CH540252A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents

Description

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin   Rl    niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die   3-Phenylpropylg'rup-    pe bedeutet,   R2    für eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht und R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.



   Von den Verbindungen der Formel I, worin   Rl    für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin dieser Alkylrest kompakt oder verzweigt, insbesondere in x-Stellung zum Stickstoff verzweigt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec. Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-,   3-Pentyl-    gruppe usw.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin   Rl,    R. und R3 obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert.



   Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Äthanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.



   Nach beendeter Hydrierung filtriert man gewöhnlich vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.



   Der so erhaltene Trockenrückstand kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.



   Die Verbindungen der Formel II sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin   R.    und R3 obige Bedeutung besitzen, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Verbindungen der Formel IVa, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht, oder Verbindungen der Formel   IVb,    worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.



   Verbindungen der Formel   Wa    können durch Um setzung von Aminen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen erhalten werden und durch Behandlung mit Alkalien in   Verbindiingen    der Formel   IV;b    übergeführt werden.



   Die Verbindungen der Formel II können z.B. auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V kondensiert.



   Zur Herstellung der Verbindungen der Formel III kann man die entsprechenden 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureester mit Aminen der Formel VI, worin   R.   



  obige Bedeutung besitzt, umsetzen und anschliessend die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspalten. Eine Variante dieses Verfahrens ist in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.



   4- Benzyloxy-3- methyl -   2-indolcarbonsäureester    erhält man z.B. durch Aminomethylierung von   4-Benzyioxy-2-      indolcarbonsäureestere    Hydrierung der so erhaltenen Mannich-Basen und Umsetzung der so entstandenen 4   -Hydroxy-3 -methyl-2-indolcarbonsäureester    mit Benzylchlorid unter alkalischen   Bedingungen.   



   Soweit die Herstellung der Ausgangsstoffe nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht   beschrieben    worden. Sie zeichnen sich durch interessante   pharmakodynamische    Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,005 bis 2,5   mag/ 1    auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch   Isoproterenol 1 - (3 (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylami-      noäthanolj    bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blocker   wirkung    auf die adrenergischen   ,3-'Rezeptoren.    Aufgrund ihrer   antiarrhythmischen    Wirkung sind sie ausserdem zur   Behandlung    von Herzrhythmusstörungen geeignet.



  Die zu verwendenden Dosen variieren   naturgemäss    je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer DoSis von 0,02 bis 0,6   mglkg    Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,7 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI1.1     
  
EMI2.1     




   Beispiel I
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-    -carbonsäurecyclopropylamid   
27,2 g rohes 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäu- recyclopropylamid werden in 200 ml   Dioxan    und 41,7 g Benzylisopropylamin aufgenommen und 18 Stunden im Autoklaven auf 1500 erhitzt. Man verdampft zur Trockne, schüttelt anschliessend zwischen Essigester und 10%iger Salzsäure aus und stellt ein eventuell dabei ausfallendes Harz gemeinsam mit den salzsauren Extrakten unter Eiskühlung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.



  Zur   Entfernung    eines grossen Teils des überschüssigen Benzylisopropylamins schüttelt man den erhaltenen   öli-    gen Rückstand mehrfach   mit Petroläther    und   slekantiert.   



  Das so erhaltene ölige   42(3-Benzylisopropylamino-2-hy-    droxypropoxy)indol-2-carbonsaurecyclopropylamlid wird nun in   300ml    Methanol aufgenommen u. in Gegenwart von 13 g eines Palladium'katalysators   (5 O    Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert die Titelverbindung aus   Essigester /Äther.   



     Smp.    145 bis 147 .



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid kann wie folgt erhalten werden:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird   mit    Cyclopropylamin in 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurecyclo-   propyiamid      (Smp.    199 bis   2020)    überführt und dieses in Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zum   4-Hy-    droxyindol-2-cabonsäurecyclopropylamid (Smp. 244 bis 2460) entbenzyliert.



   43 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäurecyclopropylamid werden mit   190 mol    Epichlorhydrin 2 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid wird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet.



   Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-    -carbonsäurearnlid   
Man verfährt analog Beispiel 1, indem man statt 4  - (2,3 -Epoxypropoxy) indol - 2- carbonsäurecyclopropylamid 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäureanilid verwendet. Die Titelverbindung kristallisiert aus   Methanoll    Äthanol in Prismen vom Smp. 23'8 bis 2410.



   Das Ausgangsmaterial erhält man ebenfalls analog Beispiel 1, ausgehend von   4-Benzyloxyind'ol-2-cabon-    säurechlorid: 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureanilid, Smp. 199 bis    2010;      4-Hydroxyindol-2-oarbonsäureanilid,    Smp. 203 bis 2050.

 

      PATENTANS'PRUCH   
Verfahren zur Herstellung neuer   Indolderivate    der Formel I, worin   R1    niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4   Koffienstoffatomen    oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet, R2 für eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht   und erz    Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und   R3    obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch   debenzyliert.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. EMI2.1

   Beispiel I 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -carbonsäurecyclopropylamid 27,2 g rohes 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäu- recyclopropylamid werden in 200 ml Dioxan und 41,7 g Benzylisopropylamin aufgenommen und 18 Stunden im Autoklaven auf 1500 erhitzt. Man verdampft zur Trockne, schüttelt anschliessend zwischen Essigester und 10%iger Salzsäure aus und stellt ein eventuell dabei ausfallendes Harz gemeinsam mit den salzsauren Extrakten unter Eiskühlung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.

   Zur Entfernung eines grossen Teils des überschüssigen Benzylisopropylamins schüttelt man den erhaltenen öli- gen Rückstand mehrfach mit Petroläther und slekantiert.

   Das so erhaltene ölige 42(3-Benzylisopropylamino-2-hy- droxypropoxy)indol-2-carbonsaurecyclopropylamlid wird nun in 300ml Methanol aufgenommen u. in Gegenwart von 13 g eines Palladium'katalysators (5 O Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert die Titelverbindung aus Essigester /Äther.

   Smp. 145 bis 147 .

   Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid kann wie folgt erhalten werden: 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid wird mit Cyclopropylamin in 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurecyclo- propyiamid (Smp. 199 bis 2020) überführt und dieses in Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zum 4-Hy- droxyindol-2-cabonsäurecyclopropylamid (Smp. 244 bis 2460) entbenzyliert.

   43 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäurecyclopropylamid werden mit 190 mol Epichlorhydrin 2 Stunden zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäurecyclopropylamid wird ohne vorherige Reinigung weiterverarbeitet.

   Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -carbonsäurearnlid Man verfährt analog Beispiel 1, indem man statt 4 - (2,3 -Epoxypropoxy) indol - 2- carbonsäurecyclopropylamid 4-(2,3-Epoxypropoxy)indol-2-carbonsäureanilid verwendet. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methanoll Äthanol in Prismen vom Smp. 23'8 bis 2410.

   Das Ausgangsmaterial erhält man ebenfalls analog Beispiel 1, ausgehend von 4-Benzyloxyind'ol-2-cabon- säurechlorid: 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureanilid, Smp. 199 bis 2010; 4-Hydroxyindol-2-oarbonsäureanilid, Smp. 203 bis 2050.

   PATENTANS'PRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Koffienstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet, R2 für eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest steht und erz Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert.