CH551364A - Verfahren zur herstellung von 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo (a,f)cyclopropa(cd)pentalenverbindungen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo (a,f)cyclopropa(cd)pentalenverbindungen.

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CH551364A
CH551364A CH1067572A CH1067572A CH551364A CH 551364 A CH551364 A CH 551364A CH 1067572 A CH1067572 A CH 1067572A CH 1067572 A CH1067572 A CH 1067572A CH 551364 A CH551364 A CH 551364A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzo[a,fj-    cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der   Forrnel   
EMI1.1     
 worin jeder der Reste   Pht    und pH2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und   R1    Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, oder Salzen von solchen Verbindungen,

   sowie die Verwendung der verfahrensgemäss erhaltenen tertiären Amine zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumderivaten.



   Die obigen   4b,8b,8c,8d-Tetrahydro-dibenzoLa,fjcyclo-      propa[cd]pentalen-Verbindungen    können auch als Dibenzo   tricyclo[3,3,0,02s8]octa-3,6-dien-    oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet werden.



   Die Bezeichnung  nieder , die im Zusammenhang mit den obgenannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass diese Reste und Verbindungen bis zu 7. vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.



   Die 1,2-Phenylenreste   Ph1    und   Ph2    können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere, vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyl oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy.   Äthoxy,    n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy; Niederalkylmercapto, z. B.



  Methylmercapto oder Äthylmercapto; Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy; Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl; Amino, insbesondere Diniederalkylamino, z. B.



  Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl, insbesondere Niederalkanoyl, z. B. Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl; oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl.



   Die Reste   Phl    und   Ph2    bedeuten insbesondere   Ra-1,2-    Phenylenreste, worin Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Di   niederalkyl -amino    darstellt.



   Eine Niederalkylengruppe alk steht insbesondere für 1,2 Äthylen, oder 1,2- oder 1,3-Propylen, sowie 1,2-, 1,3-, 2,3oder 1,4-Butylen.



   Die Aminogruppe Am ist eine primäre, vorzugsweise eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die in erster Linie einen oder zwei Substituenten aliphatischer oder einen Substituenten aromatischer Natur enthält. Solche Aminogruppen sind z. B. Mono- oder Diniederalkyl-amino, wie Methylamino, Äthylamino, Isobutylamino,   D imethylamino,    N-Äthyl-Nmethylamino,   D iäthylamino,    Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino; Cycloalkylamino oder Cycloalkyl-niederalkylamino mit 3-7 Ringgliedern, wie Cyclopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino oder Cyclopropylmethylamino;

  Diniederalkyl-amino-niederalkyl-amino, wie   2 -Dimethylamino-äthylamino;    Aryl-niederalkylamino, Aryl-amino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls z. B. wie die obgenannten Gruppen   Phr    und   Ph2    substituiert sein kann, z. B. Benzylamino2-Phenyläthylamino oder Phenylamino, oder N-(Methyl-, Äthyl-,   n-Prcpyl-,    Isopropyl-,   n-B utyl-    oder Isobutyl)-N  (benzyl-, 2-phenyläthyl- oder -phenyl)-amino; mono- oder bicyclisches Alkylenamino oder Alkenylenamino, z.

  B. Äthylenamino, Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino,   1,4 -Pentylen-    amino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino, ferner   2-Aza-2-bicyclo[2,2,1]heptyl,      2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]-    octyl, 2 -Aza-2 -bicyclo   [3,2,1    ]octyl, 3 -Aza-3   -bicyclo[3 ,2,1] -    octyl,   3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,3,0]octyl,      2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]-    nonyl, 2   -Aza-2 -bicyclo[3      ,3,    1]nonyl, 3 -Aza-3   -bicyclo[3 2,2]    nonyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3   ,3 ,1]nonyl,    2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]    nonyl, 3-Aza-3-bicyclo[4,3,0]nonyl,

   7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]-    nonyl,   8 -Aza-8 -bicyclo[4,3 ,O]nonyl,    2 -Aza-2-bicyclo[4,4,0]  decyl oder   3 -Aza-3 -bicyclo[4,4,0]decyl;    oder monocyclisches
Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oderN-(Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-,   Aryl-mederalkyl-    oder Aryl)-monoaza-niederalkylenamino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der obgenannten Reste Ph und   Ph2    substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2
Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B.

  Piperazino,   4,(Methyl-,    Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder   Phenyl)-piperazino,    3-Aza
1,6-hexylenamino, 3 -(Methyl- oder   Äthyl)-3-aza-1,6 -hexy-    lenamino, 4-Aza-1   ,7-heptylenamino    oder 4-(Methyl- oder  Äthyl)4 -aza-1,7 -heptylenamino, Morpholino, 3,5 -Dimethyl morpholino oder Thiomorpholino.



