CH551369A

CH551369A - Verfahren zur herstellung von 4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo (a,f)cyclopropa (cd)pentalenverbindungen.

Info

Publication number: CH551369A
Application number: CH1067872A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-11-26
Filing date: 1969-10-23
Publication date: 1974-07-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4b,8 b,8 c,8 d-Tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel
EMI1.1
worin jeder der Reste Phl und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2 -Phenylrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe.

einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt oder Salzen von solchen Verbindungen, sowie die Verwendung der verfahrensgemäss erhaltenen tertiären Amine zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumderivaten.

Die obigen 4b,8b,Sc, d-Tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclo- propa[cd]pentalen-Verbindungen können auch als Dibenzo tricyclo13.3.0.02.8 ]octa-3.6 -dien- oder Dibenzosemibullvalenverbindungen bezeichnet werden.

Die Bezeichnung nieder . die im Zusammenhang mit den obgenannten und nachstehenden organischen Resten und Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass diese Reste und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die 1,2-Phenylenreste Phl und Ph2 können gegebenenfalls in den restlichen 4 Stellungen einen oder mehrere. vorzugsweise einen oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Solche sind z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, freies, veräthertes oder verestertes Hydroxyl oder Mercapto, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso propyloxy. n-Butyloxy oder Isobutyloxy: Niederalkylmercapto, z. B. Methylmercapto oder Äthylmercapto; Nieder alkanoyloxy, z. B. Acetyloxy; Halogen z. B. Fluor, Chlor, oder Brom: Trifluormethyl: Nitro: Amino, insbesondere Diniederalkylamino. z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino; oder Acyl. insbesondere Niederalkanoyl. z. B.

Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl; oder Niederalkylsulfonyl, z. B. Methylsulfonyl oder Äthylsulfonyl.

Die Reste Phl und Ph2 bedeuten insbesondere Ra-1,2- Phenylenreste. worin Ra Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy. Halogen. Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino darstellt.

Eine Niederalkylengruppe alk steht für Methylen, 1,1oder 12-Äthylen, oder 1.1-, 1,2-. 2,2oder 1.3-Propylen, sowie 1,1-, 1,2-2,2-, 1,3-, 2,3- oder 1,4-Butylen.

Die Aminogruppe Am ist eine primäre, vorzugsweise eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, die in erster Linie einen oder zwei Substituenten aliphatischer oder einen Substituenten aromatischer Natur enthält. Solche Aminogruppen sind z. B. Mono- oder Diniederalkyl-amino, wie Methylamino, Äthylamino, Isobutylamino. Dimethylamino N-Äthyl-N-methylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino oder Di-n-butylamino; Cycloalkylamino oder Cycloalkyl-niederalkylamino mit 3-7 Ringgliedern, wie Cyclopropylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino oder Cyclopropylmethylamino ; Diniederalkyl-amino -niederalkylamino, wie 2-Dimethylamino-äthylamino; Aryl-niederalkylamino, Aryl-amino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkyl-amino oder N-Aryl-N-niederalkyl-amino, worin Aryl einen Phenylrest darstellt, der gegebenenfalls z.

B. wie die obgenannten Gruppen Phl und Ph2 substituiert sein kann, z. B. Benzylamino, 2-Phenyläthylammo oder Phenylamino, oder N (Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutyl)-N-(benzyl-, 2-phenyläthyl- oder -phenyl)-amino; mono- oder bicyclisches Alkylenamino oder Alkenylenamino, z.

B. Äthylenamino, Pyrrolidino, Pyrrolino, Piperidino, 1,4-Pentylenamino, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino oder 2,6-Heptylenamino, ferner 2 -Aza-2 -bicyclo[2,2,1 ]heptyl, 2-Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,1]octyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,2 ,1 ]octyl, 3 -Aza-3 -bicyclo [3 ,3 ,O]octyl, 2 -Aza-2 -bicyclo[3 ,2,2]nonyl, 2 -Aza-2 -bicyclo[3 ,3 ,Ilnonyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[3 ,2 ,2]nonyl, 3 -Aza-3 -bicyclo [3,3, 1]nonyl, 2 -Aza-2'-bicyclo [4,3 ,O]nonyl, 3 -Aza-3 -bicyclo[4,3 ,O]nonyl, 7 -Aza-7 -bicyclo[4,3 ,O]nonyl, 8 -Aza-8 -bicyclo[4,3 ,Ojnonyl, 2-Aza-2-bicyclo[4,4,O]decyl oder 3 -Aza-3 -bicyclo[4,4,O]- decyl;

