CH535764A - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer IndolderivateInfo
- Publication number
- CH535764A CH535764A CH1489870A CH1489870A CH535764A CH 535764 A CH535764 A CH 535764A CH 1489870 A CH1489870 A CH 1489870A CH 1489870 A CH1489870 A CH 1489870A CH 535764 A CH535764 A CH 535764A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid addition
- lower alkyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical class O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- -1 (3-benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy) -2-carbamoylindole Chemical compound 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHQJMIOCGVJBOU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 SHQJMIOCGVJBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJBEVXWIQBHOX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-phenylmethoxy-1H-indole-2-carboxamide Chemical class C(C1=CC=CC=C1)OC1=C2C(=C(NC2=CC=C1)C(=O)N)C JFJBEVXWIQBHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PPFALTLMNHVYKA-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1OCC1CO1 PPFALTLMNHVYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propylthiophene Chemical compound CCCC1=CC(Br)=CS1 WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKAZTWEBLUVKJ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1O FVKAZTWEBLUVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole Chemical class C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFJBQIZTZRJFEQ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)Cl)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 NFJBQIZTZRJFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSXFWBDVTDHJFZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 GSXFWBDVTDHJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- SZAQLVMZVXILQQ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC1(N=C2C=CC=CC2=C1C)C(=O)O Chemical class C(C1=CC=CC=C1)OC1(N=C2C=CC=CC2=C1C)C(=O)O SZAQLVMZVXILQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010058177 Hyperkinetic heart syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000001834 epinephrinelike Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000009157 neurocirculatory asthenia Diseases 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical class 0.000 description 1
- 206010042431 subvalvular aortic stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Phenylalkylgruppe, worin der Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl monodisubstituierten Carbamoylrest steht und Y Alkyl oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Stellt R, ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Al'kylrest verzweigt, insbesondere am sc-Kohlenstoffatom. Günstige Resultate erhält man z.B.
mit der Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyigruppe usw.
Stellt Rl einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlestoffatome enthalten. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl, 1 .Methyl-3-phenyl- propyl und l-Methyl-2-phenyläthyl.
Steht R, für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
Falls Y eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome.
Steht Y für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubsti- tuenten ist die Methylgruppe bevorzugt, wie z.B. im l- Methylcyclohexyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren 'Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II. worin Rl, R, Rz und Y obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, eine,m cy clischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbadungen der Formel I bleiben als Rückstand und können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu.
Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, R. und R3 obige Bedeutung besitzen. mit Säureanhydriden der Formel IV, worin Y obige Bedeutung besitzt, oder mit Säurechloriden der Formel V, worin Y obige Bedeutung besitzt, acyliert. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform und unter Verwendung eines geringen Überschusses an Acy lierungsmittel. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel III mit 1 bis 2 Äquivalenten Säureanhydrid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur oder mit 1 bis 1,2 Äquivalenten Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin und bei Temperaturen zwischen 20 und 600, umgesetzt werden.
Die Reaktionsdauer kann 1/2 bis 15 Stunden betragen.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R, obige Bedeutung besitzt und welche durch Umsetzung von Aminen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen und anschliessende Behandlung mit Alkalien erhalten werden, mit Verbindungen der Formel VIII, worin R. und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VII kondensiert.
Auch die Verbindungen der Formel VIII sind neu und können z.B. durch katalytische Debenzylierung der entsprechenden 4- Benzyloxyindol-Derivate hergestellt werden. Diese können z.B. wie folgt erhalten werden:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureamide können durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit den entsprechenden mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak erhalten werden.
4- Benzyloxy -3- methylindol-2-carbonsäureamide erhält man z.B. ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureestern, indem man sie unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltenen Mannich-Basen quaternisiert und anschliessend mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 2-Benzyloxy-3 -methylindol-2-carbonsäureestem reduziert, die so erhaltenen Ester verseift, die so entstandene 4-Benzyloxy-3 -methy]indol-2-carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt und dieses anschliessend mit mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak umsetzt.
