Uprawniony z patentu: Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, bromu, chloru lub rodnik alkoksylowy o 1—4 ato¬ mach wegla i R2 oznacza rodnik cykloheksylowy lub adamantylowy ewentualnie w postaci ich soli z metalami alkalicznymi, które wykazuja bardzo dobre dzialanie obnizajace poziom cukru we krwi w niskich dawkach, przy nieznacznej toksycznosci i nie¬ znacznym dzialaniu ubocznym na cisnienie krwi.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie za pomoca nastepujacych sposobów: przez podda¬ nie reakcji sulfonamidu o wzorze ogólnym 2, w którym Ri posiada powyzej podane znaczenie, zwlaszcza jego soli z metalem alkalicznym, z izo¬ cyjanianem o wzorze 0=C=N—R2, w którym R2 posiada powyzej podane znaczenie.Reakcje korzystnie prowadzi sie rozpuszczajac sulfonamid o wzorze 2 w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, korzystnie w dwupolarnym, aprotycznym roz¬ puszczalniku takim, jak dwumetyloformamid, ace¬ ton lub N-metylo-pirolidon, nastepnie korzystnie za pomoca mocnej, bezwodnej zasady, na przyklad alkoholanem takim jak tert.-butylan potasowy, wodorkiem metalu alkalicznego lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego, przeprowadza w odpowiednia sól metalu alkalicznego i nastepnie dodaje, chlo¬ dzac, izocyjanian o wzorze 0=C=N—R2. Reakcje doprowadza sie do konca w niskiej lub umiarkowa¬ nie podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza jednak 30 2 w temperaturze miedzy —5°C i temperatura oto¬ czenia.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Ri posiada powyzej podane znaczenie i grupy A lub B oznaczaja ugrupowanie o wzorze ogólnym 4, w którym R2 posiada wyzej podane znaczenie i jedna z grup A lub B oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub wytworzona in situ zdolna do reakcji grupe taka, jak atom chlorowca, grupe alkoksylo- wa, acyloksylowa lub aminowa.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w rozpuszczal¬ niku takim, jak toluen, pirydyna, dwumetyloforma¬ mid lub alkohol, korzystnie w temperaturze 0°C— 200°C. Gdy A lub B oznacza grupe hydroksylowa, wtedy reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srodka odszczepiajacego wode, na przyklad w obec¬ nosci cykloheksylokarbodwuimidu, tlenochlorku fos¬ foru, pieciochlorku fosforu lub kwasu lub urzadze¬ nia do oddzielania wody. Reakcje mozna równiez przeprowadzic, stosujac jako produkt wyjsciowy zwiazek o wzorze 3, bez jego uprzedniego wyodreb¬ niania.Nastepnie zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez wymiane atomu siarki na atom tlenu w izochino- linotiomoczniku o wzorze ogólnym 5, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie i R3 oznacza atom wodoru lub ewentualnie dowolnie podstawio¬ ny rodnik alkilowy, aryloakilowy lub arylowy.Wymiane atomu siarki na atom tlenu przeprowa- 80 58480 584 3 dza sie za pomoca srodka utleniajacego, na przy¬ klad za pomoca nadtlenku wodoru, nadmanganianu potasowego lub jodu, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak kwas octowy lodowaty i w temperatu¬ rach 0°C—50°C lub, jezeli R8 oznacza atom wodo- » ru, równiez za pomoca tlenku metalu ciezkiego, jak tlenek rteciowy, korzystnie w obojetnym roz¬ puszczalniku jak benzen i w podwyzszonej tem¬ peraturze, na przyklad w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. 10 Dalej wytwarza sie zwiazki o wzorze 1 przez metylowanie zwiazku o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym Ra i R2 posiadaja powyzej podane znaczenie, lub jego soli z metalem alkalicznym.Reakcje prowadzi sie za pomoca srodka metylu- 15 jacego, na przyklad jodku metylu, korzystnie w roz¬ puszczalniku, jak dwumetyloformamid, a zwlaszcza w obecnosci zasady takiej, jak alkoholan metalu alkalicznego, wodorotlenek lub weglan metalu al¬ kalicznego, na przyklad w temperaturach 0°C—120°C. 20 Reakcje mozna równiez prowadzic bez rozpuszczal¬ nika.Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na poddaniu reakcji sulfonyloizocyjanianu o wzorze ogólnym 7, w którym Ri posiada powy- M zej podane znaczenie, z amina o wzorze ogólnym NH2—Ra, w którym R2 posiada wyzej podane zna¬ czenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku takim, jak benzen i w tempera- 80 turach do temperatury wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika. Amina o wzorze oglónym H—R2 mo¬ ze jednak równoczesnie sluzyc jako rozpuszczalnik.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez poddanie reakcji sulfonamidu o wzorze ogólnym 2, 35 w którym Ri posiada* powyzej podane znaczenie, lub jego soli z metalem alkalicznym, z zwiazkiem o wzorze ogólnym 8, w którym R2 posiada powyzej podane znaczenie i Y oznacza atom chlorowca, gru¬ pe aminowa lub grupe hydroksylowa lub merkapta- 40 nowa, ewentualnie dowolnie podstawiona rodni¬ kiem alkilowym, aryloalkilowym lub alkilowym.Reakcje prowadzi sie ewentualnie w obecnosci nieorganicznej zasady takiej, jak weglan potasowy w stopie, na przyklad w temperaturach 50°C—200°C 45 lub w obojetnym rozpuszczalniku, jak dwumetylo¬ formamid, zwlaszcza w obecnosci zasady, takiej, jak alkoholan metalu alkalicznego i w niskiej tem- xperaturze, na przyklad w temperaturze 0°C—50°C.Nastepnie zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez 50 poddanie reakcji chlorku kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 9, w którym Ri posiada powyzej podane znaczenie i Hal oznacza atom chloru lub bromu, z kwasem parabanowym o wzorze ogólnym 10, w którym R2 posiada powyzej podane znacze- 55 nie i poddanie produktu reakcji hydrolizie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku, na przyklad w absolutnym ben¬ zenie lub toluenie i w obecnosci nieorganicznej lub organicznej trzeciorzedowej zasady, zwlaszcza 60 w ilosci stechiometrycznej, na przyklad trójetylo- aminy, w podwyzszonej temperaturze, na. przyklad w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika. Nastepnie przeprowadza sie hydrolize wy¬ tworzonego zwiazku sulfonylowego kwasu paraba- 65 4 nowego, zarówno w srodowisku kwasnym jak tez alkalicznym. Jezeli hydrolize prowadzi sie w lago¬ dnych warunkach, na przyklad w temperaturze otoczenia, wtedy otrzymuje sie produkt posredni o wzorze ogólnym 11, w którym Ri i R, posiadaja powyzej podane znaczenie, który nastepnie, na przy¬ klad w podwyzszonej temperaturze, poddaje sie calkowitej hydrolizie.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 12, w którym Ri posiada powyzej podane znaczenie i Z oznacza atom chlorowca, grupe hydroksylowa lub merkaptanowa, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa, aryloalkilowa lub arylowa, lub grupe aminowa ewentualnie dowolnie jedno- lub dwu- podstawiona, z amina o wzorze ogólnym NH—R,, w którym R2 posiada powyzej podane znaczenie.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalni¬ ku takim, jak dwuoksan, ewentualnie w obecnoscia zasady nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasady organicznej, na przyklad trójetyloaminy, w tempe¬ raturach 0°C—200°C, zwlaszcza jednak w tempera¬ turze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. W tej reakcji moze równiez amina o wzorze ogólnym NH—R2 spelniac role rozpuszczalnika, ponadto ko¬ rzystne jest prowadzenie tej reakcji w obecnosci substancji przyspieszajacej reakcje, na przyklad W obecnosci soli aminy o wzorze ogólnym NH—Rj takiej, jak jej octan.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie równiez przez odalkilowanie mocznika o wzorze ogólnym 13, w którym Ri i R2 posiadaja powyzej podane znaczenie i R4 oznacza ewentualnie dowolnie podstawiona grupe alkilowa, aryloalkilowa lub arylowa.Reakcje korzystnie prowadzi sie w wodnym roz¬ puszczalniku, na przyklad w wodzie/dwuoksanie i w obecnosci kwasu, na przyklad w obecnosci stezonego kwasu solnego, który sam moze sluzyc jako rozpuszczalnik, w podwyzszonej temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Celem wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla poddaje sie alkilowaniu pochodna 7-hydroksyizochinoliny o wzorze ogólnym 14, w którym R2 posiada powyzej podane znaczenie lub jej sól z metalem alkalicznym.Grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla wprowa¬ dza sie za pomoca srodka alkilujacego, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid i korzystnie w obecnosci nieorganicznej lub trzecio¬ rzedowej organicznej zasady, na przyklad alkohola¬ nu metalu alkalicznego, wodorotlenku metalu al¬ kalicznego lub jego weglanu i w temperaturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika. Reakcje mozna równiez prowadzic bez roz¬ puszczalnika. Grupe metylowa wprowadza sie za pomoca jodku metylu lub siarczanu dwumetylu w obecnosci nieorganicznej lub trzeciorzedowej zasa¬ dy organicznej.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone wyzej podanymi sposobami ewentualnie przeprowadza sie w ich sole z metalami alkalicznymi.Produkty wyjsciowe, stosowane w sposobach we¬ dlug wynalazku czesciowo sa znane i mozna je wytworzyc znanymi metodami. Tak na przyklad80 584 5 sulfonamid o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ozna¬ cza atom wodoru, chloru lub bromu, wytwarza sie za pomoca reakcji benzenosulfonamidu o wzorze ogólnym 15, w którym Rs oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, z pochodna kwasu homoftalo- wego, posiadajacego aktywowana grupe karboksy¬ lowa lub z kwasem 4-chlorowco-homoftalowym.Reakcje prowadzi sie w stopie lub w obojetnym organicznym rozpuszczalniku, w temperaturach 150°C—200°C. Tak wytworzone sulfonamidy mety- luje sie nastepnie za pomoca halogenku metylu w obecnosci nieorganicznej zasady, takiej jak wodoro¬ tlenek sodowy lub alkoholan sodowy. Mozna jednak równiez uzyc jako produktu wyjsciowego odpowie- dnia pochodna metylowa kwasu homoftalowego.Sulfonamidy o wzorze ogólnym 2, w którym Ri oznacza grupe alkoksylowa, wytwarza sie za po¬ moca kondensacji 4-aminosulfonylofenyloetylo-(2)- -aminy z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7-alko- ksy-izochromano-dionem-(l,3). Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad w ksy¬ lenie i w temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika, przy zastosowaniu urzadzenia do od¬ dzielania wody. l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7-alkoksy-izo- chromano-diony-(l,3) wytwarza sie przez alkilowa¬ nie 2,4,4-trójmetylo-7-hydroksy-izochinolinodionu- -(1,3), ogrzewanie z lugiem sodowym pod chlodnica zwrotna, a nastepnie zakwaszenie. 2,4,4-trójmetylo- -7-hydroksy-izochinolinodion-(l,3) mozna z kolei wytworzyc przez nitrowanie 2,4,4-trójmetylo-izochi- nolinodionu-(l,3), katalityczna redukcje grupy ni¬ trowej, dwuazowanie i ogrzewanie do wrzenia wytworzonego zwiazku dwuazoniowego.Zwiazek o wzorze ogólnym 3 wytwarza sie za pomoca reakcji mocznika o wzorze ogólnym 16, w którym R2 posiada powyzej podane znaczenie i R5 oznacza atom wodoru lub grupe acylowa, z odpowiednio pochodna kwasu homoftalowego lub bezwodnikiem kwasu homoftalowego. Nie jest przy tym konieczne wyodrebnianie zwiazku o wzorze ogólnym 3.Izochinolinotiomocznik o wzorze ogólnym 5, na przyklad wytwarza sie za pomoca kondensacji 4-aminosulfonylofenyloetylo-(2)-aminy z odpowie¬ dnia pochodna kwasu homoftalowego w stopie i nastepnie poddaje wytworzony mocznik o wzorze ogólnym 2, zwlaszcza jego sól z metalem alkalicz¬ nym reakcji z odpowiednim tioizocyjanianem i ewentualnie alkilowaniu.Zwiazek o wzorze ogólnym 6 wytwarza sie, na przyklad za pomoca kondensacji odpowiedniego kwasu homoftalowego z 4-aminosulfonyloetylo-(2)^ -amina w stopie, a nastepnie poddanie wytworzo¬ nego mocznika, zwlaszcza jego soli z metalem al¬ kalicznym, reakcji z odpowiednim izocyjanianem.Sulfonyloizocyjanian o wzorze ogólnym 7 wytwa¬ rza sie, na przyklad /za pomoca reakcji mocznika o wzorze ogólnym 2 z fozgenem.Halogenek kwasu sulfonowego o wzorze ogólnym 9 wytwarza sie, na przyklad przez chlorosulfono- wanie odpowiedniego zwiazku fenylowego, który ze swej strony wytwarza sie za pomoca kondensacji fenyloetylo-(2)-aminy z odpowiednia pochodna kwasu hoinoftalowego. * Zwiazek o wzorze ogólnym 12 wytwarza sie, na przyklad, za pomoca reakcji mocznika o wzorze ogólnym 2 z odpowiednim estrem kwasu mrów¬ kowego' lub przez przylaczenia odpowiedniego mer- 6 kaptanu lub aminy do sulfonyloizocyjanianu o wzo¬ rze ogólnym 7.Zwiazek o wzorze ogólnym 13 wytwarza sie, na przyklad za pomoca reakcji halogenku kwasu sul¬ fonowego o wzorze ogólnym 9 z odpowiednim O-al- 10 kilowanym mocznikiem w obecnosci stechiometrycz- nej ilosci nieorganicznej lub trzeciorzedowej organi¬ cznej zasady.Pochodna 7-hydroksyizochinoliny o wzorze ogól¬ nym 14 wytwarza sie, na przyklad za pomoca kon- 15 densacji odpowiedniej pochodnej kwasu homofta¬ lowego z mocznikiem, o wzorze ogólnym 16, w stopie.Jak juz wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja w niskich dawkach i przy 20 nieznacznej toksycznosci bardzo dobre dzialanie obnizajace poziom cukru w krwi.Poddano badaniu dzialanie obnizajace poziom cukru w krwi nastepujacych zwiazków: A = JST-cykloheksylo-N/-{4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3- 25 -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolino-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznika, B = N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-chloro-l,2,3,4-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolinq-/2/)- -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika, 80 C = N-cykloheksylo-N'-{4-[2M7-bromo-l,2,3,4-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumet!ylo-izochinolino-/2/)- -etylo] -benzenosulfonylo} -mocznika, D = N-adamantylo-(l)-N/-{4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolino-/2/)-ety- 35 lo]-benzenosulfonylo}-mocznika, * E = N-adamantylo-(l)-N'-{4-[2-(7-chloro-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-4,4^wumetylo-izochinollno- -/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika, F = N-adamantylo-(l)-N,-{4-[2-(7-bromo-l,2,3,4-te- 40 tranydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolino- -/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}^mocznikia i G = N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolino- -/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika w porów- 4B naniu z H = N-(4-chloro-benzenosulfonylo)-N'-n-propylo mocznikiem.Oznaczenie najmniejszej doustnej skutecznej daw¬ ki i wystepujacego przy tym obnizenia poziomu 50 cukru w krwi (w mg %) przeprowadzono na sam¬ cach szczurów (karmionych) o sredniej wadze ciala 180 g. Sole sodowe substancji A—H zawieszano w metylocelulozie i wprowadzano za pomoca zgle¬ bnika do zoladka. Krew pobierano co godzine z 56 ogona (na próbke 20 /l/). Oznaczenie zawartosci glukozy przeprowadzono automatycznie za pomoca autoanalizera firmy Technicon (U, Harding G.Heinzel, Zeitschrift f. klin. Chem. u. klin. Biochem. 7, zeszyt 6, /l969/), stosujac metode z heksokinaza 60 (fosforylowanie glukozy za pomoca ATP do 6-fos- foranu glukozy, nastepnie redukcje za pomoca de¬ hydrogenazy gliukozo-6-fosforanowej do 6-fosfpranu glukonianu, pomiar NADPH2 powstajacego jedno¬ czesnie z NADP wykonywano fotometrycznie przy l5 334 nm). Wplyw na cisnienie krwi soli sodowych80 584 substancji A—H badano, przy jednoczesnym reje¬ strowaniu oddechu i czestotliwosci serca na kotach w narkozie (-D-/+/-glukochloraloza 50 mg/kg do¬ zylnie; uretan 250 mg/kg dozylnie) o wadze ciala 2—3 kg za pomoca bezposredniego zapisu wedlug 8 Grassa. Badane substancje wstrzykiwano za kaz¬ dym razem do prawej (vena femoralis) zyly udowej.W nizej podanej tabeli przytoczone sa uzyskane wartosci: Substancja A B C D E F G H Najmniejsza skuteczna dawka mg/kg doustnie 0,62 0,62 0,31 0,31 0,62 0,31 0,20 10,0 Obnizenie poziomu cukru we krwi w mg % — 14 — 12 — 8 — 9 — 20 — 11 — 10 — 20 Dzialanie uboczne na cisnienie krwi po doustnej dawce 8 mg/kg brak 8 mg/kg brak 8 mg/kg brak 8 mg/kg brak 16 mg/kg brak 16 mg/kg brak 16 mg/kg brak zna¬ miennego dzialania 16 mg/kg dlugotrwale obnizenie cisnienia krwi Toksycznosc ostra: a) Ostra toksycznosc dozylna soli sodowych bada¬ nych substancji oznaczono na grupach po 10 bialych, nieuspionych myszy wlasnej hodowli o wadze ciala 18—25 g. Substancje podawano zwierzetom glodujacym od 16 godzin. Kazdy zwiazek badano przynajmniej w 4 dawkach, przy uzyciu 10 zwierzat na dawke. W tym celu rozpuszczono sole sodowe w 0,01 n lugu sodo¬ wym i wsitrfcykiwano w ciagu 30 sekund 0,2 ml/ /10 g wagi ciala rozpuszczonej substancji do zyly w ogonie zwierzecia. DLso, dawke przy 35 którym dozylnym podaniu 50% zwierzat ginie w ciagu 7 dni oznaczono metoda Behrens-Kar- bera. b) Doustna DL5o oznaczono analogicznie. W tym celu podawano sole sodowe lub wolne kwasy (zmielone: wielkosc ziarna 10 \i) badanych sub¬ stancji zhomogenizowane w 1% metylocelulozie, przy czym badana substancja byla zawarta w 2 ml/25 g wagi ciala zawiesiny w metylocelu¬ lozie.W nizej podanej tabeli przytoczone sa znalezione wartosci: Substancja A B C D E F G H Toksycznosc soli sodowych DL 50 g/kg doustnie 2,0 — 2,0 2,0 2,5 2,5 2,5 1,5 1,116 DL 50 mg/kg dozylnie 234 260 210 191 300 400 Wolnych kwasów DL 50 g/kg doustnie 15 15 15 15 15 1,25 j Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wy¬ nalazek.Przyklad I. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(l,2,3,4- -tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinoli- no-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo} -mocznik 0,5 g N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(2-hydroksylokarbo- . nylo-dwumetylo-metylo-/benzamido/)-etylo] -ben¬ zenosulfonylo}-mocznika o temperaturze topnienia 125°C w 10 ml etanolu lub toluenu ogrzewa sie do Wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny.Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrysta- 60 65 lizowuje z metanolu, otrzymujac substancje o tem¬ peraturze topnienia 179°C—181°C.Przyklad II. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(l,2,3,4- -tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinoli- no-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik 0,5 g N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(2-hydroksylokarbo- nylo-dwumetylo-metylo-/benzamido/)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-mocznika rozpuszcza sie w 3 ml dwumetyloformamidu i zadaje 0,5 ml chlorku tio- nylu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie przez noc i zadaje woda, odsacza wytracony produkt80 584 9 10 i po krystalizacji z metanolu otrzymuje substancje o temperaturze topnienia 179°—181°C.Reakcje mozna prowadzic równiez, ^stosujac zamiast chlorku tionylu pieciochlorek fosforu lub tlenochlo¬ rek fosforu.Przyklad III. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-me- toksy-l,2,3,4-tetrohydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolino-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocz¬ nik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-JT'-{4-[2-(2-hy- droksylokarbonylo-dwumetylo-metylo-/5-metoksy- -benzamido/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika o temperaturze topnienia 145°C analogicznie jak w przykladzie I lub II.Temperatura topnienia: 180°C—182°C 10,5 g N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolino- -/2/)]-benzenosulfonylo}-mocznika rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i w temperaturze od —5°C do 0°C wkrapla stechiometryczna ilosc etylanu sodowego, rozpuszczonego w 20 ml etanolu. Otrzymuje sie 10,1 g odoowiedniej soli sodowej w postaci bezbar¬ wnych Krysztalów, mieknacych w temperaturze 160°C.Przyklad IV. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-me- toksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolino-/2/)-etylo]-benzeno-sulfonylo}-mocz¬ nik Wytwarza sie N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(2-metoksy- karhonylo-dwuimetylo-metylo/-5-metoksy-benzami- do/-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika o tempera¬ turze topnienia 88°C—90°C analogicznie jak w przy¬ kladzie I lub II.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad V. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(1,2,3,4- -tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinoli- no-/2/-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(2-hydro- ksy|karboiiyloHdwume1;ylojmetylo-/be!nzaniidlO'/-ety- lo)]-benzenosulfonylo}-mocznika w obecnosci N,N'- -dwucykloheksytokarbodwuimidu analogicznie jak w przykladzie II.Temperatura topnienia: 179°C—I810C Temperatura topnienia soli sodowej: od 178°C Przyklad VI. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-me- toksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3,-dwuke/to-4,4-dwumety- lo-izochinolinolo-/2/) -etylo] -benzensulfonylo}-mo¬ cznik 5,5 g N-cykloheksylo-P^'-[4-(2-amino-etylo)-benze¬ nosulfonylo]-mocznika o temperaturze topnienia 200°C, wytworzonego z N-cykloheksylo-N'-[4-(2-ace-v tamido-etylo)-benzenosulfonylo]-mocznika o tempe¬ raturze topnienia 178°C przez zmydlenie win lugu sodowym: dwuoksanie = 6 :1, przeprowadza sie w 150 ml etanolu za pomoca równowaznej ilosci etylanu sodowego w sól sodowa. Sól sodowa ogrzewa sie w 20 ml absolutnego dwumetylofor- mamidu z 5,5 g l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7- -metoksy-izochromanodionu-(l,3) o temperaturze topnienia 95°C—97°C przez jedna godzine w tempe¬ raturze 105°C—115°C.Po oziebieniu zadaje sie 100 ml 1 n HC1 i oddzie¬ lony surowy produkt przekrystalizowuje z metano¬ lu i /inetyloetyloketonu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C.Przyklad VII. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-me- 5 toksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolino-/2/) -etylo]-benzeno-sulfonylo}-mo¬ cznik 2 g l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7-metoksy- -izochromanodionu-(l,3) i 8 g N-cykloheksylo-N'- 10 -[4-(2-amino-etylo)-benzenosulfonylo]-mocznika kon- densuje sie bez rozpuszczalnika w temperaturze lazni 140°C—150°C. Otrzymany stop ekstrahuje sie na goraco acetonem, oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem rozpuszczalnik i pozostalosc, celem 15 dalszego oczyszczenia, zadaje 0,1 n kwasem solnym.Otrzymany surowy produkt przekrystalizowuje sie z metyloetyloketonu i metanolu.Temperatura topnienia: 170°C—182°C Przyklad VIII. N-cyWoheksylo-N'- {4- [2-(1,2,3, 20 % 4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinoli- lo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'-[4-(2-amino- -etylo)-benzeno-sulfonylo]-mocznika i 1,2,3,4-tetra- hydro-4,4-dwumetylo-izochromanodionu-(l,3) o tem- 25 peraturze topnienia 78°C—81°C analogicznie jak w przykladzie VI i VII.Temperatura topnienia: 179°C—181°C.Przyklad IX. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-eto- ksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- 30 -izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'- [4-(2-amino- -etylo)-benzenosulfonylo]-mocznika i 1,2,3,4-tetrahy- dro-4,4-dwumetylo-7-etoksy-izochromanodionu-(l,3) o temperaturze topnienia 122°C—124°C, analogicznie 35 jak w przykladzie VI i VII.Temperatura topnienia: 90°C Temperatura topnienia soli sodowej: 175CC.Przyklad X. N-cykloheksylo-N7-{4-[2-(7-chlo- ro-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetyloizo- 40 chinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'- [4-(2-amino- -etylo)-benzeno-sulfonylo]-mocznika i 1,2,3,4-tetra- hydro-4,4-dwumetylo-7-chloro-izochromanodionu- . -(1,3) o temperaturze topnienia 98°C—104°C, analo- 45 gicznie jak w przykladzie VI i VII.Temperatura topnienia: 177°C.Przyklad XI. N-cykloheksylo-N'- {4-[2- (7-bro- mo-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinolrlo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik 50 Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'-[4-(2-amino- -etylo)-benzeno-sulfonylo]-mocznika i 1,2,34-tetra- hydro-4,4-dwumetylo-7-bromo-izochromanodionu- -(1,3) o temperaturze topnienia 124°C—132°C, ana¬ logicznie jak w przykladzie VI i VII. 55 Temperatura topnienia: 179°C Przyklad XII. a) N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(1, 2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochi- nolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-tiomocznik 10 g l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-2-(4-amino- 60 sulfonylo-fenyloetylo-(2)-izochinolinodionu-(l,3) roz¬ puszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu, dodaje sie 3 g tert.-butylanu potasowego i nastepnie wkra¬ pla w temperaturze 10°C 5,6 g izotiocyjanianu cy- kloheksylu. Po mieszaniu przez 4 godziny w tempe- 65 raturze 10°C zadaje sie mieszanine reakcyjna woda,80 584 11 12 saczy i zakwasza 2 n kwasem solnym. Wytracony produkt odsacza sie i przekrystalizuje z octanu etylu.Temperatura topnienia: 198°C b) N-cykloheksylo-N'- {4- [2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3- -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)ietylo]- -benzenosulfonylo}-mocznik 0,5 g N-cykloheksylo-N'r{4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuokso-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)_-etylo]- -benzenosulfonylo}-tiomocznika rozpuszcza sie w 5 ml kwasu octowego lodowatego i dodaje 0,5 ml 30% nadtlenku wodoru. Po pozostawieniu przez noc zadaje sie woda i poczatkowo mazacy sie osad przekrystalizowuje z metanolu.Temperatura topnienia: 179°C—181°C Przyklad XIII. a) N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(1,2, 3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochino- Iilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-S-metyloizotiomo- cznik 6 g N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo- -benzenosulfonylo}-tiomocznika rozpuszcza sie w 50 ml dwumetyloformamidu, zadaje roztworem 0,5 g wodorotlenku sodowego w 3 ml wody i, po dodaniu 2 g jodku metylu, miesza przez 12 godzin w tem¬ peraturze 40°C—50°C. Nastepnie zadaje sie woda i odsacza wytracony produkt.Temperatura topnienia: 80°C b) .N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3- -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo] - -benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(1,2,3,4- -tetrahydro-l,3^wuketo-4,4^dwium,ety;lo-izochinoli- lo-/2/)-etylo] -benzeno-sulfonylo}-S-metylo-izo tio¬ mocznika analogicznie do przykladu XII b.Temperatura topnienia: 179°C—181°C Przyklad XIV. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzeno-sulfonylo}-tio¬ mocznik..Wytwarza sie z 1,2,3,4-tetranydro-4,4-dwumetylo- -2-(4-aminosulfenylo-/2/) -7-metoksy-izochinolino- dionu-(l,3) i izotiocyjanianu cykloheksylu analogi¬ cznie jak w przykladzie XII a.Temperatura topnienia: 198°C b) N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-te- trohydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izocninolilo- -/2/)-etylo]-benzeno-sulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'- {4- [2- (7-meto- ksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo}tiomoczni¬ ka analogicznie jak w przykladzie XII b.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XV. a) N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzeno-sulfonylo}-S- -metylo-izo-tiomocznik Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-meto- ksy-l,2,3i4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinólino-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo} -tiomo¬ cznika analogicznie jak w przykladzie XIII a.Temperatura topnienia: 90°C 20 30 b) N-cykloheksylo-N- {4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo- -/2/)-etylo]-benzeno-sulfonylo} -mocznik* Wytwarza sie z N-cykloheksylo-N*- {4- [2- (7-meto- 5 ksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo}-S-metylo- - tiomocznika analogicznie jak w przykladzie XII b.Temperatura topnienia: 180°C—182°C ' Przyklad XVI. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-me- 10 tokisy-l,2,3,4-1ieti^ydro-»l,3^wiuk«to-4,4-dwumetylo- -izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo} -mocznik Wytwarza sie przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-metoksy-1,2,3,4- -tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo- 18 -/2/)-etyloJ-benzenosulfonylo}-mocznika i tlenku rteciowego w benzenie.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XVII. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(1,2, 3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochino- lilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo} -mocznik Do roztworu 11,2 g 4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3- -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 213°C—214°C i 70 ml 1,2,4-trójchlorobenzenu wpro¬ wadza sie w temperaturze 150°C—200°C nadmiar fosgenu. Sulfonyloizocyjanian, otrzymany po odde¬ stylowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpusz¬ czalnika (pasmo w podczerwieni grupy sulfonylo- izocyjanianowej 2 225 cm-1 w 1,2,4-trójchlorobenze- nie) poddaje sie reakcji w 150 ml absolutnego ben¬ zenu z 3 g cykloheksyloaminy w temperaturze oto¬ czenia. Po krótkotrwalym ogrzewaniu na lazni wodnej oddestylowuje sie benzen pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i surowy produkt wytraca 1 n kwasem solnym. Celem dalszego oczyszczenia prze¬ krystalizowuje sie z octanu metylu.Temperatura topnienia: 179°C—181°C Przyklad XVIII. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7- 40 -metoksy-l,2,3,4-tetrahydfl:o-l,3-dwukefto-4,4-dwuime- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo] -benzenosulfonylo}-mo¬ cznik Wytwarza sie z 4- [2- (7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinblilo-/2/)-etylo] - 4g -benzenosulfonylo-izocyjanianu (pasmo w podczer¬ wieni grupy sulfonyloizocyjanianowej: 2 225 cm-1 w 1,2,4-trójchlorobenzenie, wytworzonego z 4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)]-benzenusulfonamidu o Jempe- 50 raturze topnienia 203°C—205°C i fosgenu) i cyklo¬ heksyloaminy w temperaturze otoczenia. Po odde¬ stylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cis¬ nieniem, zadaje sie pozostalosc 0,1 n kwasem sol¬ nym, odsacza wytracony produkt i, celem dalszego 5B oczyszczenia, przekrystalizowuje z octanu etylu i metanolu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XIX. N-adamantyló-(l)-N'-{4-[2- - (1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izo- 60 -chinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik * Wytwarza sie z 4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuke- to-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzeno- siilfonylo izocyjanianu d adamantylo-i(l)- analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII. 66 Temperatura topnienia: 199°C—201°C80 584 13 14 Temperatura topnienia soli sodowej: 232°C^235°C z rozkladem Przyklad XX. N-adamantylo-(l)-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydiro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mo- cznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/) -etylo]- -benzenosulfonyloizocyjanianu i adamantylo-(l)-ami¬ ny analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia soli sodowej: 235°C—238°C Przyklad XXI. N-cykloheksylo-N'- {4-[2- (7-eto- ksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-, -izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo-izocyjanianu (pasmo w podczer¬ wieni grupy sulfonyloizocyjanianowej: 2 225 cm"1 w 1,2,4-trójchlorobenzenie, wytworzonego z 4-[2- -(7-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulf onamidu o 'temperaturze topnienia 149°C i fosgenu) i cyklo¬ heksyloaminy analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia: 90°C Przykla d XXII. N-adamantylo-(l)-N'-{4-[2- -(7-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo/2/)-etylo] -benzenosulfonylo}- -mocznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo-izocyjanianu i adamantylo-(l)- -aminy analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia: 107°C .Temperatura topnienia soli sodowej: 225°C Przyklad XXIII. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -izo-propoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4- -dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfo- nylo}-mocznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-izo-propoksy-l,2,3,4-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolino-/2/)- -etylo]-benzenosulfonylo-izocyjanianu (pasmo w podczerwieni grupy sulfonylo-iszocyjanianowej: 2 225 cm-1 w 1,2,4-trójchlorobenzenie, wytworzony z 4- [2-(7-izopropoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo- -4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/) -etylo] -benzenosul- fon/amidu o temperaturze topnienia 154°C i fosgenu) i cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia: 124°C Temperatura topnienia soli sodowej: 183°C Przyklad XXIV. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7- -n-butoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-n-butoksy-l,2,3,4-tetrahy- dro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-ety- lo]-benzenosulfonyloizocyjanianu ( pasmo w pod¬ czerwieni grupy sulfonyloizocyjanianowej: 2 225 cm-1 w 1,2,4-trójchlorobenzenie, wytworzonego z 4- [2- (7-n-butoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4- -dwumetylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulf ona¬ midu o temperaturze topnienia 107°C i fosgenu) 20 25 i cykloheksyloaminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia: 95°C Temperatura topnienia soli sodowej: 225°C 5 Przyklad XXV. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylowy}-mo¬ cznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro- 10 -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo] - -benzenosulfonylo-izocyjanianu (pasmo w podczer¬ wieni grupy sulfonyloizocyjanianowej: 2 225 cm-1 w 1,2,4-trójchlorobenzenie, wytworzonego z 4-[2-(7-. -chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- 15 lo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonamidu o temperaturze topnienia 193^ i fosgenu) i cyklohe¬ ksyloaminy, analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia: 177°C Przyklad XXVI. N-adamantylo-(l)-N'-{4-[2- -(7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochiholilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}rmo- cznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo-izocyjanianu i adamantylo-(l)- -aminy, analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII.Temperatura topnienia: 184°C Przyklad XXVII. N-cykloheksylo-N'-(4-[2- -(7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo} - -mocznik Wytwarza sie z 4-[2-(7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-l. 3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo-izocyjanianu '(pasmo w podczer¬ wieni grupy sulfonyloizocyjanianowej: 2 225 cm-1 w 1,2,4-trójchlorobenzenie, wytworzonego z 4-[2- - (7-brom,o-l,2,3,4-teVahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulf onamidu o temperaturze topnienia 186°C i fosgenu) i cyklo heksyloaminy analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII. 45 Temperatura topnienia: 179°C Przyklad XXVIII. N-adamantylo-(l)-N'-{4-[2- -(7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu-. metylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznik 50 Wytwarza sie z 4-[2-(7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro- -l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/) -etylo]- -benzenosulfonyloizocyjanianu i adamantylo-(l)- -aminy, analogicznie jak w przykladzie XVII i XVIII. 55 Temperatura topnienia: 119°C Temperatura topnienia soli sodowej: 226°C z roz¬ kladem Przyklad XXIX. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(l, 2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochi- 60 nolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik 4,9 g soli sodowej 4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwu- keto-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benze- nosulfonamidu miesza sie dokladnie z 4,3 g etoksy- -karbonylo-cykloheksyloamidu i ogrzewa przez je- 65 dna godzine w temperaturze 130°C—140°C. Naste- 95 4080 584 15 16 pnie oziebiony stop przenosi sie do 1 n kwasu sol¬ nego i odsacza wytracony surowy produkt. Celem dalszego oczyszczenia krystalizuje sie z metanolu.Temperatura topnienia: 179°C—181°C Przyklad XXX. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mo- cznik Wytwarza sie z soli sodowej 4-[2-(7-metoksy-1, 2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochi- nolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonamidu i etoksy-kar- bonylo-cykloheksyloamidu, analogicznie jak w przy¬ kladzie XXIX.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XXXI. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume-^ tylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}-mo¬ cznik 7,8 g soli sodowej 4-[2-(7-metQksy-l,2,3,4-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)- -etylo]-benzenosulfonamidu miesza sie dokladnie z 7,5 g etylotio-karbonylo-cykloheksyloamidu o tem¬ peraturze topnienia 67°C i 3 g weglanu potasowego i ogrzewa przez jedna godzine w temperaturze 90°C—100°C, przy czym wydziela sie etylomerkap- tan. Oziebiony stop zadaje sie 1 n kwasem solnym i surowy produkt oczyszcza za pomoca krystalizacji z metanolu i metyloetyloketonu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C -Przyklad XXXII. N-cykloheksylo-N'-{4-[2- -(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- meJylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo} - -mocznik 16,1 g 4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwu- keto-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzeno- sulfonamidu i 4,5 g tertbutylanu potasowego roz¬ puszcza sie w 100 ml absolutnego dwumetyloforma- midu i pozostawia, po dodaniu 7,5 g etylotio-kar- bonylo-cykloheksyloamidu rozpuszczonych w 50 ml dwumetyloformamidu,w temperaturze 0°C przez 16 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej wytraca sie sulfo- nylomocznik za pomoca rozcienczonego kwasu sol¬ nego i oczyszcza za pomoca krystalizacji z metano¬ lu i metyloetyloketonu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XXXIII. N-cykloheksylo-N'-{4-[2- -(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznik 4,2 g soli sodowej 4-[2-(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahy- dro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-ety¬ lo]-benzenosulfonamidu'rpzpuszczonych w 80 ml absolutnego dwumetyloformamidu pozostawia sie, po dodaniu 1,6 g chlorku kwasu cykloheksylo-ami- nokarbaminowego w 10 ml dwumetyloformamidu, w temperaturze 0°C przez 16 godzin. Nastepnie wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej rozcienczonym kwasem solnym sulfonylomocznik i oczyszcza za pomoca krystalizacji z metanolu i metyloetyloke¬ tonu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C.Przyklad XXXIV. N-cykloheksylo-N'- {4-[2- -(7-metoksy^1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}- •-mocznik 2 g soli sddowej 4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahy- dro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-ety- 5 lo]-benzenosulfonamidu i 0,56 g cykloheksylomo- cznika miesza sie dokladnie i ogrzewa przez 15 mi¬ nut w temperaturze 200°C. Oziebiony stop przenosi sie do rozcienczonego kwasu solnego i wytracony produkt przekrystalizowuje z metyloetyloketonu. io Przyklad XXXV. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mo¬ cznik 2 g chlorku kwasu 4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetra- 15 hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)- -etylo]-benzenosulfonowego (temperatura topnienia: 126°C—127°C, wytworzonego z 7-metoksy-1,2,3,4-te- trahydro-4,4-dwumetylo-2-fenyloetylo-/2/-izochino- linodionu-/l,3/ o temperaturze topnienia 68°C 20 i kwasu chlorosulfonowego) ogrzewa sie w 50 ml absolutnego toluenu z 0,93 g kwasu cykloheksylopa- rabanowego o temperaturze topnienia 182°C—186°C i 0,57 g trójetyloaminy przez trzy godziny w tem¬ peraturze 115°C—125°C. Po oziebieniu odsacza sie 25 wytracony chlorowodorek trójetyloaminy i otrzy¬ muje z lugów macierzystych kwas N-cykloheksylo- -N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo- -4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosul- fonylo}-parabanowy. 30 larny 581). Nastepnie zmydla sie wytworzony zwia¬ zek albo przez 24-godzinne ogrzewanie do tempe¬ ratury wrzenia w 10% kwasie solnym: dwuoksa- nie = 1:1 albo przez 1—10 godzinne ogrzewanie w n/10 amoniaku. Po oddestylowaniu rozpuszczal- 35 nika pjod zmniejszonym cisnieniem, zawiesza sie pozostalosc w rozcienczonym kwasie solnym, od¬ sacza surowy produkt i, celem dalszego oczyszcze¬ nia, przekrystalizowuje z metanolu i metyloetylo¬ ketonu. 40 Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XXXVI. N-cykloheksylo-N'- {4- [2- -(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo}- -mocznik 1 g N-cykloheksylo-N-formylo-N'- {4- [2- (7-meto- ksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika (temperatura topnienia 186°C—188°C, wytworzonego z kwasu N-cykloheksylo-N'- {4- [2- (7-metoksy-1,2,3, 4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinoli- lo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-parabanowego za pomoca ostroznej hydrolizy rozcienczonej kwasem solnym w temperaturze 20°C) zmydla sie przez ogrzewanie do temperatury wrzenia w ciagu 24 godzin w 10% kwasie solnym: dwuoksanie = 1 :1.Po oddestylowaniu rozpuszczalnika ekstrahuje sie sulfonylomocznik chloroformem i, celem dalszego oczyszczenia, krystalizuje z metyloetyloketonu i me¬ tanolu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C j Przyklad XXXVII. N-cykloheksylo-N'- {4-[2- -(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo}- -mocznik 50 55 6080 584 17 18 1,38 g estru metylowego kwasu N-{4-[2-(7-meto- ksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo} -karbami- nowego o temperaturze topnienia 146°C—148°C, roz¬ puszcza sie w 4 ml absolutnego dwuoksanu. Doda¬ je sie 0,3 g cykloheksyloaminy i ogrzewa mieszani- • ne reakcyjna przez 3 godziny na lazni o tempera¬ turze 120°C, oddestylowujac powstajacy metanol i czesc dwuoksanu przez kolumne Vigreux. Pozo¬ stala czesc dwuoksanu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie woda, zakwasza kwasem octowym lodowatym i od¬ dziela wytracony lepki produkt reakcji. Celem dalszego oczyszczenia przekrystalizowuje sie z me¬ tanolu i octanuetylu. , Temperatura topnienia: 179°C—181°C Przyklad XXXVIII. N-adamantylo-/l/-N'-{4- -[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4- -dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylol-benzenosulf ony¬ lo}-mocznik Wytwarza sie z estru metylowego kwasu N-{4- - [2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4- -dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfony¬ lo}-karbaminowego i adamantylo-/l/-aminy analo¬ gicznie do przykladu XXXVII.Temperatura topnienia soli sodowej: 235°C—238°C Przyklad XXXIX. N-cykloheksylo-N'- {4-[2- - (7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznik Roztwór 1,0 g estru tiopropylowego kwasu N-{4- -[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4- -dwumetylo-izochinolilo-/2/) -etylo] -benzenosulfony¬ lo} -karbaminowego i 0,3 g cykloheksyloaminy w 5 ml absolutnego dwuoksanu ogrzewa sie przez 2 i 1/2 godziny w temperaturze 100°C. Rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, do pozostalosci dodaje wody i nieco kwasu octowego lodowatego i ekstrahuje produkt chloro¬ formem. Warstwe chloroformowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej kry¬ stalizuje po kilkakrotnym roztarciu z eterem lub octanem etylu.Temperatura topnienia: 177°C—179°C Przyklad XL. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-me- toksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinolilo-/2/)-benzenosulfonylo}-mocznik 300 mk N-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3- -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-mocznika o temperaturze topnienia¬ mi—ISO4^ i 90 mg cykloheksyloaminy ogrzewa sie w mieszaninie 11 ml absolutnego toluenu i 1 kropli kwasu octowego lodowatego przez 1 godzine do wrzenia. Odsacza sie osad i przesacz odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozo¬ stalosc zestala sie stopniowo po dodaniu octanu ety¬ lu, a otrzymany produkt krystalizuje sie z meta¬ nolu. .Temperatura topnienia: 179°C—181°C.Przyklad XLI. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo} -mo¬ cznik Mieszanine 4,6 ml toluenu, 0,2 ml kwasu octowe¬ go lodowatego, 1,07 g N-benzylo-N'-{4-[2-<7-meto- ksy-^l,2,3j4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo- -izochinolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo} -mocznika 5 o temperaturze topnienia 167°C—169°C i 2,0 g cy¬ kloheksyloaminy ogrzewa sie przez 4 godziny w temperaturze 115°C. Po oddestylowaniu rozpusz¬ czalnika pod zmniejszonym cisnieniem, zadaje sie pozostalosc woda. Zakwasza sie kwasem octowym 10 lodowatym do wartosci pH 5, dekantuje i pozosta¬ losc z. toluenem oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly surowy produkt przekrystali¬ zowuje sie kilkakrotnie z metanolu.Temperatura topnienia: 177°C—179°C !5 Przyklad XLII. N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo] -benzenosulfonylo}-mo¬ cznik Mieszanine 1,55 g N-morfolinokarbonylo-4-[2-(7- 20 -metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonamidu, 3,0 g cykloheksyloaminy, 7 ml toluenu i 0,3 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie przez 3 godziny w temperaturze 115°C. Mieszanine reakcyjna od- 25 destylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc zadaje woda i kwasem octowym lodowa¬ tym, dekantuje, do oleistego produktu dodaje toluenu i ponownie oddestylowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Nastepnie oczyszcza sie surowy 30 produkt za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (chloroform) aceton = 9(1).Temperatura topnienia: 177°C—179°C Przyklad XLIII. N-cykloheksyijo-N,-{4-[2-i(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- 35 tylo-izochinolilo-/2/) -etylo] -benzenosulfonylo}-mo¬ cznik 1 g estru metylowego N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketp-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}-izo- mocznika o temperaturze topnienia 110°C, (wytwo¬ rzony z chlorku kwasu 4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)- -etylo]-benzenosulfonowego o temperaturze topnie¬ nia 126°C—127°C i eteru metylowego N-cykloheksy^ loizoirnocznika (olej, wytworzony z odpowiedniego toluenosulfonylanu o temperaturze topnienia 148°C— 151°C) w toluenie w obecnosci stechiometrycznej .. ilosci trójetyloaminy w temperaturze 90°C—10Ó°C/ ogrzewa sie w 20 ml stezonego kwasu solnego lub 20 ml stezonego kwasu solnego: dwuoksanu = 1 :1 przez 10—15 minut w temperaturze 90°C—100°C.Wytworzony surowy produkt oczyszcza sie za po¬ moca krystalizacji z metanolu i metyloetyloketonu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XLIV. a) 7-metoksy-izochromano- dion-(l,3) 40,4 g kwasu 2-karboksymetylo-5-hydroksy-ben- zoesowego o temperaturze topnienia 212°C, rozpusz- 6o cza sie w roztworze 25 g wodorotlenku sodowego w 400 ml wody i powoli wkrapla w temperaturze 40°C—50°C 83,5 ml siarczanu dwumetylu. .Przez od¬ powiednie dodawanie 2 n lugu sodowego osiaga sie staly alkaliczny odczyn roztworu. Po 5 godzi- 65 nach zakwasza sie 2 n kwasem solnym i eks- 40 5519 ' tcahuje czterokrotnie po 300 ml eteru. Warstwe orga¬ niczna suszy sie i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 200 ml bez¬ wodnika octowego, oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostalosc destyluje^ w wysokiej iprózni (destyla¬ cja,molekularna).Temperatura topnienia: 138°C—132°C , b) N-cykloheksylo-N'- {4- [2- (7-metoksy-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-izochinolilo-/2/)-etylol-benze- nosulfonylo-}-mocznik 1,03 7-metoksy-izochromanodionu^(l,3) i 1,87 g soli sodowej N-cykloheksylo-N7-[4-(2-amino-etylo)- -benzenosulfonylo]-mocznika miesza sie w 20 ml glikolu przez 3 godziny w temperaturze 100°C i na¬ stepnie przez 31 1/2 godziny w temperaturze 140°C.Po oziebieniu zakwasza sie metanolowym roztwo¬ rem chlorowodoru, rozciencza 80 ml wody i wytra¬ cony mazisty produkt, po pozostawieniu przez noc, przekrystalizowuje z chlorobenzenu.Temperatura topnienia: 190°C. ^ c) N-cykloheksylo-N7-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo- */2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik 200 mg N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3, 4-tetrahydro-l,3-dwuketo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznika rozpuszcza sie w 5 ml absolutnego dwumetyloformamidu i dodaje naste¬ pnie 135 mg tert.-butylanu potasowego i po tym w temperaturze otoczenia 114 mg jodku metylu, rozpuszczonych' w 2 ml dwumetyloformamidu. Po mieszaniu przez 4 godziny zakwasza sie 2 n kwa¬ sem solnym, rozciencza woda, odsacza ; wytracony produkt reakcji i przekrystalizowuje z metanolu.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XLV. N-cykloheksylo-N'- {4-12- (7- -metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo] -benzenosulfonylo} -mo¬ cznik 2 g 7-hydroksy-4,4-dwumetyloizochromanodionu- -(1,3) (temperatura topnienia: 170°C—173°C), wy¬ tworzonego z kwasu dwumetylohomoftalowego przez nitrowanie, redukcje grupy nitrowej, dwuazowanie i ogrzanie do wrzenia roztworu dwuazonowego), i $,5 g soli sodowej N-cykloheksylo-N7-[4-(2-amino- -etylo)-benzenosulfonylol-mocznika miesza sie w 20 ml glikolu przez 5 godzin w temperaturze 140°C.Po oziebieniu zakwasza sie metanolowym roztwo¬ rem chlorowodorku, rozciencza sie woda, odsacza wytracony osad i przekrystalizowuje z chloroben¬ zenu. Otrzymany zanieczyszczony produkt (2,5 g) rozpuszcza sie w 20 ml dwumetyloformamidu i dodaje kolejno 1 g tert.-butylanu potasowego i 0,8 g jodku metylu. Po mieszaniu przez 3 godzi¬ ny w temperaturze otoczenia, zakwasza sie 2 n kwasem solnym, rozciencza woda i przekrystalizo¬ wuje z metanolu wytracony produkt reakcji.Temperatura topnienia: 180°C—182°C Przyklad XLVI. a) l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwu- metylo-2-(4)-aminosulfonylo-fenylo-etylo- (2)-7-me- toksy-izochinolinodion-(1,3) 4 g l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7-metoksy- ^izochromanodionu-(l,3) o temperaturze topnienia 05°C—97°C i 2,53 g 4-aminosulfonylofenyloetylo-(2)- 584 20 -aminy w 150 ml ksylenu ogrzewa sie do wrzenia przez 2 godziny, stosujac urzadzenie do oddzielania wody. Po oziebieniu odsacza sie i pozostalosc prze¬ krystalizowuje z n-propanolu z dodatkiem wegla 5 aktywnego. Wydajnosc: 2,9 g (58% wydajnosci teo¬ retycznej). Temperatura topnienia: 203°C—205°C bj N-cykloheksylo-N7-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-te- trahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo- -/2/)-etylol-benzenosulfonylo}-mocznik 32,2 g l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-2-(4-ami- nosulfonylofenyloetylo-/2/)-7-metoksy-izochinolino- -dionu-(l,3) rozpuszcza sie w 700 ml dwumetylofor- maimidu, dodaje 9,1 g tert.-butylami potasowego 15 i oziebiajac lodenf, wkrapla 14,9 g izocyjanianu cykloheksylu. Nastepnie miesza sie jeszcze przez 5 godzin, oziebiajac lodem, i pozostawia mieszanine reakcyjna przez noc w temperaturze —2°C. Dodaje sie wody, odsacza wytracony osad i przesacz, po 20 ponownym zadaniu woda, zakwasza 2 u kwasem solnym. Wytraca sie mazisty osad, który po ogrza¬ niu do wrzenia z metanolem, staje sie krystaliczny.Wydajnosc: 26 g (85% wydajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia: 18JD°C—182°C 25 10,5 g N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4- -tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo- »/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika rozpuszcza sie w 500 ml acetonu i powoli wkrapla w tempera¬ turze od —5°C do 0°C stechiometryczna ilosc ety- 30 lanu sodowego, rozpuszczona w 20 ml etanolu.Otrzymuje sie 10,1 g (91% wydajnosci teoretycznej) soli sodowej N-cykloheksylo-N7-{4-[2-(7-metoksy-l, 2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochi- nolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznika w po- 85 staci bezbarwnych krysztalów, mieknacych w tem¬ peraturze powyzej 160°C.Przyklad XLVII. N-adamantylo-/l/-N'-{4-[2- -(7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo} - -mocznik Wytwarza sie z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo- -2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-7-metoksy-izo- chinolinodionu-(l,3) i izocyjanianu adamantylu, 4B analogicznie do przykladu XLVI b.Temperatura topnienia soli sodowej: 235°C—238°C Przyklad XLVIII. N-cykloheksylo-N7-{4-[2- -(7-etoksy-l,2,3,4-tetrahydro- l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo} -mo- 59 cznik Wytwarza sie z 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo- -2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-7-etoksy-izo- chinolinodionu-(l,3) (temperatura topnienia 149°C, wytworzony z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7- 55 -etoksy-izochromanodionu-(l,3) i 4-aminosulfonylo- etylo-(2)-aminy, analogicznie jak w przykladzie XLVI a) i izocyjanianu cykloheksylu, analogicznie do przykladu XLVI b. ,n Temperatura topnienia: 90°C Temperatura topnienia soli sodowej: 175°C Przyklad XLIX. N-adamantylo-/l/-N7- {4-{2- -(7-etoksy-l,2,3,4-te1iahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwu- metylo-izochinolilo-/2/-etylo] -benzenosulfonylo} - es -mocznik80 584 21 22 Wytwarza sie z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo* -2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-7-etoksy-izo- chinolinodionu-/l,3/ i izocyjanianu adamantylu, analogicznie jak w przykladzie XLVI b.Temperatura topnienia: 107°C Temperatura topnienia soli sodowej: 225°C Przyklad L. N-cykloheksylo-N'- {4- [2- (7-izo- propoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/)-etylol-benzenosulfonylo}-mo¬ cznik Wytwarza sie z 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo- -2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-7-izo-propoksy- -izochinolidionu-/l,3/ (temperatura topnienia: 154°C, wytworzony z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-7- -izopropoksy-izochromanodionu-/l,3/ i 4-aminosul- fonyloetylo-/2/-aminy, analogicznie jak w przykla¬ dzie XLVI a) i izocyjanianu cykloheksylu, analo¬ gicznie do przykladu XLVI b.Temperatura topnienia: 124°C Temperatura topnienia soli sodowej: 183°C Przyklad LI. : N-cykloheksylo-N'-(4-[2-(7-n- -butoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dwuketo-4,4-dwume- tylo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}-mo¬ cznik Wytwarza sie z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo- -2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-7-n-butoksy- -izochinolinodionu-/l,3/ (temperatura topnienia: 107°C, wytworzony z l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwume- tylo-7-n-butoksy-izochromanodionu-/l,3/ i 4-amino¬ sulfonylofenyloetylo-/2/-aminy, analogicznie jak w przykladzie XLVI a) i izocyjanianu cykloheksylu analogicznie jak w przykladzie XLVI b.Temperatura topnienia: 95°C Temperatura topnienia soli sodowej: 225°C Przyklad LII. a) l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwu- metylo-2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-izochi- nolino-clion-/l,3/ 26,7 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(4-aminosulfonylofeny- loetylo-/2/)-izochinolino-dionu- (i,3) (temperatura topnienia: 246°C) ogrzewa sie do wrzenia w 170 ml etanolu i 30 ml wody z 22 g jodku metylu. Jedno¬ czesnie wkrapla sie roztwór 155 m moli etylanu sodowego w 70 ml etanolu. Po dodaniu etylanu so¬ dowego ogrzewa sie jeszcze przez 2—4 godzin. Od- destylowuje sie rozpuszczalniki i pozostalosc zadaje woda z lodem. Nierozpuszczalny. surowy produkt krystalizuje sie z chlorobenzenu.Wydajnosc: 22,7 g (78,5% wydajnosci teoretycznej) Temperatura topnienia: 213°C—214°C b) N-cykloheksylo-N/-{4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3- -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinoli!o-/2/)-etylo]-ben¬ zenosulfonylo}-mocznik 5 g l,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo-2-(4-amino¬ sulfonylofenyloetylo-/2/)-izochinolinodionu- (1,3) prze¬ prowadza sie w 28 ml dwumetylpformamidu za pomoca 0,64 g wodorku sodowego (50%' zawiesina w oleju) w sól sodowa. Po zupelnym rozpuszczeniu dodaje sie w temperaturze 5°C 1,83 g izocyjanianu cykloheksylu. Celem doprowadzenia reakcji do kon¬ ca miesza sie jeszcze przez 1—2 godziny w tempe¬ raturze otoczenia. Mieszanine reakcyjna zadaje sie 100 ml wody i zakwasza kwasem octowym lodowa¬ tym. Wytracony produkt przekrystaljzowuje sie z metanolu. 25 30 Wydajnosc: 2,6 g (39,1% wydajnosci teoretycznej) Temperatura topnienia: 179°C—181°C Temperatura topnienia soli sodowej: od 205°C z rozkladem 5 Przyklad LIII. N-adamantylo-/l/-N'-{4-[2-(7- -bromo-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo} -mocznik Wytwarza sie z 7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-4,4-V -dwumetylo-2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/) - 10 -izochinolinodionu-(1,3) (temperatura topnienia: 186°C, wytworzony z 7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-2- -(4-aminosulfanylofenyloetylo-/2/)-izochinolinodio- nu-(l,3) o temperaturze topnienia 238°C i jodku metylu analogicznie jak w przykladzie LII a) i izo- 15 cyjanianu adamantylu analogicznie jak w przy¬ kladzie LII b.Wydajnosc: 14,4% wydajnosci teoretycznej Temperatura topnienia: 119°C (metanol) Temperatura topnienia soli sodowej: 226°C z roz- 20 kladem Przyklad LW. N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7- -chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z 7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-4,4- -dwumetylo-2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-izo- chinolinodionu-/l,3/ (temperatura topnienia: 193°C, wytworzony z 7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro-2-(4-ami- nosulfonylofenyloetylo-/2/)-izochinolinodionu-/l,3/ o temperaturze topnienia 252°C i jodku metylu ana¬ logicznie jak w przykladzie LII a) i izocyjanianu adamantylu analogicznie jak w przykladzie LII b.Wydajnosc: 40% wydajnosci teoretycznej Temperatura topnienia: 177°C (metanol) 35 Przyklad LV. N-adamantylo-/l/-N'-{4-[2-(l, 2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochi- nolilo-/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik Wytwarza sie z 1,2,3,4-tetrahydro-4,4-dwumetylo- -2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-izochinolino- 40 dionu-/l,3/ i izocyjanianu adamantylu analogicznie jak w przykladzie LII b.Wydajnosc: 10,4% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 199°C (metanol) Temperatura topnienia soli sodowej: 232°C—235°C 45 z rozkladem.Przyklad LVI. N-adamantylo-/l/-N'-{4-[2-(7- -chloro-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumety- lo-izochinolilo-/2/)-etylo] -benzenosulfonylo} -mo¬ cznik 50 Wytwarza sie z 7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-4,4- -dwumetylo-2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-izo- chinolinodionu-/l,3/ i izocyjanianu adamantylu analogicznie jak w przykladzie LII b.Wydajnosc 10% wydajnosci teoretycznej 55 Temperatura topnienia: 184°C (etanol) Przyklad LVII. N-cykloheksylo-N7- {4-12-(7- -brom0-l'2,3,4^tetohydro^ lo-izochinolilo-/2/) -etylo]-benzenosulfonylo} -mocznik Wytwarza sie z 7-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-4,4- 60 -dwumetylo-2-(4-aminosulfonylofenyloetylo-/2/)-izo- chinolinodionu-/l,3/ i izocyjanianu cykloheksylu analogicznie jak w przykladzie LII b.Wydajnosc: 50% wydajnosci teoretycznej Temperatura topnienia: 179°C (etanol) 'f' 65 Zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wynalaz-80 584 28 ku mozna znanymi sposobami przerobic na stoso¬ wane zwykle preparaty. Uwzgledniajac wskazania terapeutyczne tych zwiazków w rachube wchodza glównie tabletki i kapsulki zelatynowe. Srednia pojedyncza dawka przy stosowaniu leczniczym wy* nosi 1—10 mg zwlaszcza 2,5—5 mg.N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetrahy- dro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)- -etylo]-benzenosulfonylo} -mocznik Sklad: 1 tabletka zawiera: N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-me- toksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwu- keto-4,4-dwumetylo-izochinolilo- -/2/)-etylo]-benzenosulfonylo}- -mocznika 2,5 mg cukru mlekowego 87,5 mg skrobii kukurydzianej 26,0 mg poliwinylopirolidonu 3,0 mg stearynianu magnezowego 1,0 mg 24 120,0 mg Sposób wytwarzania: Substancje czynna miesza sie intensywnie z cu¬ krem mlekowym i skrobia kukurydziana i zwilza równomiernie 12,5% (66) roztworem poliwinylopi¬ rolidonu w etanolu. Mase przeciera sie przez sito 0 wielkosci oczek 1,5 mm, suszy w temperaturze 45°C i ponownie przeciera przez sito o wielkosci oczek 1,0 mm. Tak wytworzony granulat miesza sie z stearynianem magnezowym i tloczy tabletki.Waga tabletki: 120 mg Stempel: 7 mm, plaski, z faseta i rowkiem do podzialu tabletki.N-cykloheksylo-N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)- -etylo] -benzenosulfonylo}-mocznik Sklad: 1 kapsulka zawiera: N-cykloheksylo-N'- {4-[2-(7-metoksy- -l,2,3,4-tetrahydro-l,3-dwuketo-4,4- -dwumetylo-izochinolilo-/2/) -etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznika 2,5 mg skrobi kukurydzianej, suszonej 97,5 mg 100,0 mg Sposób wytwarzania: Intensywnie wymieszane substancje przesiewa sie przez sito o Wielkosci oczek 0,75 mm i napelnia kapsulki z twardej zelatyny o odpowiedniej wiel¬ kosci.Wypelnienie kapsulki: 100 mg W podobny sposób mozna wytworzyc tabletki i ka¬ psulki zelatynowe, zawierajace 2,5 mg nastepujacej substancji: N-C3idoheksylo-N/-{4-[2-(7-bronio-l,2,3,4-tetrahydro- -1,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznik N-adamantylo-/l/-N'-{4-[2-(l,2,3,4-tetrahydro-l,3- -dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)-etylo]- -benzenosulfonylo}-mocznik N-adamantylo-/l/-N*- {4- [2-(7-chloro-l,z,3,4-tetrahy- dro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/) -ety- k)]-benzenosulfonylo}-^mocznik 25 30 N-adamantylo-/l/-N'-{4-[2-(7-metoksy-l,2,3,4,-tetra- hydro-l,3-dwuketo-4,4-dwumetylo-izochinolilo-/2/)- -etylo]-benzenosulfonylo}-mocznik. PL PL PL PL