   Ein aliphatischer Rest   Rt,    R2 oder R3 ist z. B. Nieder alkyl, wie oben beschrieben, wobei dieser Rest funktionelle
Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxy gruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als
Substituenten enthalten kann. Substituierte aliphatische Reste sind z. B. (Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Am)-niederalkyl, wie (Hydroxy-,   Methoxy-'    Äthoxy-, Chlor oder Dimethylamino)-methyl, 1- oder 2-(Hydroxy-, Meth oxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-äthyl oder  -propyl.



   Ein araliphatischer oder aromatischer Rest R1 ist z. B.



  Aryl-niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls wie einer der Reste   Pht    und   Ph2    substituierten Phenylrest darstellt, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyläthyl; Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl oder Aminophenyl.



   Der Rest   Rl    steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Am-niederalkyl, sowie   Ra-Phenyl-niederalkyl    oder   % Phenyl,    worin   Ra    die oben angegebene Bedeutung hat, jeder der Reste R2 und   R3    bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, z. B. Trifluormethyl.

 

   Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbin dungen der Formel I sind vorzugsweise ihre Niederalkyl- oder   Ra -Phenyl-niederalkyl-quaternären    Ammoniumderivate bzw.



  Säureadditionssalze.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden.



  Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden den Tieren enteral, z. B. oral, oder parenteral, z. B. subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässrigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0,0001 und etwa 0,075 g/kg,  vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und etwa 0,05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0,01 bis etwa 0,025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.



   Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z. B.



  in Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch 3 -Iso    butyl-1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-9,1O-dimethoxy-2-oxo-l lbH-    benzo[a]quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugten Hypothermie, sowie in Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologia, 1961, Bd. II, Seite 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt werden, die so trainiert sind, dass sie alle 30 Sekunden einen Hebel betätigen, um einen durch den Gitterrost verabreichten elektrischen Schock zu vermeiden Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0,00025 g/kg Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einer Testperiode von 21/2 Stunden höher als in Tieren, die nur eine physiologische Natriumchloridlösung erhalten.

  Falls die Versuchstiere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Dosen erhalten und nach etwa 45 Minuten mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grösser als die in Tieren, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung erhalten.



   In Affen, wie Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z. B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines Zeitintervalls einen Hebel drücken, um die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal, wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 Sekunden; falls   derAffevergisst,    den Hebel   zubetätigen,werden    Schocks von 0,5 Sekunden Dauer in 20-Sekunden-Intervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel. Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 Sekunden 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z. B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu verschaffen.

  Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z. B.4 Stunden, durchgehalten wird.



   Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antidepressive Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.



   Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressiven Wirkungen sind Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste   Phz    und   Ph2      Ra'-1,2-Phenylen    bedeutet, alk Niederalkylen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino, oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und   R3    Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ra' für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino oder Diniederalkyl-amino steht,

   sowie ihre Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Säureadditionssalze.



   Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere antidepressive Wirkungen zeigen Verbindungen der Formel
EMI2.1     
 worin Am' Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino, ferner Amino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monthia-niederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste   R1',      R21    und   Ri'    Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra" und   Ratte    für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht und n für 2 oder 3 steht, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.



   Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Dimethylamino oder Pyrrolidino bedeutet, jeder der Reste   R1',      R2,,      R3',    Ra" und   Ra"'    Wasserstoff darstellt und n für 2 steht, sowie Verbindungen der Formel,   Ia,    worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4 -Methyl-piperazino oder 4  (2-Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt, jeder der Reste   R1',      R2,,      R3'    und   Rn"'    Wasserstoff und Ra" Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 2 oder 3 steht, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
EMI2.2     
 worin X eine Am-Niederalkenylgruppe, worin Niederalkenyl 2 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist, bedeutet, diese zu einer gegebenenfalls N-substituierten   Amino -niederalkylgruppe    -alk-Am reduziert.

 

   Wenn erwünscht, kann in einem erhaltenen primären oder sekundären Amin die Aminogruppe in eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe übergeführt, und/oder eine erhaltene tertiäre Base in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.



   Die Reste X werden reduktiv in die gewünschte Aminoniederalkylgruppe der Formel -alk-Am übergeführt, wobei eine Reduktion unter milden und kontrollierten Bedingungen durchgeführt wird, um eine Öffnung des Cyclopropanrings zu verhindern. Die Niederalkenyl-Ausgangsstoffe werden vorzugsweise mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, z. B.  



  Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, reduziert.



   Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definierten Rahmens nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So können z. B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktionellen Derivaten davon, oder chemischen Reduktionsmitteln (Naszierendem Wasserstoff) umgesetzt werden, wobei man sekundäre bzw. tertiäre Amino-, sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält.



   Erhaltene Hydroxyverbindungen, z. B. diejenigen der Formel I, in welchen R1 für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z. B. durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, inkl.



  Thionylhalogeniden, z. B. -chloriden, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkali   metall-niederalkoxyden.   



   Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, sowie einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden; ein Säureadditionssalz kann z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, wie pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen, sind z.

  B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-,   Benzoe-, 4-Aminobenzoe-,    Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy äthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.



   Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.



  Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrum enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Bilden von Gemischen von   diastereoisomeren Salzen, z. B . mit d- oder l-Weinsäure, 13. I-'ieinsäure, Tren-    nen des Gemisches, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den abgetrennten Salzen.



   Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgas-,   z.B.   



  Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.



   Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man die   4b,8b,8c,8d-Tetrahydro.dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pen-    talen-Ausgangsstoffe der Formel II z. B. in Analogie zuden von Ciganek, J. Am. Chem. Soc., Bd. 88, Seite 2882 (1966) und von Rabideau et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 90, Seite 4465 (1068) beschriebenen Reaktionen, d. h. durch Bestrahlen der entsprechenden 9,10-Dihydro-9,10-ätheno-anthracenenverbindungen. Die so erhältlichen 4b,8b,8   c,8d-Tetrahydro-      dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen    können dann in andere Ausgangsstoffe übergeführt werden. So kann man z. B. eine 8d-Halogenverbindung in der 8d-Stellung, z.

  B. durch Behandeln mit Alkalimetallen oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie organischen   4lkalimetallverbin-    dungen, z. B. Phenyl- oder Buthyllithium, Triphenylmethylnatrium, oder Natriumamid, -hydrid oder -alkoholaten, metallisieren und dann z. B. mit einem funktionellen Säurederivat, wie einem Niederalkancarbonsäurehalogenid, umsetzen.



   Vorstufen der Ausgangsstoffe, in welchen X in einer Verbindung der Formel II die Acetylgruppe darstellt, können nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion in die entsprechenden Amide übergeführt oder halogeniert und dann mit einem Amin der Formel H-Am   (IIa)    amidiert werden, wobei man Zwischenprodukte der Formel II erhält, in welchen X eine Am-Niederalkanoylgruppe darstellt. Verbindungen dieses Typs können auch durch Aminomethylierung nach der Mannich-Reaktion, z. B. durch Behandeln einer 8d-Niederalkanoylverbindung mit Formaldehyd oder einem Derivat davon, wie Paraformaldehyd, und einem Amin der Formel H-Am (IIa) oder einem Salz davon, erhalten werden. Eine erhaltene   8d-Amino-niederalkanoylverbindung    kann z. B.



  durch Behandeln mit Natriumborhydrid oder einem Grignard Reagens reduziert werden, wobei man Verbindungen mit   einem s9 -Ama -Hydroxy-niederalkylSubstituenten in 8 d-    Stellung erhält. Diese können   z.B.    durch Behandeln mit Schwefel- oder Phosphorsäure zu den entsprechenden Aminoniederalkenyl-Ausgangsstoffen dehydratisiert werden.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

 

   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 1 g 8d-(3   -Dimethylaminoprop-2-enyl).   



  4b,8b,8   c,8d-tetrahydro.dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen.   



  hydrobromid, 50 ml Wasser und 0,2 g eines 10 %igen Palladium auf Kohle Katalysators wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen   Wasserstoffmenge    hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann  filtriert, das Filtrat mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 6n Chlorwasserstoffsäure in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8d-(3-Dimethylaminopropyl)4b,8b,8 c,8   d-tetrahydro -dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-    hydrochlorid der Formel
EMI4.1     
   welches bei 217-218   schmilzt.

  Die entsprechende freie    Base schmilzt, nach Umkristallisation aus Äther-Pentan, bei   43-46".   



   Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 6 g 8d-(2-Carbäthoxy-äthenyl)    4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen,    20 ml einer 18 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 8 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 15 %igen Chlorwasserstoffsäure angesäuert.



  Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 8d   (2-Carboxy-äthenyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[anf]-    cyclopropa[cd]pentalen, welches bei 200-202        schmilzt.



   Ein Gemisch von 4,2 g 8d-(2-Carboxy-äthenyl)    4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen    und 22 ml Thionylchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Man erhält das entsprechende Säurechlorid.



   Ein Gemisch von 4 g dieses Säurechlorids, 10 ml Aceton und 10 ml einer 25 %igen wässrigen Dimethylaminlösung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das
Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8d    (2"Dimethylcarbamoyl-äthenyl)4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -di-    benzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen.



