CH526543A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer IndolderivateInfo
- Publication number
- CH526543A CH526543A CH367570A CH367570A CH526543A CH 526543 A CH526543 A CH 526543A CH 367570 A CH367570 A CH 367570A CH 367570 A CH367570 A CH 367570A CH 526543 A CH526543 A CH 526543A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- acetic acid
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title description 2
- RILROOMWODEZDV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1H-indol-2-yl]acetic acid Chemical compound OC(COC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CC(=O)O)CN RILROOMWODEZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- -1 3,4- - dihydroxyphenyl Chemical group 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBQGEXLBXNFINE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-hydroxy-4-phenyl-3-(propan-2-ylamino)butoxy]-1H-indol-2-yl]acetate Chemical compound COC(CC=1NC2=CC=CC(=C2C1)OCC(C(CC1=CC=CC=C1)NC(C)C)O)=O HBQGEXLBXNFINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WOEONGRTJAGBCH-UHFFFAOYSA-N COC(CC(NC1=CC=C2)=CC1=C2OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound COC(CC(NC1=CC=C2)=CC1=C2OCC1=CC=CC=C1)=O WOEONGRTJAGBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- GQOGWJCFXDCGIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxy-1H-indol-2-yl)acetic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CC(=O)O GQOGWJCFXDCGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXYRYFLSOOBYGT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxy-1H-indol-2-yl)acetonitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CC#N PXYRYFLSOOBYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAYWEFVBIQEREO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxy-1H-indol-2-yl)acetyl chloride Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C=C(NC2=CC=C1)CC(=O)Cl MAYWEFVBIQEREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOVRHBSOKCUWHR-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(CC(NC1=CC=C2)=CC1=C2OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CN(C)C(CC(NC1=CC=C2)=CC1=C2OCC1=CC=CC=C1)=O YOVRHBSOKCUWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- WDHROZUKAPIMKJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxy-1h-indol-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)OC)=CC2=C1O WDHROZUKAPIMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHQXLHRDKRVFH-UHFFFAOYSA-N CC(C)NCC(COC1=C(C=C(CC(N)=O)N2)C2=CC=C1)O Chemical compound CC(C)NCC(COC1=C(C=C(CC(N)=O)N2)C2=CC=C1)O DCHQXLHRDKRVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001834 epinephrinelike Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R.
für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest, die Hydrazinogruppe oder einen Rest -NH-NHR' oder -NH -NR'R", worin R' und R" je niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt bzw. kompakt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec. Butyl-, tert. Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man von Verbindungen der Formel II, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Abspaltung der Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel II erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Äthanol usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu.
Zu den Verbindungen der Formel IIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Ri, für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Al- kylaminogruppe, den 1 -Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder l-Morpholinylrest oder einen Rest -NH-NR'R"-, worin R' und R" obige Bedeutung besitzen, steht, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel IIIa, worin R'2 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel IIb, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R112 für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder)Alkylamino- oder di(nieder)Alkylaminogruppe, den l-Pyrrolidinyl-, l-Piperidinyl- oder 1 -Morpholinylrest steht, kann man durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IIIb, worin Rist. obige Bedeutung besitzt, in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel V, worin X für Fluor, Chlor, Brom oder Jod steht und R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIb kann man auch Verbindungen der Formel IIIb als Salz oder in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit Epihalohydrinen, worin das Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeuten kann, umsetzen und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensieren.
Die Verbindungen der Formel IIc, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R"' die Amino-, eine (nieder)Alkylaminogruppe, die Hydrazinogruppe oder einen Rest -NH-NHR', worin R' obige Bedeutung besitzt, bedeutet, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel lid, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Alk niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel VII, worin R1112 obige Bedeutung besitzt, erhalten.
Die Verbindungen der Formel IId können nach den obigen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIa bzw. IIb erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIa kann man Verbindungen der Formel VIII, worin RI2 obige Bedeutung besitzt, debenzylieren, z.B. durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators.
Die Verbindungen der Formel VIII sind mit Ausnahme von 4.Benzyloxyindol-2-essigsäuredimethylamid neu. Sie können jedoch analog dem 4-Benzyloxyindol-2 -essigsäuredimethylamid durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid mit der entsprechenden Verbindung der Formel IX, worin R12 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester kann man z.B. auch durch Veresterung der Säure mit Diazomethan erhalten.
Sowohl 4-Benzyloxyindol-2-essigsäurechlorid als auch 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure ist in der Literatur beschrieben. Beide Verbindungen wurden als nicht charakterisiertes Zwischenprodukt, ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-acetonitril, erhalten.
Die Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. aus Verbindungen der Formel V mittels Alkali, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel V erhält man z.B. durch Umsetzung der Amine der Formel VI mit Epihalohydrinen, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 20 bis 1200 und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,02 bis 15 mg/l auftritt.
Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- - Dihydroxyphenyl) - 2 - isopropylaminäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen 9-Rezeptoren. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,02 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
EMI3.1
Beispiel I 4-(2-Hrdoxr3-isopropuraminop'opoxy)ind -essigsäuremethylester
17,4 g 4-Hydroxyindol-2-essigsäuremethylester, 94.5 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 7 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Verbleibende Rückstand wird in 52,3 g N-Benzylisopropylamin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Salzsäure aus. Die salzsausen Phasen werden unter Eiskühlung bei 0 bis 50 mit 10%der Sodalösung alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen wird mit Essigester kristallisiert. Man erhält den 4-(3 -Benzylisopropylamino- 2- hydroxypropoxy)indol-2 - essigsäure-methylester in Kristallen vom Smp. 135 bis 1360.
10,7 g der obigen Benzyl-Verbindung werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert den Eindampfrückstand aus Essigester. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 106 bis 1080.
4-Hydroxyindol-2 -essigsäuremethylester (öl) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester (Smp. 89 bis 900, aus Benzol) und letztere Verbindung durch alkalische Hydrolyse von 4 -Benzyloxyindol-2-acetonitril zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäure, die direkt in ätherischer Lösung mit einer ebenfalls ätherischen Lösung von Diazomethan zu 4-Benzyloxyindol-2-essigsäuremethylester verestert wird.
Beispiel 2 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2- -essigsäureamid
8 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-essigsäuremethylester werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zusatz von 50 ml konzentriertem Ammoniak während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester aus; die Essigester-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende rohe 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-essigsäureamid wird ohne weitere Reinigung direkt in 100 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwert von 2 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol. Smp. 144 bis 1460.
Beispiel 3 4-(2-Nydroxy-3-isopropylzminopropoxyindol-2- -essigsäuremethylamid
12 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2- hydroxypropoxy)- indol-2-essigsäuremethylester werden mit 50 ml flüssigem Methylamin im Autoklaven 17 Stunden auf 750 erhitzt und anschliessend eingedampft. Der verbleibende Rückstand von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- indol-2-essigsäuremethylamid wird in 200 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. Smp. 114 bis 1160.
Beispiel 4
4-(2 -Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol-2 - -essigsäurehy < irazid
8,5 g 4-(3-Benzylisopropylamino -2-hydroxypropoxy)- indol-2-essigsäuremethylesters werden in 25 ml Dioxan und 25 ml Äthanol gelöst und mit 11,5 ml Hydrazinhydrat über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in 150 ml Methanol auf und ent- benzyliert in Gegenwart von 3 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) durch Schütteln mit Wasserstoff zur Titelverbindung. Smp. 158 bis 1600, Nadeldrusen aus Äthanol.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R für niederes Alkoxy, die Aminogruppe, eine (nieder) Alkylamine oder di(nieder) Alkylaminogruppe, den 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Morpholinylrest, die Hydrazinogruppe oder einen Rest -NH-NHR' oder -NH-NR'R", worin R' und R" je niederes Alkyl bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH367570A CH526543A (de) | 1970-03-12 | 1970-03-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH367570A CH526543A (de) | 1970-03-12 | 1970-03-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH526543A true CH526543A (de) | 1972-08-15 |
Family
ID=4261088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH367570A CH526543A (de) | 1970-03-12 | 1970-03-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH526543A (de) |
-
1970
- 1970-03-12 CH CH367570A patent/CH526543A/de unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT368131B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 9-aminoalkyl- fluorenen und von deren salzen | |
| CH545764A (de) | ||
| CH526543A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| CH535236A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| CH526544A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE2430510C3 (de) | 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten | |
| CH526545A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DD237508A5 (de) | Verfahren zur diastereoselektiven reduktion von 3-amino-1-benzoxepin-5(2h)-onen | |
| EP0003298A2 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH540252A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin | |
| CH530397A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE2345651A1 (de) | Indolylalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| AT219583B (de) | Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Carbonsäurehydraziden | |
| CH459243A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergalen | |
| AT213885B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten | |
| CH526542A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| CH526536A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpyrrolidinderivate | |
| DE2200204A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Verbindungen | |
| AT228218B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Verbindungen | |
| AT227713B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 1,5-Diazacyclooctan-Derivaten | |
| AT208867B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden | |
| CH545784A (en) | Beta blocking and anti-arrhythmic indole derivs - prepd by catalytic de-benzylation of 4-(3-benzyl aminopropoxy) indoles | |
| DE1695399B2 (de) | 3-amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und verfahren zu deren herstellung | |
| CH526534A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidin-1-carboxamidinderivate |