wasserunlöslichen Lösungsmitteln, wie Me- thylenchlorid, extrahiert, die organische Schicht von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewa schen, getrocknet und verdampft werden.
Man er hält das rohe 6a Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-11ss,17a- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt werden kann. Die Oxydation des 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-llss,17a- dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions mit Chromsäureanhydrid oder Alkalichromat, z. B.
in Essigsäure gelöst, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, ergibt das entsprechende 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-17a- oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. <I>Präparat 1</I> Eine Mischung von 1 g 6a-Methyl-llss,17a-di- hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 650 mg N-Brom-acetamid und 6 ml Pyridin wird im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Dann kühlt man im Eiswasser bad und bläst unter Rühren einen SO.- Strom auf die Oberfläche, bis die Kaliumjodid-Stärkeprobe negativ ausfällt.
Dann setzt man 50 ml Wasser zu und hält 30 Minuten bei 5 C. Der feste weisse Niederschlag wird abfiitriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,79 g 6a-Methyl-17a-hydroxy-21-fluor-1,4,9(11)- pregnatrien-3,20-dion. <I>Präparat 2</I> Man löst 0,5 g 6a-Methyl-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4,9(11)-pregnatrien-3,
20-dion in 20 ml Methylen- chlorid und versetzt mit einer Lösung von 1 ml 71'o/oiger Perchlorsäure in 10 ml Wasser und 200 mg N-Bromacetamid in 50 ml tert. Butylalkohol. Man hält 15 Minuten bei Zimmertemperatur und mischt mit einer Lösung von 0,3g Natriumsulfit in 12 ml Wasser. Man destilliert unter vermindertem Druck, bis der Rückstand sich trübt, und fällt durch Zugabe einer Mischung von 100 ml Eis und Wasser.
Der weisse kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mi schung von Aceton und Skellysolve B umkristalli siert, wobei man 6a-Methyl-9a-brom-11fl,17a-dioxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dion erhält.
<I>Präparat 3</I> Eine Mischung von 0,45 g 6a-Methyl-9a-brom- l lss,17a-dihydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 0,45g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Aceton wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylen- chlorid extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet, auf eine Säule aus 25 g Florisil (synthetisches Magne- siumsilikat) gegossen und mit Skellysolve B, das zu nehmende Anteile an Aceton enthält, eluiert. Das Eluat mit Skellysolve B plus 101/o Aceton enthält 6a-Methyl-9ss,1 lss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dion. <I>Beispiel</I> Eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-9/3,llss-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,
20-dion in 50 ml Methylenchlorid versetzt man mit 5 ml 48o/oiger Fluorwasserstoffsäure und 0,5 ml 71o/oiger Perchlorsäure. Man rührt 6 Stunden kräftig bei Zimmertemperatur und giesst in überschüssige kalte 511/oige wässrige Natriumbikarbonatlösung. Die Me- thylenchloridphase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf eine Säule von 100 g Florisil gegossen.
Die Säule wird mit Skelly- solve B und Aceton entwickelt; die Rückstände aus den Fraktionen mit 1011/a Aceton geben beim Um kristallisieren reines 6a-Methyl-9a,21-difluor-l lss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 262-274 C (Zers.); Drehung [ab + 71 (in Aceton).
Analyse: her. für C22H2s04F2: F = 9,63 gef.: F = 9,80 Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 6a-Alkyl-9ss,1 lss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dione, in denen der 6ständige Substituent ein Äthyl-, Pro- pyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-,
Hexyl- oder Phenylrest oder dergleichen ist, erhält man die entsprechenden 6a-alkyl- oder -aryl-substituierten 9a,21-Difluor-1lss,17a-dihydroxy-1,4- pregnadien-3,20-dione. Oxydiert man 6a-Methyl-9a,21-difluor-l lss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion mit Chromsäureanhydrid in essigsaurer Lösung, so erhält man 6a-Methyl-9a,21-difluor-17a-hydroxy- 1,4-pregnadien-3,11,
20-trion. In analoger Weise verläuft die Oxydation von andern 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-llss,17a- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trionen, in denen der Substituent in 6-Stellung Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl usw. ist.