   Eine Lösung von 3,1 g 8d-(2-Dimethylcarbamoyl-äthe   nyl)4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]-    pentalen in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml
Diäthyläther unter Rühren und Rückfluss gegeben. Das
Reaktionsgemisch wird weitere 7 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und mit 0,8 ml Wasser, 1,6 ml einer   12%igen    wässrigen Na triumhydroxydlösung und 2,4 ml Wasser in dieser Reihen folge versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat einge dampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Ge misch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Was ser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen, und die Lösung mit Brom wasserstoff in Isopropanol angesäuert.

  Man erhält das 8d-(3
Dimethylaminoprop-2   -enyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-       [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid,    welches bei 181 bis   183"    schmilzt.



      8d-Dimethylamino-äthyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo-       [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid    F.   256-257"    (aus
Methanol-Aceton);    8d-Methylamino-äthyl4b,8b,8c,8d-tetrahydro    -dibenzo   [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid,    F.   247-249     (aus Methanol-Äther);
8d-(3   -Methylamino-propyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-di-      benzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid,    welches bei   188-190     schmilzt.



   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro   dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen    der Formel
EMI4.2     
 worin jeder der Reste   Ph1    und   Ph2    einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und   R3    Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie Salzen von solchen Ver bindungen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man in einer Ver bindung der Formel II
EMI4.3     
 worin X eine Am-Niederalkenylgruppe bedeutet, diese zur Amino-niederalkylgruppe -alk-Am reduziert.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.

 

   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre
Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung um wandelt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Amin verbindungen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit niederen Alkylenoxyden oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln in sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen überführt.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reak 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. filtriert, das Filtrat mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 6n Chlorwasserstoffsäure in Äthanol aufgenommen. Das Gemisch wird konzentriert und der erhaltene Niederschlag aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8d-(3-Dimethylaminopropyl)4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen- hydrochlorid der Formel EMI4.1 welches bei 217-218 schmilzt. Die entsprechende freie Base schmilzt, nach Umkristallisation aus Äther-Pentan, bei 43-46".
    Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 6 g 8d-(2-Carbäthoxy-äthenyl) 4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen, 20 ml einer 18 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und 8 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 15 %igen Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
    Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 8d (2-Carboxy-äthenyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[anf]- cyclopropa[cd]pentalen, welches bei 200-202 schmilzt.
    Ein Gemisch von 4,2 g 8d-(2-Carboxy-äthenyl) 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen und 22 ml Thionylchlorid wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Benzol aufgenommen und wieder eingedampft. Man erhält das entsprechende Säurechlorid.
    Ein Gemisch von 4 g dieses Säurechlorids, 10 ml Aceton und 10 ml einer 25 %igen wässrigen Dimethylaminlösung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur gerührt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 8d (2"Dimethylcarbamoyl-äthenyl)4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro -di- benzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen.
    Eine Lösung von 3,1 g 8d-(2-Dimethylcarbamoyl-äthe nyl)4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]- pentalen in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Diäthyläther unter Rühren und Rückfluss gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 7 Stunden unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und mit 0,8 ml Wasser, 1,6 ml einer 12%igen wässrigen Na triumhydroxydlösung und 2,4 ml Wasser in dieser Reihen folge versetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat einge dampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Ge misch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Was ser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen, und die Lösung mit Brom wasserstoff in Isopropanol angesäuert.
    Man erhält das 8d-(3 Dimethylaminoprop-2 -enyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, welches bei 181 bis 183" schmilzt.
    8d-Dimethylamino-äthyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid F. 256-257" (aus Methanol-Aceton); 8d-Methylamino-äthyl4b,8b,8c,8d-tetrahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 247-249 (aus Methanol-Äther); 8d-(3 -Methylamino-propyl)-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-di- benzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, welches bei 188-190 schmilzt.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8d-Tetrahydro dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel EMI4.2 worin jeder der Reste Ph1 und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie Salzen von solchen Ver bindungen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man in einer Ver bindung der Formel II EMI4.3 worin X eine Am-Niederalkenylgruppe bedeutet, diese zur Amino-niederalkylgruppe -alk-Am reduziert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung um wandelt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Amin verbindungen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit niederen Alkylenoxyden oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln in sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen überführt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn zeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reak
    tionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Pht und Ph2 RB'-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl) -monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ra für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluor methyl,
    Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre Salze herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.1 worin Am' Amino, Mono- oder Diniederalkyl-amino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothianiederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-mono - aza-niederalkylen-amino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R1', R2' und R3' Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra" und Ra für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht, und n für 2 oder 3 steht, oder Salze davon herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4 -Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino darstellt, jeder der Reste R1', R2', R3' und Ra"' Wasserstoff und Ra" Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 2 oder 3 steht, oder Salze davon herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I mit tertiärer Aminogruppe zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Verbindungen der Formel I mit tertiären Aminogruppen quatemisiert.
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