oder monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder N-(Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Aryl-niederalkyl- oder Aryl)-monoaza-niederalkylenamino, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der obgenannten Reste Ph1 und Ph2 substituierten Phenylrest darstellt, und worin 2 Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, z. B. Piperazino, 4-(Methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Benzyl- oder Phenyl)-piperazino, 3 -Aza-1,6 -hexylenamino, 3 -(Methyl- oder Äthyl)-3-aza-1,6 -hexylenamino, 4-Aza1,7-heptylenamino oder 4 -(Methyl- oder Äthyl)4-aza- 1 ,7-heptylenamino, Morpholino, 3,5 -Dinaethyl-morpholino oder Thiomorpholino.

Ein aliphatischer Rest R1, R2 oder Ra ist z. B. Niederalkyl, wie oben beschrieben, oder Niederalkenyl, wie Vinyl oder Allyl, wobei diese Reste funktionelle Gruppen, wie freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen als Substituenten enthalten können. Substituierte aliphatische Reste sind z. B.

(Hydroxy-, Niederalkoxy-, Halogen- und/oder Am)-niederalkyl, wie (Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Chlor- oder Dimethylamino)-methyl, 1- oder 2-(Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Chlor oder Dimethylamino)-äthyl oder -propyl.

Ein araliphatischer oder aromatischer Rest R1 ist z. B.

Aryl-niederalkyl bzw. Aryl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z. B. wie einer der Reste Phl und Ph2 substituierten Phenylrest darstellt, z. B. Benzyl oder 1- oder 2-Phenyl äthyl; Phenyl, Tolyl, Anisyl, Halogenphenyl, Nitrophenyl, Aminophenyl oder Acetylphenyl.

Der Rest R1 steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Am-niederalkyl, sowie Ra-Phenyl-niederalkyl oder %Phenyl, worin Ra die oben angegebene Bedeutung hat, jeder der Reste R2 und R3 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl oder Halogen-niederalkyl, z. B. Trifluormethyl.

Quaternäre Ammoniumderivate und Salze von Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise ihre Niederalkyl- oder Ra-Phenyl-niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate bzw.

Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, sowie Amphetamin-potenzierende Effekte auf. Diese können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Mäusen, Ratten oder Affen, nachgewiesen werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden den Tieren enteral, z. B. oral, oder parenteral, z. B. subkutan oder intraperitoneal, vorzugsweise in Form von Kapseln oder wässrigen Lösungen und Suspensionen verabreicht. Der tägliche Dosisbereich liegt zwischen etwa 0,0001 und etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise zwischen etwa 0,001 und etwa 0,05 g/kg und in erster Linie zwischen etwa 0,01 bis etwa 0,025 g/kg, wobei die enteral verabreichte Dosis üblicherweise höher als die parenterale Dosis liegt.

Die antidepressive Wirkung kann festgestellt werden, z. B. in Mäusen, durch Antagonisieren entweder der durch 3 -Isobutyl-1,2,3,4,5,6 -hexahydro-9,10-dimethoxy-2-oxo- 11 bH -benzo [a]quinolizin (Tetrabenazine) hervorgerufenen Ptosis oder durch Reserpin erzeugten Hypothermie, sowie in Ratten durch die Potenzierung von Amphetamin. Dieser Test kann nach Carlton, Psychopharmakologie, 1961, Bd. II, Seite 364, mit 8 Monate alten männlichen Ratten durchgeführt werden, die so trainiert sind, dass sie alle 30 Sekunden einen Hebel betätigen, um einen durch den Gitterrost verabreichten elektrischen Schock zu vermeiden.

Erhalten die Versuchstiere eine tägliche Dosis von 0,00025 g/kg Amphetamin, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks während einer Testperiode von 21/2 Stunden höher als in Tieren, die nur eine physiologische Natriumchloridlösung erhalten. Falls die Versuchstiere die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in den obgenannten Dosen erhalten und nach etwa 45 Minuten mit dem Amphetamin behandelt werden, so ist die Regelmässigkeitsrate der Vermeidung des Schocks grösser als die in Tieren, die nur die physiologische Natriumchloridlösung, die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit Amphetamin oder die physiologische Natriumchloridlösung zusammen mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung erhalten.

In Affen, wie Totenkopfäffchen (squirrel monkeys) oder Rhesusäffchen, kann die antidepressive Wirkung ohne Sedation festgestellt werden. So muss z. B. ein Affe auf Grund eines Vermeidungsplanes innerhalb eines Zeitintervalls einen Hebel drücken, um sich die Auslösung eines elektrischen Schocks auf die Extremitäten zu vermeiden. Jedesmal, wenn der Hebel gedrückt wird, verzögert sich der Schock um 20 Sekunden; falls der Affe vergisst, den Hebel zu betätigen, werden Schocks von 0,5 Sekunden Dauer in 20 -Sekunden-In- tervallen verabreicht, es sei denn, das Versuchstier drückt den Hebel. Nach einem zweiten Plan muss das Versuchstier den Hebel innerhalb von 20 Sekunden 15mal in Gegenwart eines neutralen Stimulus, z. B. eines bleibenden weissen Lichts über dem Hebel, betätigen, um sich Futter zu verschaffen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirken in dieser Versuchsreihe eine Erhöhung der Regelmässigkeitsrate, die während mehreren, z. B. 4 Stunden, durchgehalten wird.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als antidepressives Mittel in der Behandlung von exogenen oder endogenen Depressivzuständen, ferner auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressiven Wirkungen sind Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Phl und Ph2 Ra'-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino, oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ral für Wasserstoff, Niederalkyl- Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht, sowie ihre Niederalkyl-quaternären Ammoniumderivate oder Säureadditionssalze.

Besonders hervorragende pharmakologische, insbesondere antidepressive Wirkungen zeigen Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Am' Mono- oder Diniederalkyl-amino, oder monocyclisches Niederalkylenamino, ferner Ainino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkyl)-monoaza-niederalkylenamino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R1', R2' und R3 Wasserstoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra" und R,"' für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht und n für 1, 2 oder 3 steht, wobei der Rest der Formel -(CnH2n)- insbesondere den Rest der Formel -(CH2 )n- bedeutet, oder Säureadditionssalze,

insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze davon.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antidepressive Wirkung sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Dimethylamino oder Pyrrolidino bedeutet, jeder der Reste R1', R2', R3,, Ra" und R,"' Wasserstoff darstellt und n für 1 oder 2 steht, wobei die Gruppe der Formel -(CnH2n)in erster Linie den Rest der Formel -(CH2)n bedeutet, sowie Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, D iäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Methyl-piperazino oder 4-(2 Hydroxyäthyl)-piperazino darstellt,

jeder der Reste R1', R2,, R31 und Ralll Wasserstoff und R1," Wasserstoff oder Chlor bedeuten und n für 1, 2 oder 3 steht, wobei die Gruppe der Formel -(CnH2n)- in erster Linie den Rest der Formel -(CH2 )n bedeutet, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

Insbesondere wertvoll sind das 8d-Methylaminomethyl- 4b,8b,8c,8 d-tetrahydro -dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen und das 8d-Dimethylamino-methyl-4b,8b.8cI8d-tetrahydro- dibenzo [a,f]cyclopropakdpentalen, oder Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, die bei den ob genannten Dosisbereichen, insbesondere zwischen etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/ kg/Tag bei oraler Verabreichung in Totenkopfäffchen und Rhesusäffchen hervorragende antidepressive Aktivitäten zeigen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI2.2
mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

Wenn erwünscht, kann in einem erhaltenen primären oder sekundären Amin die Aminogruppe in eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe übergeführt, und/oder eine erhaltene tertiäre Base in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz übergeführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren getrennt werden.

Das Verfahren wird mittels Bestrahlen mit ultraviolettem Licht durchgeführt, das vorzugsweise einen Hauptwellenlängenbereich unter 300 mu aufweist, wobei die Reaktion insbesondere in Gegenwart von photosensibilisierenden Mitteln, in bevorzugter Weise geeigneten Ketonen, wie aliphatische Ketonen, z. B. Niederalkanonen, in erster Linie Aceton, oder aromatische Ketonen, z. B. Acetophenonen oder Benzophenonen, stattfindet.

Erhaltene Verbindungen können innerhalb des definierten Rahmens nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So können z. B. erhaltene primäre, sekundäre und tertiäre Amine mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, mit Niederalkylenoxyden, z. B. Äthylenoxyd, oder mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von reduzierenden Mitteln, wie Ameisensäure oder funktionellen Derivaten davon, oder naszierendem Wasserstoff umgesetzt werden, wobei man sekundär bzw. tertiäre Amino- sowie quaternäre Ammoniumverbindungen erhält.

Erhaltene Hydroxyverbindungen, z. B. diejenigen der Formel I, in welchen R1 für einen Hydroxy-niederalkylrest steht, können verestert und/oder veräthert werden, z. B.

durch Behandeln mit Säurehalogeniden oder -anhydriden, inkl. Thionylhalogeniden, z. B. -chloriden, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z. B. -chloriden, wenn erwünscht, gefolgt von der Reaktion mit Niederalkanolen oder Alkalimetall-niederalkoxyden.

Eine erhaltene Verbindung mit einer basischen Gruppe kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, sowie einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes in ein Säureadditionssalz übergeführt werden; ein Säureadditionssalz kann z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, wie pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalzen, sind z.

B. anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, insbesondere organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclonexylsulfaminsäure.

Diese und andere Salze, z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/ oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte (die entweder ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder kein Symmetriezentrum enthalten) können in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Bilden von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z. B. mit d- oder l-Weinsäure, Trennen des Gemisches, z. B. durch fraktioniertes Kristallisieren, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den abgetrennten Salzen.

Die obigen Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden, z. B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, und/oder von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in einer Inertgas-, z.-B.

Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktion' gemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So können die Ausgangsstoffe der Formel II durch Umsetzen von 9-R2-10-R3-Anthracenverbindungen mit Verbindungen der Formel R1-CC-alk-Am (III) erhalten werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Calsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 10 g 11 -(2-Dimethylammoäthyl)- 9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthracen in 300 ml Cyclohexan, die etwas Aceton als Photosensibilisierungsmittel enthält, wird 7 Tage mit einer Niederdruckquecksilberdampflampe bestrahlt und mehrmals filtriert. Das Reaktionsgemisch wird dann eingedampft und der Rückstand in Isopropanol aufgenommen. Die organische Lösung wird mit einer Bromwasser stofflösung in Isopropanol angesäuert und mit Diäthyläther verdünnt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das 8 d-(2 -Dimethylaminoäthyl)-4b,8b,8 c,8 d-tetra- hydro -dibenzo [a,flcyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid der Formel
EMI3.1
welches bei 248-250 C schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 200 g Anthracen, 96 g 3-Butynol, 2,5 g Hydrochinon und 600 ml Toluol wird in einem Autoklaven während 15 Stunden bei 210 OC erhitzt, dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Acetonitril gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei Zimmertemperatur in einer minimalen Menge Methanol aufgenommen und das Gemisch wird bei etwa 4" C gekühlt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in einer minimalen Menge eines 9:1-Gemisches von Chloroform und Essigsäure äthylester aufgenommen und die Lösung an Silikagel chromatographiert.

Das Essigsäureäthylester-Eluat wird einge dampft und ergibt das 11-(2-Hydroxyäthyl)-9,10-ätheno- 9,10-dihydro-anthracen, Rf = 0,55.

Eine Lösung von 2,8 g 11-(2-Hydroxyäthyl)-9,10 ätheno-9,10-dihydro-anthracen in 100 ml Diäthyläther wird mit 0,7 ml Phosphortribromid versetzt; dieses wird innerhalb von 10 Minuten zugegeben, wobei man rührt und die Temperatur bei -70" C hält; man rührt während 5 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Man gibt vorsichtig Wasser zu, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert aus Aceton um; man erhält so das 11-(2-Bromäthyl)-9,10 ätheno-9,10-dihydroanthracen, F. 180"C.

Ein Gemisch von 5 g 11-(2-Bromäthyl)-9,10-ätheno9,10-dihydro-anthracen, 50 ml Benzol und 60 ml einer 5n äthanolischen Dimethylaminlösung wird während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyl äther aufgenommen, die Lösung wird mit 5 %iger Salzsäure extrahiert und die wässrige Phase mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt, dann mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Isopropanol aufgenommen und mit einer Lösung von Bromwasserstoffsäure in Isopropanol schwach sauer gestellt.

Man erhält so das 11-(2-Dimethylamino-äthyl)-9,10-ätheno- 9,10-dihydro-anthraden-hydrobromid, F. 245-246 C, das in Wasser aufgenommen wird. Die Lösung wird mit einer konzentrierten wässrigen Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und ergibt das 11-(2-Dimethylamino-äthyl) 9,10-ätheno-9,10-dihydro-anthracen.

In analoger Weise werden auch die folgenden Verbindungen erhalten: 8d-Dimethylamino -methyl4b,8b,8c,8 d-tetrahydro- dibenzo[a,f]cyclopropa]cd]pentalen, welches nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol, bei 80" C schmilzt;
8d-Methylamino -methyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-di- benzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 264 bis 265 " C (mit Zersetzung), nach Umkristallisation aus Äthanol;
8 d-Pyrrolidinomethyl-4b,8b,8 c,8d-tetrahydro-dibenzo [a,Qcyclopropa[cd]pentalen, F. 111-115 C (aus Äthanol);

das entsprechende Hydrobromid schmilzt bei 224-227" C (aus Isopropanol), 8d-(4 -Methylpiperazino -methy1)4b,8b,8 c,8d-tetrahydro dibenzo [a,f]cyclopropa [cd]pentalen-hydrochlorid, F. 280 bis 2850C (aus Äthanol);
8d-[4 -(2 Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]4b,8b,8c,8 d- tetrahydro-dibenzo[a,f]cyclopropa[cd]pentalen-dihydro- bromid, F. 211-2150C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol);
2 -Chlor-8 d-dimethyl-amino-methy14b,8b, 8c,8 d-tetra- hydro -dibenzo [a,fjcyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, F. 208-211" C (mit Zersetzung);

; 8d-Aminomethyl-4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,fl- cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 2900 C (aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther);
8 d-Dimethylaminomethyl-2 -methyl4b,8b,8c,8 d-tetra hydro-dibenzo[a,f]cyclopropafrdentalen, F. 95-97"C (nach Triturieren mit Petroläther); 8d-Dimethylaminomethyl-8b-hydroxymethyl4b,8b,8c,8d- tetrahydro-dibenzo[a,Qcyclopropa[cd]pentalen, F. 145 bis 1470C (aus Äthanol);
8 d-Piperidino-methyl4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, f. 266-268 C;

;
8d-Cyclopropylmethyl-amino-methyl4b,8b,8c,8d-tetra- hydro-dibenzo [a,fjcyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 247-250"C; 8d-Piperazino-methyl4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,fjcyclopropa[cd]pentalen-hydrobromid, F. 239-241 C;
8 d-(1 -Aminoäthyl)4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclopropa[cd]pentalen-hydrochlorid f. 280-282"C; 8d-Dimethylamino-methyl-8b -phenyl4b,8b,8 c,8d-tetra- hydro-dibenzo[a,Qcyclopropa[cd]pentalen, welches im NMR Spektrum Singlets bei 278, 215 und 136 cps (60 Megacyclen in Deuterochloroform) zeigt.

Beispiel 2
Eine Lösung von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl4b,8b, 8c,8d-tetrahydro-dibenzo[a,fjcyclopropa[cd]pentalen in der minimalen Menge wasserfreiem Äthanol wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt das 8d-Dimethyl amino-methyl4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo [a,f]cyclo- propa[cd]pentalen-hydrochlorid, F. 252-254" C.

Beispiel 3
Ein Gemisch von 1 g 8d-Dimethylamino-methyl4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo[a,Qcyclopropa[cd]pentalen, 1 ml Dimethylsulfat und 30 ml Aceton wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Essigester umkristallisiert. Man erhält das 8d-Trimethylammonium-methyl 4b,8b,8 c,8 d-tetrahydro-dibenzo [a,ficyclopropafrd]pentalen- methosulfat der Formel
EMI4.1
welches im I.R.-Spektrum Banden bei 740,760, 1165 und 1224 cm1 zeigt.

Beispiel 4
Ein Gemisch vOn 2,8 g 8d-81-Amino-äthyl)4b,8b,8c,8d- tetrahydro-dibenzo[a,Qcyclopropa[cd]pentalen, 7,2 g einer 36,8 %igen wässrigen Formaldehydlösung, 3,3 ml Ameisensäure und 15 ml Propanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit Ammoniak basisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, die Lösung mit Chlorwasserstoff in Äthanol angesäuert und der Niederschlag aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das 8d (1 -Dimethylamino-äthyl)4b,8b,8c,8d-tetrahydro-dibenzo- [a,fjcyclopropa[cdpentalen-hydrochlorid der Formel
EMI5.1
welches bei 248-250 C unter Zersetzung schmilzt.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8 d-Tetrahydro- dibenzo[a,dcyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel
EMI5.2
worin jeder der Reste Phl und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI5.3
mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ultraviolettes Licht in einem Hauptwellenlängenbereich von unter 300 mu verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von photosensibilisierenden Mitteln arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Aminverbindungen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit Alkylenoxyden oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln in sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Ph1 und Ph2 Ra'-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylaminomonocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl) monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasser stoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ral für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht,

