CH499506A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Aldehyden    der Pregnanreihe und ihrer Derivate
Gegenstand der voliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 21-Aldehyde der Pregnanreihe, und ihrer Derivate der Formel
EMI1.1     
 worin R1 ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom,   R2    eine veresterte Hydroxygruppe und   Rs    und R4 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder   R    zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten.



   Die genannten veresterten Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie   A-Trimethyl-propion-    säure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z. B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, z. B.

  Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure,   Cyclopentyläthancarbons äure,    Cyclohexyläthancarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylessigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie   Phenoxyessigsäure,    Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der   Furan-2-carbonsäure,    5-tert.-Butyl-furan-2carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Als verätherte Hydroxygruppen sind besonders diejenigen zu nennen, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableiten, wie niederaliphatischen Alkanolen, z. B.   Athylalkohol,    Methylalkohol, Propylalkohol, iso-Propylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.



   Besonders zu   erwähnten    sind auch cyclische Äther, die sich von mehrwertigen Alkoholen ableiten, z. B. von Äthylenglykol, den Propylenglykolen oder Butylenglykolen.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie insbesondere eine antiinflammatorische und thymolytische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte zeigt. Ferner besitzen sie, z. B. im Tierversuch, wie beispielsweise an der Ratte (Fischer Ratten RS) eine   antileukämische    Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als antiinflammatorische und antileukämische Mittel Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher   R3    und R4 je eine freie oder verätherte Hydroxygruppe oder eine freie Hydroxygruppe und eine verätherte Hydroxygruppe oder   R    zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, wobei sich die verätherten Hydroxygruppen von Alkanolen mit 1-3 Kohlenstoffatomen ableiten und   R    eine niederali  phatische Acyloxygruppe bedeutet und insbesondere das 21-Methyl-hemiacetal des    dt-4-3    ,20,21   -Trioxo-6a,9a-difluor-      11 fl-hydroxy-       1 7a-propionoxy- 1    6a-methyl-pregnadiens, das beispielsweise an der Ratte bei subkutaner Gabe in Dosen von 0,01-0,1 mg/kg eine ausgesprochene antiinflammatorische Wirkung aufweist.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in welcher R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom und   R2    eine veresterte Hydroxygruppe bedeuten, zum entsprechenden 21-Aldehyd dehydriert, wobei der Aldehyd in Gegenwart von Wasser bzw. Alkohol als Hydrat bzw.



  Halbacetal anfällt. In den verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen kann, wenn   erwünscht,    sowohl die freie Aldehydgruppe wie das Hydrat oder das Halbacetal derselben acetalisiert oder verestert werden. Man erhält so Verbindungen der obigen Formel (I), in welcher zumindestens einer der Substituenten   Rg,    R4 eine veresterte oder verätherte   Hydroxygruppe    darstellt, also welche Monoacetale, Monoester, Diacetale oder Diester der neuen 21-Aldehyde darstellen. Anderseits kann ein erhaltenes Acetal oder Ester in die freie Aldehydgruppe bzw. in das Hydrat übergeführt werden.



   Die verfahrensgemässe Dehydrierung der 21-Hydro   xylgruppe    zur   21-Oxogruppe    bzw. zu dessen Hydrat oder Monoacetal kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden.



   Gemäss einer bevorzugten Verfahrensweise werden die Ausgangsstoffe mit reduzierbaren Metallsalzen in an sich bekannter Weise behandelt.   Man    verwendet als Oxydationsmittel z. B. Kupfer(II)-acetat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure, z. B. von Essigsäure. Eine spezielle Ausführungsform dieser Dehydrierung besteht darin, dass man die 21-Hydroxypregnanverbindungen in Anwesenheit der oben genannten reduzierbaren Metallsalze, z. B. Kupfer (II)-acetat, in katalytischen Mengen mit molekularem Sauerstoff behandelt.



  Die   Dehydriening    der 21-Hydroxygruppe in den genannten Ausgangsstoffen kann auch mit Selendioxyd, zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Eisessig, vollzogen werden. Die Realction kann durch Erwärmen beschleunigt oder vervollständigt werden. Schliesslich kann die Dehydrierung auch mit Mangandioxyd bewerkstelligt werden.



