CH544768A

CH544768A - Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine

Info

Publication number: CH544768A
Application number: CH1541672A
Authority: CH
Inventors: Schmutz Jean; Hunziker Fritz; Martin Kuenzle Franz
Original assignee: Wander Ag Dr A
Priority date: 1970-08-06
Filing date: 1970-08-06
Publication date: 1973-11-30
Also published as: AT325619B; SU461501A3; CH544767A; ATA687071A; SU450411A3; CH549593A; ZA715245B; SU451246A3; PL82244B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine der Formel
EMI1.1
worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Ri für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-18 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Y einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin A und Ri obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden,:
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, worin in der Bedeutung von Y als ein mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbarer Rest, insbesondere ein Halogenatom, die Sulfhydrilgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylmercapto-Grnppe, beispielsweise die Methoxy- oder Methylmercapto-Gruppe, eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z. B. die p-Nitrobenzylthiogruppe, oder ein Tosylrest in Betracht kommen, mit Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Xylol, durch längeres Erhitzen auf Temperaturen zwischen 500 C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Insbesondere führt man die Umsetzung bei Siedetemperatur durch, wobei die Reaktionsdauer ca. 5 Stunden beträgt.

Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur ölige basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwe felsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. als geeignet erwiesen.

Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV können wie nachfolgend beschrieben, erhalten werden:
2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid der Formel
EMI1.4
wird mit Chlor zur Verbindung der Formel
EMI1.5
umgesetzt und letztere mit Antimontrifluorid behandelt.

Die erhaltene Verbindung der Formel
EMI1.6
wird mit Amin reduziert und letzteres mit Phosgen ins Isocyanat der Formel
EMI1.7
übergeführt. Das durch Ringschluss des Isocyanates der Formel XV mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxid erhaltene Lactam der Formel
EMI1.8
wird mit Wassestoffperoxid zum Lactam der Formel
EMI1.9
oxydiert. Durch Behandlung von Verbindungen der Formel XI mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid vorzugsweise in Gegenwart ka talytischer Mengen von Dimethylanilin, oder Dimethylformamid, bzw. durch Überführung von Verbindungen der Formel XI in die entsprechenden Thiolactame, und gegebenenfalls nachträgliche Alkylierung oder Aralkylierung derselben gelangt man zu Verbindungen der Formel IV.

Die im obigen Verfahren ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel V erhält man z. B. durch Umsetzung eines Piperazinderivates der Formel
EMI1.10
worin A obige Bedeutung besitzt, und worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Silbersalz der Verbindungen der Formel Ri-COOH (VIII) worin R1 obige Bedeutung besitzt. Die Halogenverbindung der Formel XVII ist ihrerseits z. B. durch Halogenieren des entsprechenden Alkohols zugänglich. Andererseits kann man zu den Ausgangsverbindungen der Formel V gelangen, indem man Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin A obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel VIII bzw. deren reaktionsfähigen Säurederivaten umsetzt und anschliessend aus dem Reaktionsprodukt die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet.

Die Verbindungen der Formel XVIII sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte pharmakodynamische Eigen schaften und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie durch eine neuroleptische und eine antiemetische Wirkung aus. Diese Wirkungen äussern sich pharmakologisch z. B. in einer apomorphinantagonistischen Wirkung bei Ratten [Methode von Janssen et al., Arzneimittelforschung 10, 1003 (1960)1.

Die Substanzen werden vorwiegend in Öl gelöst parenteral verabreicht. Solche Lösungen zeigen überraschenderweise im Gegensatz zu den unveresterten Hydroxyalkylpiperazinverbindungen - eine über mehrere Tage andauernde pharmakologische Wirkung.

Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich 1-30/oige Lösungen in pflanzlichen Ölen, wie Sesamöl, Arachisöl und Olivenöl herstellen. Besonders geeignet sind aber Glyzeride gesättigter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (Cs-Cle) vom Typus des Miglyols (R), die sich durch eine gute Haltbarkeit und nicht zu hohe Viskosität auszeichnen. Die öligen Lösungen, die zur intramuskulären Anwendung bestimmt sind, können durch Keimfiltration und anschliessendes Erwärmen auf 1200 C während 20 Minuten sterilisiert werden. Die beim Menschen intramuskulär zu verabreichende einmalige Dosis beträgt 20-60 mg, womit eine langandauernde Wirkung erzielt werden kann.

In den obigen Formeln I, V und VIII steht R1 insbesondere für eine unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen.

Beispiel 1
2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4-ss-heptanoyloxy-äthyl-1- piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4joxazepm
4,5 g 2-Trifluormethylsulfonyl-10, 11 -dihydro-1 1-oxodi- benz[b,f1[1,4]oxazepin werden mit 75 ml Phosphoroxychlorid und 1,5 ml N,N-Dimethylanilin 4,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eis vesetzt und mit Xylol extrahiert. Die Xylollösung wird mit 2N Salzsäure, Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und etwas eingeengt.

Zu dieser Lösung von 2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-chlor-dibenz[b,fj[1,4]oxazepin gibt man 3,6 g 1-(p-Heptanoyloxy-äthyl)-piperazin und erhitzt 5 Stunden am Rückfluss zum Sieden. Danach dampft man zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Die wässerige Lösung wird unter Zusatz von etwas Eis mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.

Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 2N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurelösung wird mit Eis versetzt und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Das abgeschiedene ölige Produkt wird mit Äther extrahiert, mit Wasser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen erhält man ein hellgelbes Öl, welches in einem Gemisch aus einem Teil Äther und 4 Teilen Petroläther gelöst wird. Die Lösung wird durch neutrales Aluminiumoxid filtriert und eingedampft. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyloxy-äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]-oxazepin, in Form eines hellgelben Öls.

Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle.

Oxalat:
607 mg öliges 2-Trifluormethylsulfonyl- 11 - (4ss-heptanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin werden mit 135 mg Oxalsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Nach Zusatz von Diäthyläther fallen Kristalle an, die abfiltriert werden. Das so erhaltene Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei 1970-1990 C. Nach Behandlung mit Aktivkohle in Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.

Maleinat:
497 mg öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4ss-heptanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin werden mit 102 mg Maleinsäure (Molv. 1:1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Die Lösung wird stark eingedampft, der Rückstand mit Diäthyläther-Petroläther versetzt. Danach lässt man im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehen. Die gebildeten Kristalle werden in Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Essigester, Diäthyläther und Petroläther versetzt. Danach wird im Kühlschrank stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Das so erhaltene Maleinat der Titelverbindung schmilzt zwischen 800 und 1000 C.

Das im obigen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete 2-Trifluormethylsulfonyl-10, 1 1-dihydro-1 1-oxo-di- benz[b,fj[1,4oxazepin kann wie nachfolgend beschrieben, hergestellt werden:
52,2 g 2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid (Smp. 59 bis 610 C) werden in 1,5 1 Chloroform gelöst und unter Belichten und Einleiten von insgesamt 43 g Chlorgas bei 200 C chloriert.

Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Ather/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Nitro-4'-trichlormethylthio-diphenyloxid vom Smp. 76-790 C erhält.

61,3 g dieses Produktes werden in 280 ml Sulfolan gelöst und mit 41 g Antimontrifluorid innerhalb 30 Minuten auf 1500 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, mit viel verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 2-Nitro4'-trifluormethylthio-diphenyloxid vom Siedepunkt 125 bis 1300 C/0,1 Torr., welches sich aus itther/Petroläther zu gelblichen Kristallen vom Smp. 4Q420 C kristallisieren lässt.

27,8 g dieser Verbindung werden in Essigester mit Raney-Nickel bei Normaldruck und 200 C hydriert. Man erhält 2-Amino-4'-trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt 110-1140 C/0,05 Torr.