sowie ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI5.4
worin Am' Amino, Mono- oder Diniederalkyl-ammo, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen-amino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R1', R2, und Itl Wasser stoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra" und Ral" für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht, und der Rest der Formel -(CnH2n)- die Gruppe der Formel -(VH2)n- darstellt, worin n für 1, 2 oder 3 steht,

oder Salze davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4 -Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino darstellt, jeder der Reste R1', R2', R3' und Ra"' Wasserstoff und Rall Wasserstoff oder Chlor bedeuten und der Rest der Formel -(CnH2nF die Gruppe der Formel -(CH2)n- darstellt, worin n für 1, 2 oder 3 steht, oder Salze davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 8 d-Dimethylamino-methyl4b,8b,8 c,8 d-tetrahydrodibenzo- [a,fjcydopropafrdjpentälen oder Salze davon herstellt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI5.1 welches bei 248-250 C unter Zersetzung schmilzt.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 4b,8b,8c,8 d-Tetrahydro- dibenzo[a,dcyclopropa[cd]pentalenverbindungen der Formel EMI5.2 worin jeder der Reste Phl und Ph2 einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, alk für einen Niederalkylenrest steht, Am eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, R1 Wasserstoff, eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, einen aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet und jede der Gruppen R2 und R3 Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder einen aliphatischen Rest darstellt, sowie Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI5.3 mit ultraviolettem Licht bestrahlt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ultraviolettes Licht in einem Hauptwellenlängenbereich von unter 300 mu verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart von photosensibilisierenden Mitteln arbeitet.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung umwandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene primäre oder sekundäre Aminverbindungen durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von entsprechenden Alkoholen, mit Alkylenoxyden oder mit Aldehyden oder Ketonen und Reduktionsmitteln in sekundäre oder tertiäre Aminoverbindungen überführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.

7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin jeder der Reste Ph1 und Ph2 Ra'-1,2-Phenylen bedeutet, alk Niederalkylen darstellt, Am für Amino, Mono- oder Diniederalkylaminomonocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl) monoaza-niederalkylenamino steht, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und jede der Gruppen R1, R2 und R3 Wasser stoff oder Niederalkyl bedeutet, und Ral für Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Diniederalkyl-amino steht,

sowie ihre Salze herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.4 worin Am' Amino, Mono- oder Diniederalkyl-ammo, monocyclisches Niederalkylenamino, monocyclisches Monoaza-, Monooxa- oder Monothia-niederalkylen-amino oder monocyclisches N-(Niederalkyl- oder Hydroxy-niederalkyl)monoaza-niederalkylen-amino bedeutet, worin zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, jeder der Reste R1', R2, und Itl Wasser stoff oder Methyl darstellt, jeder der Reste Ra" und Ral" für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Nitro steht, und der Rest der Formel -(CnH2n)- die Gruppe der Formel -(VH2)n- darstellt, worin n für 1, 2 oder 3 steht,

oder Salze davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin Am' Amino, Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, 4 -Methyl-piperazino oder 4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino darstellt, jeder der Reste R1', R2', R3' und Ra"' Wasserstoff und Rall Wasserstoff oder Chlor bedeuten und der Rest der Formel -(CnH2nF die Gruppe der Formel -(CH2)n- darstellt, worin n für 1, 2 oder 3 steht, oder Salze davon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 8 d-Dimethylamino-methyl4b,8b,8 c,8 d-tetrahydrodibenzo- [a,fjcydopropafrdjpentälen oder Salze davon herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der

Unteransprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man 8 d-Methylamino-methyl-4b,8b,8c,8 d-tetrahydro-dibenzo- [a,f]cyclopropa[cd]pentalen oder Salze davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I mit terti ärer Aminogruppe zur Herstellung von entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten Verbindungen der Formel I mit tertiären Aminogruppen quaternisiert werden.