   Die aus den genannten Ausgangsstoffen durch Dehydrierung in 21-Stellung mit Hilfe der oben   gesclulder-    ten Verfahren gewonnenen Endstoffe werden je nach den   Isolierungsbedingnngen    in verschiedener Form erhalten. So scheiden sich die gebildeten Aldehyde aus wasserfreien Alkoholen zumeist in Form ihrer Hemiacetale aus. Aus hydroxylfreien Lösungsmitteln bilden sich bei Anwesenheit von Wasser die den Aldehyden entsprechenden   21,21 -Dihydroxyverbindungen,    welche meist schon beim Stehen über Phosphorpentoxid Wasser verlieren und unter Gelbfärbung in die freien Aldehyde übergehen.



   Durch Einwirkung von Acylierungsmitteln, wie   Carbons äurehalogeniden    oder -anhydriden, insbesondere solchen, die sich von den eingangs erwähnten Säuren ableiten, z. B.   Essigsäureanhydrid,    vorzugsweise in Anwesenheit einer starken anorganischen Säure, z. B.



  Schwefelsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, oder einer tertiären Base, wie Pyridin, erhält man sowohl aus den freien Aldehyden wie auch aus deren Hemiacetalen und den entsprechenden 21,21-Dihydroxyverbindungen die 21,21-Diacylale.



   Lässt man auf die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden   21,21-Dihydroxyver-    bindungen der Formel (I) Alkohole in Gegenwart eines sauren Katalysators einwirken, erhält man die entsprechenden Diacetale. Man verwendet hierzu vorteilhaft die oben genannten Alkohole. Die entsprechende Umsetzung mit mehrwertigen Alkoholen führt zu den eingangs genannten cyclischen Acetalen. Man kann zur Acetalbildung die freien Aldehyde, deren Hemiacetale oder die entsprechenden   21 ,21-Dihydroxyverbindungen    auch mit   Ortho-ameisensäureestern    der betreffenden Alkohole umsetzen.



   Falls erwünscht, können die genannten Diacylale und Acetale durch saure oder alkalische Verseifung in die freien Aldehyde bzw. in die entsprechenden 21,21 Dihydroxyverbindungen übergeführt werden.



   Die neuen Verbindungen der vorliegende   Erfindung    können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder   Veterinärmedi-    zin verwendet werden. Als pharmazeutische Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topische Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine,   Milchzuclter,    Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Arzueimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester   Form,    z.

  B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

 

   Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschneben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
4,67 g   A'4-6a,9 -Difluor-16a-methyl      - 11fl,21 - di-      hydroxy-17a-propionoxy-3,20-dioxo-pregnadien    werden in 320 ml Methanol gelöst. Man giesst eine Auflösung von 0,8 g Kupfer   (II)-acetat-Monohydrat    in 160 ml Methanol hinzu und leitet anschliessend während 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur Sauerstoff durch  die Lösung. Die gleich nach dem Zusammengiessen der beiden Lösungen auftretende ultramarineblaue Färbung hellt mit dem Einleiten von Sauerstoff rasch auf und weicht einer mehr blaugrünen Färbung.

  Eine Auflösung von 1 g   Sithylendiamin-tetraessigsäure    in 100 ml Wasser und 0,7 ml n-Natronlauge wird hernach zugegeben und die dabei entstehende tiefblaue Reaktionslösung im Vakuum bei   30-400    Badtemperatur auf 50-100 ml konzentriert. Man nutscht das in feinen Nädelchen auskristallisierende Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit viel Wasser, schliesslich mit etwas tiefgekühltem Methanol und trocknet bei   60-700    im Vakuum.



   Man erhält 2,30 g   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-       1113-hydroxy-17a-propionoxy-3,20,21 -trioxo -    pregnadien in der Form seines 21-Methylhemiacetals vom F. 222 bis   2240; [(±Dt+ + 430 (c = 1 % in Dioxan).   



   Die Mutterlauge liefert nach dem Aufarbeiten weitere Mengen des gleichen Stoffes.



   Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt bereitet:
6,0 g   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,17α,21-tri-    hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien, 0,025 g p-Toluolsulfo säure, 6,0 ml Dimethylformamid und 6,0 ml   Orthopro;      pions äure-triäthylester    werden zusammen unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während 4 Stunden auf 1150 erwärmt. Man kühlt die klare Reaktionslösung ab, fügt 0,5 ml Pyridin hinzu und dampft im Vakuum vollständig ein. Der leicht roststichige kristalline Rückstand (7,4 g) wird mit 25 ml Methanol angerieben,   abgenutscht,    mit etwas gekühltem Methanol ausgewaschen und schliesslich bei   60-700    im Vakuum getrocknet.

  Man erhält 5,58 g   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α,   
21-(1'-äthoxy)-propylidendioxy-3,20 - dioxo - pregnadien vom F.   236-2370    in praktisch farblosen Kristallen;   [a]D =    + 410 (c =   1%    in Dioxan).



      38,5 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-
17a,21 -(l'-äthoxy)-propylidendioxy -3 ,20-dioxo-pregna -    dien werden in 1000 ml Methanol suspendiert. Man erwärmt unter Rühren auf 450 und giesst auf einmal 60 ml
2n Lösung von Oxalsäure in Wasser hinzu. Unter schnellem Rühren wird anschliessend 30 Minuten auf 450 erwärmt, wobei schliesslich eine klare Lösung entsteht. Die Reaktionslösung giesst man hernach sofort auf 2000 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und extrahiert 3mal mit je 1000 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden 3 mal mit je 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft. Man er   hält 35,9 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,21-di-    hydroxy-17a-propionoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien vom F.



     230-2310;      [cclD"=      +    110 (c =   1%inDioxan).   



   Beispiel 2
Eine Lösung von 108,2 mg   #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-       1 ,21      -dihydroxy-17α-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien   in 8 ml Methanol versetzt man mit 2 ml einer 0,05-molaren Lösung von Kupfer (II)-acetat-monohydrat in Methanol und leitet während 2 Stunden unter Rühren einen lebhaften Sauerstoffstrom durch die Reaktionsmischung.



  Man gibt alsdann 2 ml einer 0,03-molaren wässrigen Lösung des Dinatriumsalzes der   Äthylendiamintetraessig-    säure zu und engt das Ganze im Vakuum unter Zufügen von 1 ml Wasser auf ein Restvolumen von lml ein. Das beim Abkühlen auf   0     kristallin anfallende Reaktionsprodukt wird auf einer Nutsche gesammelt, mit wenig eiskaltem Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Man erhält 92 mg   t4-6a-      Fluor-16u-methyl-11ss-hydroxy-17α-acetoxy-3,20,21-tri-    oxopregnadien in der Form seines 21-Methyl-hemiacetals vom F.   251-2550    (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).



   Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangsstoff   wird    wie folgt bereitet:
3,905 g   #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss,17α,21-tri-    hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien [Paramethason] übergiesst man in Stickstoffatmosphäre mit 5 ml einer 0,02molaren Lösung von p-Toluolsulfosäure-monohydrat in Dimethylformamid, setzt 5 ml   Orthoessigsäuretriäthyl-    ester zu und erwärmt das Ganze während 4 Stunden auf   112-1150.    Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Feuchtigkeitsausschluss auf 200 abgekühlt und nach Zugabe von 0,20 ml Pyridin bei 0,05 Torr eingedampft.



  Man löst den harzigen Rückstand in Essigsäureäthylester Äther   (2:1),    wäscht die Lösung mehrfach mit Wasser, trocknet die obere Phase schliesslich mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Durch Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther, unter Verwendung von Aceton als Lösungsvermittler, erhält man 3,847 g hellbeige Kristalle, die in 40 ml Chloroform-Aceton   (95 : 5)    gelöst und an einer unter demselben   Lösungsmittelge-    misch bereiteten Säule von 250 g Silicagel   chromate    graphisch gereinigt werden.

  Die mit Chloroform-Aceton   (95 : 5)    eluierbaren, dünnschichtchromatographisch einheitlichen Anteile werden vereinigt und liefern nach dem Umkristallisieren aus   Äther    3,365 g   Z 4-6a-Fluor-16a-      methyl-11ss-hydroxy-17α,21-(l'-äthoxy)-äthyliden-dioxy-    3,20-dioxo-pregnadien in farblosen   Nädeichen    vom F.



  140-142/202-210 .



   Zu einer in Stickstoffatmosphäre bereiteten Lösung von 1,150 g   #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α,    21-(1'-äthoxy)-äthylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien in 95 ml Methanol tropft man bei   25-280    innerhalb von 5 Minuten 5 ml 2n wässrige Oxalsäurelösung, erwärmt das Gemisch alsdann im Verlauf von weiteren 15 Minuten auf   50-530    und hält hierauf noch während 10 Minuten bei dieser Temperatur. Nach dieser Zeit kühlt man das Reaktionsgut auf   0     ab, neutralisiert mit 50 ml 0,2n Natriumhydrogencarbonatlösung und dampft das Methanol im Vakuum ab.

  Der wässrige Rückstand   wird    unverzüglich mit Essigsäureäthylester-Ather (2:1) extrahiert, der Auszug mit 0,04n Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das amorphe Rohprodukt enthält neben dem gewünschten   17a-Mono-    acetat eine untergeordnete Menge des 21-Monoacetats, das sich durch Lösen des Rohproduktes in 20 ml Chloroform-Aceton (75 : 25) und   Chromatographieren    an 100 g Silicagel in den ersten mit Chloroform-Aceton   (75 : 25)    eluierbaren Anteilen abtrennen lässt. 

  Die folgenden, mit demselben Gemisch abgelösten Fraktionen, welche dünnschichtchromatographisch einheitlich sind, werden vereinigt und liefern aus   Aceton-Äther    (1: 4) insgesamt   735 mg reines S14-6a-Fluor-16aFmethyl-l lss,21-dihydr-      oxy-17α-acetoxy-3,20-dioxo-pregnadien    in farblosen, glänzenden Drusen vom F.   215-2170.   



   Beispiel 3
2,6 g   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss,21-dihydr-      oxy-17α-benzoyloxy-3,20-dioxo-pregnadien    werden in 200 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe einer Auflösung von 0,4 g Kupfer (II)-acetat-Monohydrat in 80 ml Methanol leitet man während 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur Sauerstoff durch die Lösung. Die gleich nach dem Zusammengiessen der beiden Lösungen  auftretende ultramarineblaue Färbung hellt mit dem Einleiten von Sauerstoff rasch auf und weicht einer mehr blaugrünen. Hernach wird eine Auflösung von 1 g Äthylendiamintetraessigsäure in 100 ml Wasser und 0,7 ml n-Natronlauge zugegeben und die dabei entstehende tiefblaue Reaktionslösung im Vakuum bei 30 bis 40  Badtemperatur konzentriert.

  Man nutscht das auskristallisierende Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser, schliesslich mit etwas tiefgekühltem Methanol und trocknet bei   60-700    im Vakuum. Man erhält 1,2 g    A 1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 fl-hydroxy-1 7a-benzoyl-    oxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21 Methylhemiacetals.



   Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangs stoff wird wie folgt bereitet:
6,0 g   dle6a,9a-Difluor-l omethyl-l 11ss,17a,21-tri-    hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden zusammen mit 6,0 ml Orthobenzoesäure-triäthylester und 0,025 g Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat in 6,0 ml Dimethylformamid während 3 Stunden auf 105-110  erwärmt. Anschliessend dampft man die etwas bräunliche Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand wird mit etwas Methanol digeriert. Man trennt vom schwerlöslichen Ausgangsmaterial, kristallisiert die eingedampfte Mutterlauge aus   Toluol-Aceton    und erhält   A3'4-6a,9a      Difluor-16a-methyl-1 l - hydroxy - l7a,2l - (1'-äthoxy)    benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien   vom    F. 205 bis 2100.



   2,5 g   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-       1 7o,21 -(1 '-äthoxy)-benzylidendióxy -3, 20-dioxo-pregna-    dien werden in 30 ml   Äthanol    gelöst und mit 5 ml   1n    Schwefelsäure bei 400 während 2 Minuten gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig ein, kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Methanol um und erhält das   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-       11ss,21-dihydroxy-17α-benzoyloxy-3,20    - dioxo - pregnadien.



   Beispiel 4    2,250 g Hydrat des #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-      hydroxy-17α-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit 250 ml einer   obigen    Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromatographie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd   (Aktivität    IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes   #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-       17α-acetoxy-21,21-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien,    das man durch Umkristallisieren aus   Aceton-Äther    reinigt.



   1,265 g des erhaltenen   St,4-6a-Fluor-16a-methyl-   
1   1fl-hydroxy-17a-acetoxy21,21      -diäthoxy - 3,20   dioxopregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reak   tionsgut    mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des    Stf4-6a-Fluor-16a-methyl-l lss-hydroxy- 17a-    acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens ausfällt.



   1,020 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man ge   winnt so das #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α-    acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form vom 21 Methyl-hemiacetal vom F. 251-255  (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).



   Beispiel 5
1,210 g Hydrat des   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-    1   lss-hydroxy-17aSpropionoxy;-3,20,21-trioxo-pregnadiens    werden mit 125 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid Äther(l: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

  Nach Absaugen und Trocknen wird das   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-       hydroxy-17α-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20- dioxo;    pregnadien gewonnen.



     0,510 g des    erhaltenen   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-    1   lss-hydroxy-17a-propionoxy-    21,21 - dimethoxy- 3,20dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu.



  Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende   Tetrahydrofuran-Wasser-Ge-    misch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des   #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-      hydroxy-17aWpropionoxy-3,20,21-trioxorpregnadiens    aus.



   0,3 85 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so 0,350 g   Al4-6a,9a-Difluor-16α-methyl-11ss-      hydroxy-l 7 oc-propionoxy-3 ,20, 21-tnoxo-pregnadien    in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F.   222-2240.   

 

   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI4.1     
 worin   R1    ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und worin einer der Reste R3 und R4 eine freie oder verätherte Hydroxygruppe und der andere eine freie Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. auftretende ultramarineblaue Färbung hellt mit dem Einleiten von Sauerstoff rasch auf und weicht einer mehr blaugrünen. Hernach wird eine Auflösung von 1 g Äthylendiamintetraessigsäure in 100 ml Wasser und 0,7 ml n-Natronlauge zugegeben und die dabei entstehende tiefblaue Reaktionslösung im Vakuum bei 30 bis 40 Badtemperatur konzentriert. Man nutscht das auskristallisierende Reaktionsprodukt ab, wäscht es mit Wasser, schliesslich mit etwas tiefgekühltem Methanol und trocknet bei 60-700 im Vakuum. Man erhält 1,2 g A 1'4-6a,9a-Difluor- 1 6a-methyl- 11 fl-hydroxy-1 7a-benzoyl- oxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form seines 21 Methylhemiacetals.

   Der im obigen Beispiel verwendete Ausgangs stoff wird wie folgt bereitet: 6,0 g dle6a,9a-Difluor-l omethyl-l 11ss,17a,21-tri- hydroxy-3,20-dioxo-pregnadien werden zusammen mit 6,0 ml Orthobenzoesäure-triäthylester und 0,025 g Toluol-4-sulfonsäure-Monohydrat in 6,0 ml Dimethylformamid während 3 Stunden auf 105-110 erwärmt. Anschliessend dampft man die etwas bräunliche Reaktionslösung im Vakuum vollständig ein. Der Rückstand wird mit etwas Methanol digeriert. Man trennt vom schwerlöslichen Ausgangsmaterial, kristallisiert die eingedampfte Mutterlauge aus Toluol-Aceton und erhält A3'4-6a,9a Difluor-16a-methyl-1 l - hydroxy - l7a,2l - (1'-äthoxy) benzylidendioxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. 205 bis 2100.

   2,5 g #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss-hydroxy- 1 7o,21 -(1 '-äthoxy)-benzylidendióxy -3, 20-dioxo-pregna- dien werden in 30 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml 1n Schwefelsäure bei 400 während 2 Minuten gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum vollständig ein, kristallisiert den Rückstand aus verdünntem Methanol um und erhält das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl- 11ss,21-dihydroxy-17α-benzoyloxy-3,20 - dioxo - pregnadien.

   Beispiel 4 2,250 g Hydrat des #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss- hydroxy-17α-acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 250 ml einer obigen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äthanol übergossen. Man rührt den Ansatz 16 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur, dampft die Lösung alsdann im Vakuum ein und nimmt das rohe Diäthylacetal in Methylenchlorid auf. Durch Chromatographie an 75 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität IV), Eluieren mit Methylenchlorid und Eindampfen gewinnt man rohes #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hydroxy- 17α-acetoxy-21,21-diäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien, das man durch Umkristallisieren aus Aceton-Äther reinigt.