Zu 150 ml einer ca. 200/obigen Lösung von Phosgen in absolutem Toluol werden unter Rühren 26 g 2-Amino-4' trifluormethylthlo-diphenyloxid getropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 2-Isocyanato-4'-trifluormethylthiodiphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt 110-115 C/0,07 Torr.

3 g dieses Produktes werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid und 4 g Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene dickflüssige Rückstand wird unter Kühlung mit Eis versetzt, mit konzentrierter Natronlauge beinahe neutral gestellt, 24 Stunden stehen gelassen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Waser und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen.

über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Auf Zusatz von Petroläther erhält man 2-Trifluormethylthio10,11-dihydro-11-oxo-dibenz[b,f][1,4]oxazepin in Form von Kristallen vom Smp. 215-216 C.

2,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert und mit 4 ml 30% lger Wasserstoffperoxidlösung versetzt Das Reaktionsgemisch wid 1 Stunde auf 70 C und anschliessend 1,5 Stunden auf 100-110 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und der entstendene Brei abgenutscht und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxid flItriert.

Das Filtrat wird eingeengt und mit Petroläther versetzt.

Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 2-Trifluormethylsulfonyl-10,11-dihydro-11-oxo-dibenz[b,f][1,4]oxazepin vom Smp. 1931980 C.

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschrebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen :
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxyäthyl1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepim (Dünnschichtchromatogramm siehe Tabelle unter Beispiel 2),
2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4-ss-butanoyloxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin (Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle unter Beispiel 3). Das Oxalat dieser Verbindung schmilzt bei 209-213 C, 2-Trifluormethylsulfonyl- 1 1-(4-ss-decanoyloxyäthyl 1 -pi- perazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin (Dünnschichtchromato gramm: siehe Tabelle unter Beispiel 4).

Das Oxalat dieser Verbindung schmilzt bei 188-190 C, das Maleinat dieser Verbindung bei 85-90 C,
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl) piperazinyl-l]dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 213-2160 C schmilzt, 2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-pentanoyloxy-äthyl)-pi- perazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4oxazepin, dessen Oxalat bei 209 bis 2130 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl)-pi perazinyl-1]-dibenz[b,f[1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 206 bis 2100 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-[4-(ss-2-methylbutyryloxy-äthyl)-piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 205-209 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl)-pi perazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin,

des bei 87-92 C schmilzt,
2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -[4-(ss-hexanoyloxy-äthyl)-pi perazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 205 bis 2090 C schmilzt, 2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-4-methylpentanoyloxy- äthyl)-piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei 207-212 C schmilzt.

2-Trifluormethylsulfonyl- 1 -(4-ss-oleyloxy-äthyl-1-piper- aziny -diberz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm wie folgt lautet:
Fliessmittel:
Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5:4:1) Dragendorff Reagenz Rf-Wert = 0,88.

Tabelle der DUnnschichtchromatogramnie (Schicht: Kieselgel SL 254 Antec) Beispiel Fliessmittel Nachweis Rf-Wert a) Chloroform/Methanol/Diäthylamin (8+1+1)
1 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8+1+1) c) Essigester/Eisessig/Wasser (5+2+2)
2 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5+4+1) b) Chlorofonn/MetbanoVEisessig (8+1+1) Dragendorff-Reagens 0,91 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5+4+1) Dragendorff-Reagens 0,63
3 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8+1+1) Dragendorff-Reagens 0,68 c) Essigester/Eisessig/Wasser (5+2+2) Dragendorff-Reagens 0,87
4 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5+4+1) Dragendorff-Reagens 0,64 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8+1+1) Dragendorff-Reagens 0,82

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine der FOrmel EMI3.1 worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R1 für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 318 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditiormssalze dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI3.2 worin Y einen mit dem Wasserstoff von Aminen abspaltbaren Rest darstellt, mit Verbindungen der Formel EMI4.1 worin A und Ri obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze überführt