Soweit die Ausgangsstoffe nicht beschrieben sind, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu den hier beschriebenen bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,1 bis 2 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer lang anhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3 ,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen B-Re- zeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden iedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer
Dosis von 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen - oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500mg.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel
2-Carbanzoyl-4-(3- isoprnpylniJ?o-2 -pivaloyloxy propoxy)indol
3,2 g 4 (3- Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxyprop- oxy)-2-carbamoylindol werden in 100 mol Dioxan aufgenommen und in Gegenwart von 1,5 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. 'Smp. 177 bis 1780, aus Essigester.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird aus 4 -Benzyloxyindol-2-carbonsäure über das Säurechlorid das 2-Carbamoyl-4-benzyloxyindol (Smp. 187 bis 1890) und hieraus durch Entbenzylierung 2-Carbamoyi-4-hy- droxyindol hergestellt. Diese Verbindung wird mit Epichlorhydrin in Gegenwart von einigen Tropfen Piperidin in 2-Carbamoyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol überführt und letztere Verbindung in siedendem Dioxan mit Benzylisopropylamin zum 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydro- xypropoxy)-2-carbamoylindol umgesetzt.
5,6 g 4-(3 -Benzyiisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- -2-carbamoylindol werden in 75 ml Dioxan gelöst und mit 3,0g 'Pivalinsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man in 500 ml Wasser und stellt unter Kühlung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert die wässerige Phase mit Äther, trocknet die ätherischen Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an 280 g Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man reines öliges 4-[3-Benzylisopro- pylamino-2-pivaloyloxypropoxy]-2-carbamoylindol.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Phenylalkylgruppe, worin der Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, R für einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituierten Carbamoylrest steht und YY Alkyl oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, R, R3 und Y obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1489870A CH535764A (de) | 1970-10-08 | 1970-10-08 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| SE1189971A SE375771B (de) | 1970-09-30 | 1971-09-20 | |
| NL7112936A NL178592C (nl) | 1970-09-30 | 1971-09-21 | Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met beta-adrenergisch blokkerende werking dat een ester van een 4-(3-gesubstitueerd amino-2-hydroxypropoxy) indoolderivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van dergelijke esters. |
| GB4481371A GB1356310A (en) | 1970-09-30 | 1971-09-27 | Indole derivatives |
| AU33978/71A AU469293B2 (en) | 1970-09-30 | 1971-09-28 | 4-(2-substituted-3-substituted aminopropoxy) indole derivatives |
| BE773206A BE773206A (fr) | 1970-09-30 | 1971-09-28 | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et medicaments les contenant |
| ES395496A ES395496A1 (es) | 1970-09-30 | 1971-09-28 | Procedimiento para la obtencion de derivados de 4-(3-amino-propoxi) indol. |
| DE19712148553 DE2148553A1 (de) | 1970-09-30 | 1971-09-29 | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen |
| FR7134984A FR2108098B1 (de) | 1970-09-30 | 1971-09-29 | |
| JP7621971A JPS5617345B1 (de) | 1970-09-30 | 1971-09-29 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1489870A CH535764A (de) | 1970-10-08 | 1970-10-08 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH535764A true CH535764A (de) | 1973-04-15 |
Family
ID=4404659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1489870A CH535764A (de) | 1970-09-30 | 1970-10-08 | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH535764A (de) |
-
1970
- 1970-10-08 CH CH1489870A patent/CH535764A/de not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2455353C3 (de) | Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben | |
| AT266832B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten und ihren Salzen | |
| DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
| CH535764A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE2331721A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| EP0003298B1 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2148552A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| EP0029992A1 (de) | Neue Aminopropanolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1668199C3 (de) | Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffe | |
| CH545784A (en) | Beta blocking and anti-arrhythmic indole derivs - prepd by catalytic de-benzylation of 4-(3-benzyl aminopropoxy) indoles | |
| AT213885B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Indol-Derivaten | |
| DE2508251A1 (de) | Neue derivate des indols, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2200204A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterozyklischer Verbindungen | |
| CH545783A (en) | Novel indole derivs - prepn by reacting 4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indoles and acid anhy-drides | |
| DE2166258C3 (de) | Aminoalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| AT276383B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisoindolderivaten und deren Salzen | |
| CH535763A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| CH532041A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| CH544089A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| DE2148553A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CH540252A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate | |
| CH547281A (de) | Verfahren zur herstellung neuer oxindole. | |
| CH529753A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indole | |
| CH628870A5 (en) | Process for the preparation of benzocycloheptene derivatives | |
| CH530397A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |