CH540219A - Verfahren zur Herstellung von neuen 4b, 8b, 8c, 8d-Tetrahydro-dibenzo(a,f)cyclopropa(cd)pentalenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 4b, 8b, 8c, 8d-Tetrahydro-dibenzo(a,f)cyclopropa(cd)pentalenverbindungen

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CH540219A
CH540219A CH1583069A CH1583069A CH540219A CH 540219 A CH540219 A CH 540219A CH 1583069 A CH1583069 A CH 1583069A CH 1583069 A CH1583069 A CH 1583069A CH 540219 A CH540219 A CH 540219A
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CH1583069A
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Ferdinand Huebner Charles
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Ciba Geigy Ag
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Herstellung von neuen 4b, ab, 8c, 8 d-Tetrahydro-dibenzo-      ta,fjcycloproiiidJpentalenverbindungen    der Formel I
EMI1.1     
 worin jeder der Reste   Phl    und   Ph2    einen gegebenenfalls sub   stituierten    1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Nieder   lkyl-nrest    steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Amino   g;

  ;Jppe    bedeutet, R1 Wasserstoff. eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe. einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und   R3    Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie quaternären Ammoniumderivaten oder Salzen von solchen Verbindungen.



   Die obigen 4b, 8b,   ac,    8d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen können auch als Dibenzo   tricyclo[3.3.0.02 8]octa-3,6-dien-    oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet   werden.   



   Die Bezeichnung    nieder ,    die im Zusammenhang mit den obgenannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird bedeutet dass diese Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.



   Die 1,2-Phenylenreste Phl und   Ph2    können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl. n-Butyl oder Isobutyl, freies,   veräthertes    oder verestertes Hydroxyl oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy,   Äthoxy,    n-Propyloxy, Isopropyloxy. n-Butyloxy oder Isobutyloxy; Niederalkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Äthylmercapto; Nieder   alkanoyloxy.    z. B. Acetyloxy; Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom: Trifluormethyl; Nitro; Amino, insbesondere   Dieniederalkylamino.    z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl. insbesondere Niederalkanoyl, z. B. Acetyl.

  Propionyl oder Pivaloyl; oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methyl sulfonyl oder Äthylsulfonyl.



   Die Reste Phl und   Ph2    bedeuten insbesondere   Ra-1,2-    Phenylenreste, worin Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino darstellt.



   Eine   Niederalkylengruppe    alk steht für Methylen, 1,1   oder 1,2-Äthylen, oder 1,1-, 1.2-. 2,2- - oderl,3-Propylen,    sowie 1.1-, 1,2-. 2.2-, 1,3-,   2,3oder      1.4-Butylen.   



   Die Aminogruppe Am ist eine primäre, vorzugsweise eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe die in erster Linie einen oder zwei Substituenten aliphatischer oder einen Substituenten aromatischer Natur enthält. Solche Aminogruppen sind z. B. Mono- oder Diniederalkyl-amino wie Methylamino,   Äthplnmino,    Isobutylamino, Dimethylamino, N-Äthyl-Nmethylamino. Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino; Cycloalkylamino oder Cyclo   lkyl-niederalkylamino    mit 3 bis 7 Ringgliedern, wie Cyclo   propylamino.    Cyclopentylamino.

  Cyclohexylamino oder Cyclopropylmethylamino; Diniederalkyl-amino-niederalkyl-amino,    wie 2-Dimethylamino-äthylamino; ; Aryl-niederalkyl-amino,    Aryl-amino,   N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino    oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten Gruppen   Ph,    und   Ph2    substituiert sein kann, z. B. Benzylamino.



  2-Phenyläthylamino oder Phenylamino, oder N-(Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutyl)-N (benzyl-, 2-phenyläthyl- oder -phenyl)-amino; mono- oder bicyclisches Alkylenamino oder Alkenylenamino, z. B. Äthylenamino, Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, 1,4-Pentylenamino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino,    ferner 2-Aza-2-bicyclo[2,2, ]heptyl, 2-Aza-2-bicvdo[1 2]    octyl,   2-Aza-2-bicyclo[3,2,1]octyl,      3-Aza-3-bicyclo[3.2.1]oc-    tyl,   3-Aza-3-bicyclo[3,3,O]octyl,      2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]nonyl.   



     2-Aza-2-bicyclo[3,3,1]nonyl, 3 -Aza-3-bicyclo[3,2,2]nonyl, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,1]nonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,3.0]nonyl.   



  3 -Aza-3 -bicyclo[4,3 ,O]nonyl,   7-Aza-7-bicyclo[4,3,O]nonyl,      8-Aza-8-bicyclo[4,3,O]nonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,4,O]decyl    oder   3-Aza-3-bicyclo[4,4 ,O]decyl;    oder monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder N-(Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl-niederalkyloder Aryl)-monoaza-niederalkylen-amino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der obgenannten Reste   Ph1    und   Ph2    substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B.

  Piperazino, 4-(Methyl-,   Äthyl-.    2-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder Phenyl)-piperazino, 3-Aza-1,6-hexylenamino, 3 -(Methyl- oder Äthyl)-3 -aza-   1,6-hexylen-amino      4 -Aza- 1,7-heptylenamino    oder 4-(Methyl- oder Äthyl)-4aza-1,7-heptylenamino, Morpholino, 3,5-Dimethylmorpholino oder Thiomorpholino.



   Ein aliphatischer Rest R1, R2 oder R3 ist z. B. Niederalkyl, wie oben beschrieben. oder Niederalkenyl, wie Vinyl oder Allyl, wobei diese Reste funktionelle Gruppen. wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als Substituenten enthalten können. Substituierte aliphatische Reste sind z. B.



  (Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Am)-niederalkyl, wie (Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-methyl, 1- oder 2-(Hydroxy-,   Methoxy-,    Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-äthyl oder -propyl.



   Ein araliphatischer oder aromatischer Rest   R >     ist z. B.



  Aryl-niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls wie einer der Reste Phl und   Ph2    substituierten   Phenvl-    rest darstellt, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl; Phenyl.



  Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl. Aminophenyl oder Acetylphenyl.



   Der Rest R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff. Halogen.



  Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl,   Am-niederalkyl,    sowie Ra-Phenyl-niederalkyl oder Ra-Phenyl, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, jeder der Reste R2 und R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder   Flalogen-niederalkyl.    z. B.

 

  Trifluormethyl.



   Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise ihre Niederalkyloder   Ra-Phenyl-niederalkyl-quaternären      Ammoniumderivate    bzw. Säureadditionssalze.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti depressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf.



   Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren.



   wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden den Tieren enteral, z. B. oral, oder parenteral, z. B. subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässrigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0,001 und etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und etwa  0,05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0,01 bis etwa 0,025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.



   Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z. B. in Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch   3-Isobutyl-1,2,3    ,4,5,6-hexahydro-9,   10-dimethoxy-2-oxo- 1      lbH-    benzo[a]quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugten Hypothermie, sowie in Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Bd. II, Seite 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt werden, die so trainiert sind, dass sie alle 30 Sekunden einen Hebel betätigen, um einen durch den Gitterrost verabreichten elektrischen Schock zu vermeiden.

  Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0,00025 g/kg Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einer Testperiode von 21/2 Stunden höher als in Tieren, die nur eine physiologische Natriumchloridlösung erhalten.



  Falls die Versuchstiere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Dosen erhalten und nach etwa 45 Minuten mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grösser als die in Tieren, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung erhalten.



   In Affen, wie Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z. B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines Zeitintervalls einen Hebel drücken, um die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal. wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 Sekunden; falls der Affe vergisst, den Hebel zu betätigen, werden Schocks von 0,5 Sekunden Dauer in 20-Sekunden-Intervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel.



  Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 Sekunden 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z. B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu verschaffen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z. B. 4 Stunden, durchgehalten wird.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antidepressive Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.



   Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antideprssiven Wirkungen sind Verbindungen der   Formel,    worin jeder der Reste   Ph1    und   Ph2    R'a-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylen-amino. monocyclisches Monoaza- oder Monothia-niederalkylen-amino, oder monocyclisches N- (Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen-amino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und   Rla    für Wasserstoff, Niederalkyl. Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl.

  Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre Niederalkyl-quaternären   Ammoniumderivate    oder Salze, besonders Säureadditionssalze.



   Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere antidepressive Wirkungen zeigen Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin Am' Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino, ferner Amino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-nieder alkyl)-monoaza-niederalkylen-amino bedeutet worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R'1, R2 und   R'3    Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste   R"a    und R"'a für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht und n für 1, 2 oder 3 steht, wobei der Rest der Formel   -(CnH2n)-    insbesondere den Rest der Formel   -(CH2)n-    bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze,

   insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.



   Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthyiamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste   R'      R'2,R'3    und   Rta    Wasserstoff und   R"     Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 1, 2 oder 3 steht, wobei die Gruppe der Formel   -(CnH2n)-    in erster Linie den Rest der Formel   -(CH2)n-    bedeutet, oder Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.



   Insbesondere wertvoll sind das   8 d-Methylamino-methyl-    4b, 8b, 8c.   8d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropakd]pentalen    und das 8d-Dimethylamino-methyl-4b, 8b. 8c, 8d-tetrahydro   dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen,    oder Salze, wie Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, die bei den obgenannten Dosisbereichen, insbesondere zwischen etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg/Tag bei oraler Verabreichung in Totenkopfäffchen und Rhesusäffchen hervorragende antidepressive Aktivitäten zeigen.

 

   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.2     
 worin X eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxy-niederalkylgruppe oder eine Phosphonium-niederalkylgruppe bedeutet, diese durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Am (IIa) oder einem Alkalimetallsalz davon, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, in die oben definierte Amino-niederalkylgruppierung der Formel -alk-Am überführt.  



   Wenn erwünscht, kann in einem erhaltenen primären oder sekundären Amin die Aminogruppe in eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe übergeführt, und/oder eine erhaltene
Base in ein Acylderivat, eine quaternäre Ammoniumverbin dung oder in ein Salz übergeführt und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein ande res Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhal tenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren ge trennt werden.



   Der Substituent X in einem Ausgangsmaterial der Formel
II bedeutet eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy-nieder alkylgruppe, worin die Hydroxygruppe durch eine starke
Säure, wie eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halo genwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasser stoffsäure, oder eine Schwefelsäure, oder durch eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Methansulfon-, Äthansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, verestert ist. Die Gruppe X kann auch einen Phosphonium-niederalkylrest, z. B. eine Triphenylphosphonium-niederalkyl-halogenid-Gruppierung darstellen.



  Als Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel H-Am  (Ila) kann z. B. das Natriumsalz verwendet werden.



   Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definier ten Rahmes nach an sich bekannten Methoden ineinander  übergeführt werden. So können z. B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktionellen
Derivaten davon, oder chemischen Reduktionsmitteln (naszierendem Wasserstoff) umgesetzt werden, wobei man sekundäre bzw. tertiäre Amino-, sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält.



   Erhaltene Hydroxyverbindungen, z. B. diejenigen der Formel I, in welchen R1 für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z. B.



  durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, inkl. Thionylhalogeniden, z. B. -chloriden, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkalimetall-niederalkoxyden.



   Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, sowie einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden; ein Säureadditionssalz kann z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen. wie pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen, sind z.

  B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeteroder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4 Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Ebon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensu'ion-,    Halogenbezolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.



   Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.



  Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindun gen zu verstehen.



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter
Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrum enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Bilden von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d- oder   l-Weinsäure,    Tren nen des Gemisches, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den abgetrennten Salzen.



   Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungs mitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatorn, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.



   Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man die 4b, 8b, 8 c,   8d-Tetrahydro-dibenzo [a,fjcyclopropa [cdj    pentalenausgangsstoffe der Formel II z. B. in Analogie zu den von Ciganek, J. Am. Chem. Soc., Bd. 88, Seite 2882 (1966) und von Rabideau et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 90, Seite 4465   (1968)    beschriebenen Reaktionen, d. h. durch Bestrahlen der entsprechenden   9,1 0-Dihydro-9, 10-ätheno-    anthracenverbindungen. Die so erhältlichen 4b, 8b, 8c, 8d Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cd]pentalenverbindungen können dann in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden, z. B. nach dem für die Endstoffe beschriebenen Verfahren.



   Ausgangsstoffe der Formel II, worin X mehr als ein Koh lenstoff enthält, können z. B. aus denjenigen erhalten werden, worin X eine Halogenmethylgruppe bedeutet, z. B. nach der Wittig-Reaktion, wobei man die entsprechenden Phosphoniumverbindungen erhält.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

 

   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 1,4 g 8d-Brommethyl-4b,8b,8c,8d   tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen    und 1 ml Benzol wird mit 5 ml einer 5,1-n. äthanolischen Dimethylaminlösung versetzt und das Gemisch während 24 Stunden in einem geschlossenen Rohr auf   1000    erhitzt, dann eingedampft.



  Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen und die Lösung mit 5 %iger Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase  wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mehrere Male aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; man erhält so das 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8dtetrahydro[a,f]cyclopropa[cd]pentalen der Formel
EMI4.1     
 welches bei 80  schmilzt.



   In analoger Weise kann man bei Wahl des geeigneten Ausgangsmaterials das   8d-Pyrrolidino-methyl-4b,8b,8c,8d-    tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, F. 111 bis 115 , erhalten.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10 g 10-Carbäthoxy-9,10-ätheno-9,10dihydro-anthracen in 200 ml Cyclohexan wird während 7 Tagen mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe bestrahlt, wobei man während dieser Zeit mehrmals filtriert und die Lösung unter vermindertem Druck   eindampft.    Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert; das so erhältliche 8d-Carb    äthoxy-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]    pentalen schmilzt bei 131 bis   136".   



   Eine Lösung von 3 g 8d-Carbäthoxy-4b,8b,8c,8d-tetra   hydro-dibenzota,f]cyclopropa[cd]pentalen    in einer minimalen Menge Diäthyläther wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 0,76 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 m Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird während 6 Stunden am Rückfluss gekocht, während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 1 ml Essigsäureäthyl   ester, 0,7      ml Wasser, 1,5    ml einer 12%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 2,3 ml Wasser in dieser Reihenfolge versetzt und filtriert.

  Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; das so erhältliche   8d-Hydroxymethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-    dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen schmilzt bei 139 bis 142 
Eine Lösung von 1,7 g 8d-Hydroxymethyl-4b,8b,8c,8d   tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen    in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Rühren bei   -70"    mit 0,24 ml Phosphortribromid versetzt; man rührt während weiteren 3 Stunden bei dieser Temperatur und während 16 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gibt dann Eis zu und nach einstündigem Rühren trennt man die organische Schicht ab, wäscht schnell mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck.

  Das 8d-Brommethyl-4b,8b,8c,8d-tetra   hydro-dibenzoLa,f]cyclopropa[cd]pentalen    wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen in der minimalen Menge wasserfreiem Äthanol wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa [cd]pentalen-hydrochlorid, F. 252 bis   254 .   



   Beispiel 3
Analog zu dem in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-   [a,fjcyclopropa[cd]pentalen,    welches nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol, bei 80  schmilzt;    8d-Methylamino-methyl-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo-      [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid    F. 264 bis   265     (mit Zersetzung), nach Umkristallisation aus   Äthcp.ol;   
8d-Pyrrolidinomethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-   [a,f]cyclopropa[cd]pentalen,    F. 111 bis   1150    (aus   Athanol);    das entsprechende Hydrobromid schmilzt bei 224 bis   227     (aus Isopropanol);

  ;    8d-(4-Methylpiperazino-methyl)-4b,8b,8c78d-tetrahydro-    dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hyrochlorid,   r.    280 bis   285"    (aus Äthanol);   
8 d-[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-4b,8b,8c, 8d-tetrahydro-dibenzo[a,flcyclopropa[cd]pentalen-dihydro-    bromid, F. 211 bis   215     (aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol);
2-Chlor-8d-dimethyl-amino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetra-   hydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid,    F. 208 bis   211     (mit Zersetzung);    8d-Aminomethyl-4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo[a,f]-      cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid,    F.   290     (aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther);

  ;    8d-Dimethylaminomethyl-2-methyl-4b,8b,8c,8    d-tetra   hydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen    F. 95 bis   970    (nach Triturieren mit Petroläther);
8d-Dimethylaminomethyl-8b-hydroxymethyl-4b,8   D,8c,8d-      tetrahydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen,      F.    145 bis   147     (aus Äthanol);
8d-Piperidino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-   [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid,    F. 266 bis   258 ;   
8d-Cyclopropylmethyl-amino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetra-   hydro-dibenzo[a,f]cyclopropad]pentalen-hydrochlorid,    F.



  247 bis   2500;   
8d-Piperazino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-   [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid,    F. 239 bis   241 ;   
8d-(1-Aminoäthyl)-4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo   [a,f]cyclopropa[cd]pental en-hydrochlorid,    F. 280 bis   282 ;   
8d-Dimethylamino-methyl-8c-phenyl-4b,8b,8c,8d-tetra-   hydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen,    welches im NMR Spektrum Singlets bei 278, 215 und 136 cps (60   Megacyclen    in   DeuterochloroformA    zeigt.



   8d-(2-Dimethylamino-äthyl) 4b,8b,8c,8d-tetrahydrodibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, F. 248 bis   250 ;       8d-(3 -Dimethylamino-propyl)-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-    dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, welches nach Umkristallisation aus 2-Propanol-Diäthyläther, bei 217 bis   218"    schmilzt.

 

   Beispiel 4
Ein Gemisch von 2,8 g 8d-(1-Amino-äthyl)-4b,8b,8c,8d- tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen, 7,2 g einer 36,8 %igen wässrigen Formaldehydlösung, 3,3 ml Ameisensäure und 15 ml Propanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.



  Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Chlor wasserstoff in Äthanol angesäuert und der Niederschlag aus  Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8d-(1    Dimethylamino-äthyl)-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]-    cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid der Formel  
EMI5.1     
 welches bei 248 bis   250    unter Zersetzung schmilzt.



   Beispiel 5    hin    Gemisch von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,   d-tetrahydro-dibenzo[a.f]cydopropakdjpentalen,    1 ml Dimethylsulfat und 30 ml Aceton wird 3 Stunden unter   Rückfluss    gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand   wird    aus einem Gemisch von Äthanol und Essigester umkri   stallisiert.    Man erhält das 8d-Trimethylammonium-methyl    4b.8b.Sc.8d-tetrahydro-dibenzo[a,fjcydopropa[cd]pentalen-    methosulfat der Formel
EMI5.2     
 welches im   I.R.-Spektrum    Banden bei 740, 760, 1165 und   1224 lzeigt.   



   Beispiel 6
Kapseln mit je   0.05    g der Wirksubstanz können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Kapseln):    Sd-Methylaminomethyi-4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo[a.f]cyclopropa[cd]pentalen-    hydrochlorid 500 g Lactose 2350 g Talk 150 g
Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit 0.6 mm Sieböffnungen getrieben. Das 8d-Methylamino   methyl-4b.8b.8c,Sd-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]-    pentalen-hydrochlorid wird in einem geeigneten Mischapparat zuerst mit dem Talk, dann mit der Lactose so lange vermischt bis man ein homogenes Produkt erhält. Kapseln (Nr.2) werden mit je 0,3 g des Gemisches auf einer geeigneten Kapselnfüllmaschine abgefüllt.



   Beispiel 7
Tabletten mit je   0,oil    g der Aktivsubstanz können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten):   Xd-Dimethylaminomethyl-4b,8b,8 c,8 d-tetra-      hydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen    100 g Lactose 1157 g Maisstärke 75 g Polyäthylenglykol 6000 75 g Talkpulver 75 g Magnesiumstearat 18 g gereinigtes Wasser q.s.



   Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0.6 m Sieböffnung getrieben. Das 8d-Dimethylamino    methyl-4b.8b,8c.8d-tetrnhydro-dibenzoa,f]cyclopropa[cdj-    pentalen, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Wasser gegeben.



  Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei   35     getrocknet, an einem Sieb mit Sieböffnung von 1,2 mm zerkleinert und unter Verwendung von Stempeln mit 6,4 mm Durchmesser (die oberen mit Bruchrille) zu Tabletten verarbeitet.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro   dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen    der Formel
EMI5.3     
 worin jeder der Reste   Phl    und   Ph2    einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe. einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und   R3    Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet.



  dass man in einer Verbindung der Formel
EMI5.4     
 worin X eine reaktionsfähige, veresterte   Hydro,xy-nieder-    alkylgruppe oder eine Phosphonium-niederalkylgruppe bedeutet, diese durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Am (IIa), oder einem Alkalimetallsalz davon, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat.

 

  in die oben definierte Amino-niederalkylgruppierung der Formel -alk-Am überführt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyniederalkalygruppe X durch eine starke Säure verestert ist.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyniederalkylgruppe X durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke organische Sulfonsäure verestert ist.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI5.1 welches bei 248 bis 250 unter Zersetzung schmilzt.
    Beispiel 5 hin Gemisch von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c, d-tetrahydro-dibenzo[a.f]cydopropakdjpentalen, 1 ml Dimethylsulfat und 30 ml Aceton wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Essigester umkri stallisiert. Man erhält das 8d-Trimethylammonium-methyl 4b.8b.Sc.8d-tetrahydro-dibenzo[a,fjcydopropa[cd]pentalen- methosulfat der Formel EMI5.2 welches im I.R.-Spektrum Banden bei 740, 760, 1165 und 1224 lzeigt.
    Beispiel 6 Kapseln mit je 0.05 g der Wirksubstanz können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Kapseln): Sd-Methylaminomethyi-4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo[a.f]cyclopropa[cd]pentalen- hydrochlorid 500 g Lactose 2350 g Talk 150 g Die pulverförmigen Substanzen werden durch ein Sieb mit 0.6 mm Sieböffnungen getrieben. Das 8d-Methylamino methyl-4b.8b.8c,Sd-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]- pentalen-hydrochlorid wird in einem geeigneten Mischapparat zuerst mit dem Talk, dann mit der Lactose so lange vermischt bis man ein homogenes Produkt erhält. Kapseln (Nr.2) werden mit je 0,3 g des Gemisches auf einer geeigneten Kapselnfüllmaschine abgefüllt.
    Beispiel 7 Tabletten mit je 0,oil g der Aktivsubstanz können wie folgt hergestellt werden: Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten): Xd-Dimethylaminomethyl-4b,8b,8 c,8 d-tetra- hydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen 100 g Lactose 1157 g Maisstärke 75 g Polyäthylenglykol 6000 75 g Talkpulver 75 g Magnesiumstearat 18 g gereinigtes Wasser q.s.
    Die pulverförmigen Bestandteile werden durch ein Sieb mit 0.6 m Sieböffnung getrieben. Das 8d-Dimethylamino methyl-4b.8b,8c.8d-tetrnhydro-dibenzoa,f]cyclopropa[cdj- pentalen, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in 150 ml Wasser gegeben.
    Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere Menge Wasser zusetzt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35 getrocknet, an einem Sieb mit Sieböffnung von 1,2 mm zerkleinert und unter Verwendung von Stempeln mit 6,4 mm Durchmesser (die oberen mit Bruchrille) zu Tabletten verarbeitet.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel EMI5.3 worin jeder der Reste Phl und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe. einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet.
    dass man in einer Verbindung der Formel EMI5.4 worin X eine reaktionsfähige, veresterte Hydro,xy-nieder- alkylgruppe oder eine Phosphonium-niederalkylgruppe bedeutet, diese durch Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H-Am (IIa), oder einem Alkalimetallsalz davon, worin Am die oben angegebene Bedeutung hat.
    in die oben definierte Amino-niederalkylgruppierung der Formel -alk-Am überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyniederalkalygruppe X durch eine starke Säure verestert ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxyniederalkylgruppe X durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder starke organische Sulfonsäure verestert ist.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn
    zeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Aminverbindungen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit niederen Alkylenoxyden oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln in sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen überführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch I, worin jeder der Reste Phl und Ph2 R'a-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und RSa für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht,
    und ihre Salze herstellt.
    8. Verfahren nach Pafentanspruch I oder einem der Un teransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.1 worin Am' Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches M,, za- oder Monothianiederalkylen-amino oder morlocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkyl)-monoaza-nieder- alkylen-amino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R'1, R'2 und R'3 Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste R", und Rllla für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht, und der Rest der Formel -(CnH2n)- die Gruppe der Formel -(CH2)n- darstellt,
    worin n für 1, 2 oder 3 steht, und ihre Salze herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen.der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino darstellt, jeder der Reste R'2, R'2, R'3 und R"'a Wasserstoff und R"a Wasserstoff oder Chlor bedeuten und der Rest der Formel -(CnH2n)- die Gruppe der Formel -(CH2)n- darstellt, worin n für 1, 2 oder 3 steht und ihre Salze herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydrodi- benzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und seine Salze herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das 8d-Methylamino-methyl4b,8b,8c,8d-tetrahydro- dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und seine Salze herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I mit tertiärer Aminogruppe zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I mit tertiären Aminogruppen quaternisiert.
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