   1,265 g des erhaltenen St,4-6a-Fluor-16a-methyl- 1 1fl-hydroxy-17a-acetoxy21,21 -diäthoxy - 3,20 dioxopregnadiens löst man in 125 ml Tetrahydrofuran und setzt 375 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu. Die Lösung wird während 24 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Gemisch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reak tionsgut mit 500 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein, wobei das Hydrat des Stf4-6a-Fluor-16a-methyl-l lss-hydroxy- 17a- acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadiens ausfällt.

   1,020 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 100 ml Methanol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0,1 ml Eisessig und 400 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 50 ml eingeengt. Man ge winnt so das #1,4-6α-Fluor-16α-methyl-11ss-hydroxy-17α- acetoxy-3,20,21-trioxo-pregnadien in der Form vom 21 Methyl-hemiacetal vom F. 251-255 (unter Gelbfärbung und geringer Zersetzung).

   Beispiel 5 1,210 g Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl- 1 lss-hydroxy-17aSpropionoxy;-3,20,21-trioxo-pregnadiens werden mit 125 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Nachdem das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden ist, dampft man es im Vakuum ein, nimmt das rohe Dimethylacetal in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung durch eine Säule von 25 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Die Eindampfrückstände dünnschichtchromatographisch einheitlicher Methylenchlorid Äther(l: 3)-Eluate sammelt man mit Tetrahydrofuran, konzentriert die Lösung auf ein kleines Volumen und setzt dann vorsichtig Methanol zu.

   Nach Absaugen und Trocknen wird das #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss- hydroxy-17α-propionoxy-21,21-dimethoxy-3,20- dioxo; pregnadien gewonnen.

   0,510 g des erhaltenen #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl- 1 lss-hydroxy-17a-propionoxy- 21,21 - dimethoxy- 3,20dioxo-pregnadiens löst man in 50 ml Tetrahydrofuran und setzt 200 ml 2,66-molare wässrige Perchlorsäure zu.

   Die Lösung wird während 10 Stunden einer langsamen Destillation unter vermindertem Druck unterworfen, wobei das abdestillierende Tetrahydrofuran-Wasser-Ge- misch laufend ersetzt wird. Man verdünnt alsdann das Reaktionsgut mit 250 ml Wasser und engt zur Entfernung des Tetrahydrofurans im Vakuum ein. Dabei fällt das Hydrat des #1,4-6α,9α-Difluor-16α-methyl-11ss- hydroxy-17aWpropionoxy-3,20,21-trioxorpregnadiens aus.

   0,3 85 g des erhaltenen Aldehyd-hydrats wird in 50 ml Methanol gelöst, die Lösung nach Zugabe von 0,05 ml Eisessig und Verdünnen mit 200 ml Wasser im Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 20 ml eingeengt. Man gewinnt so 0,350 g Al4-6a,9a-Difluor-16α-methyl-11ss- hydroxy-l 7 oc-propionoxy-3 ,20, 21-tnoxo-pregnadien in der Form des 21-Methyl-hemiacetals vom F. 222-2240.

   PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 worin R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R2 eine veresterte Hydroxygruppe und worin einer der Reste R3 und R4 eine freie oder verätherte Hydroxygruppe und der andere eine freie Hydroxygruppe oder R3 zusammen mit R4 eine Oxogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.1

   worin R1 und R9 dieselbe Bedeutung haben, zum entsprechenden 21-Aldehyd dehydriert, wobei der Aldehyd in Gegenwart von Wasser bzw. Alkohol als Hydrat bzw.

   Halbacetal anfällt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygncppe mit reduzierbaren Metallsalzen dehydriert.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupfer-(II)-acetat als Metallsalz verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mit molekularem Sauerstoff in Gegenwart von reduzierbaren Metallsalzen in katalytischen Mengen zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die 21-Hydroxygruppe mittels Mangandioxyd zur 21-Aldehydgruppe oxydiert.

   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Halbacetale zu den freien Aldehyden verseift.

   PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verfahrensprodukte zur Darstellung von Halb- oder Diacetalen gemäss Formel I des Patentanspruchs I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte mit veräthernden Mitteln behandelt.