CH549593A - Verfahren zur herstellung neuer dibenzoxazepine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer dibenzoxazepine.

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CH549593A
CH549593A CH1192270A CH1192270A CH549593A CH 549593 A CH549593 A CH 549593A CH 1192270 A CH1192270 A CH 1192270A CH 1192270 A CH1192270 A CH 1192270A CH 549593 A CH549593 A CH 549593A
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piperazinyl
dibenz
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Jean Schmutz
Fritz Hunziker
Franz Martin Kunzle
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Wander Ag Dr A
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Description


  
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine der Formel
EMI1.1     
 worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R a für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 3-18 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
EMI1.2     
 worin A obige Bedeutung besitzt und X einen durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel in eine Acyloxygruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel    R1-COOH    VIII worin   Rl    obige Bedeutung besitzt, bzw. deren reaktiven Derivaten, umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
In Verbindungen der Formel III wird als ein, durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, in einen Ester überführbarer Rest zweckmässigerweise eine Hydroxygruppe, eine Gruppe der Formel - OMe, worin Me ein Metall bedeutet, oder eine abspaltbare reaktive Gruppe verwendet.



   Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, verwendet man Verbindungen der Formel VIII oder deren reaktionsfähige Säurederivate, beispielsweise deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, oder deren Anhydride. Vorzugsweise lässt man Säurechloride von Verbindungen der Formel VIII auf entsprechende Verbindungen der Formel III in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Pyridin, während 1-24 Stunden bei Zimmertemperatur oder unter leichtem Erwärmen bis ca.   5O    einwirken. Zweckmässigerweise erfolgt die Umsetzung insbesondere bei Verwendung von Säurehalogeniden von Verbindungen der Formel VII oder deren Anhydriden in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin.

  Falls Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, kann dieses gleichzeitig als säurebindendes Mittel wirken.



   Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine - OMe-Gruppe steht, wobei Me vorzugsweise ein Alkalimetall darstellt, verwendet man zweckmässigerweise reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII, insbesondere deren Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride, oder auch deren Säureanhydride. Diese Umsetzung wird unter Verwendung der oben beschriebenen organischen Lösungsmittel, Temperaturen und der Reaktionsdauer durchgeführt. Die Verwendung eines säurebindenden Mittels ist bei dieser Verfahrensvariante jedoch überflüssig.



   Zur Umsetzung mit Verbindungen der Formel III, worin X für eine reaktive abspaltbare Gruppe, beispielsweise ein Halogen, insbesondere Chloratom oder einen Tosyloxyrest steht,  verwendet man als reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII deren Metallsalze, insbesondere jedoch deren Silbersalze. Die Umsetzung erfolgt ebenfalls unter den oben beschriebenen Bedingungen, d.h. unter Verwendung der oben angegebenen Lösungsmittel, der Reaktionstemperaturen und der Reaktionsdauer, jedoch ist auch bei dieser Verfahrens variante die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels nicht notwendig.



   Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen
Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte
Weise isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der
Formel I sind bei Zimmertemperatur ölige basische Verbindungen, die durch Umsetzung mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden können. Für diese Umsetzung haben sich als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Malonsäure, Bern steinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure etc., und als anorganische Säuren die Halogenwasserstoffsäure, Schwefel säure, Salpetersäure, Phosphorsäure etc., als geeignet erwiesen.



   Die im obigen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man das Imidchlorid der Formel
EMI2.1     
 mit einem Piperazinderivat der Formel
EMI2.2     
 worin A die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Das Imidchlorid In kann man durch Halogenieren,   zB.    mit Phosphoroxychlorid, des Lactams der Formel
EMI2.3     
 erhalten. Das Lactam XI kann wie folgt hergestellt werden:   2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid    der Formel
EMI2.4     
 wird mit Chlor zur Verbindung der Formel
EMI2.5     
 umgesetzt und letztere mit Antimontrifluorid behandelt. Die erhaltene Verbindung der Formel  
EMI3.1     
 wird zum Amin reduziert und letzteres mit Phosgen ins Isocyanat der Formel
EMI3.2     
 übergeführt.

  Das durch   Ringschluss    des Isocyanates der Formel XV mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentoxid erhaltene Lactam der Formel
EMI3.3     
 wird mit Wasserstoffperoxid zum Lactam der Formel XI oxydiert.



   Die im obigen Verfahren ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, können z.B. durch Halogenieren von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, erhalten werden. Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X für einen Tosyloxyrest steht, können z.B.



  durch Behandeln von Verbindungen der Formel III, worin X für eine Hydroxylgruppe steht, mit Toluolsulfonsäure erhalten werden. Die Herstellung von Ausgangsverbindungen mit anderem Rest X kann nach analogen Verfahren erfolgen.



   Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften und sollen deshalb als Arzneimittel Verwendung finden.



   Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine günstige Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie durch eine neuroleptische und eine antiemetische Wirkung aus.



  Diese Wirkungen äussern sich pharmakologisch z.B. in einer apomorphinantagonistischen Wirkung bei Ratten. [Methode von Janssen et al.,   Arzneirnittelforschung    10, 1003 (1960)].



  Die Substanzen werden vorwiegend in   1    gelöst parenteral verabreicht. Solche Lösungen zeigen überraschenderweise - im Gegensatz zu den unveresterten Hydroxyalkylpiperazinverbindungen - eine über mehrere Tage andauernde pharmakologische Wirkung.



   Aus den erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich   1-3 %ige    Lösungen in pflanzlichen   t)len,    wie Sesamöl, Arachisöl und Olivenöl, herstellen. Besonders geeignet sind aber Glyzeride gesättigter Fettsäuren mittlerer Kettenlänge   (Cs-Cl2)    vom Typus des   Miglyole,    die sich durch eine gute Haltbarkeit und nicht zu hohe Viskosität auszeichnen. Die öligen Lösungen, die zur intramuskulären Anwendung bestimmt sind, können durch Keimfiltration und anschliessendes Erwärmen auf   12( > C    während 20 Minuten sterilisiert werden. Die beim Menschen intramuskulär zu verabreichende einmalige Dosis beträgt   2060    mg, womit eine langandauernde Wirkung erzielt werden kann.



   In den obigen Formeln I und VIII steht   R    insbesondere für eine unverzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen.



   Beispiel 1    2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4-B-heptanoyloxy-  äthyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f][1 ,4joxazepin   
1   g 2-Trifluormethylsulfonyl-1 1-(4-P-hydroxyäthyl- 1-      piperazinyl)-dibenz[b,fj[1,4joxazepinwird    in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,1 g Önanthsäurechlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Alkalischstellen mit Natronlauge wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft.

  Als Rückstand erhält man   2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyloxy-äthyl- 1 -piperazinyl)-dibenz[b,f] ,4joxazepin    in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.



   Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle.



   Oxalat
607 mg öliges   2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyl-      oxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,fj[1,4}oxazepin    werden mit 135 mg Oxalsäure (Molv.   1:1)    versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Nach Zusatz von Diäthyläther fallen Kristalle an, die abfiltriert werden. Das so erhaltene Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei   197-199OC.    Nach Behandlung mit Aktivkohle in Methanol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.

 

   Maleinat
497 g öliges   2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-heptanoyl-      oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin    werden mit 102 mg Maleinsäure (Molv.   1:1)    versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Die Lösung wird stark eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther-Petroläther versetzt. Danach  lässt man im Kühlschrank bis zur Kristallisation stehen. Die gebildeten Kristalle werden in Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Essigester, Diäthyläther und Petroläther versetzt. Danach wird im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert.

  Das so erhaltene Maleinat der Titelverbindung schmilzt zwischen 800 und   1000C.   



   Das in diesem Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete   2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -(4- P-hydroxyäthyl- 1 - piperazinyl) -dibenz[b,f][l ,4]oxazepin    kann man wie nachfolgend beschrieben erhalten:
52,2 g 2-Nitro-4'-methylthio-diphenyloxid (Smp. 59-610C) werden in   1,5 l    Chloroform gelöst und unter Belichten und Einleiten von insgesamt 43 g Chlorgas bei 200C chloriert. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei man 2-Nitro-4'-trichlormethylthio-diphenyloxid vom Smp. 76   79OCerhält.   



   61,3 g dieses Produktes werden in 280 ml Sulfolan gelöst und mit 41 g Antimontrifluorid innerhalb 30 Minuten auf   1500C    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, mit viel verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand erhält man 2-Nitro-4'trifluormethylthio-diphenyloxid vom Siedepunkt   125-1300C/    0,1 Torr., welches sich aus Äther/Petroläther zu gelblichen Kristallen vom Smp.   40420C    kristallisieren   lässt.   



   27,8 g dieser Verbindung werden in Essigester mit Raney Nickel bei Normaldruck und   200C    hydriert. Man erhält   2-Amino-4    -trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt   110-1140C/0,05    Torr.



   Zu 150 ml einer ca.   20%gen    Lösung von Phosgen in absolutem Toluol werden unter Rühren 26 g   2-Amino-41-trifluor-    methylthio-diphenyloxid getropft. Darauf wird das Reaktionsgemisch unter Einleiten von Phosgen 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Toluols wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Man erhält 2-Isocyanato-4-trifluormethylthio-diphenyloxid als farbloses Öl vom Siedepunkt   110-115oC/0,07    Torr.



   3 g dieses Produktes werden mit 40 ml Phosphoroxychlorid und 4 g Phosphorpentoxid 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhaltene dickflüssige Rückstand wird unter Kühlung mit Eis versetzt, mit konzentrierter Natronlauge beinahe neutral gestellt, 24 Stunden stehengelassen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und stark eingedampft. Auf Zusatz von Petroläther erhält man   2-Trifluormethylthio-10,11-dihydro-1 1-    oxo-dibenz[b,f] [1,4]oxazepin in Form von Kristallen vom Smp.   215-2160C.   



   2,5 g dieser Verbindung werden in 50 ml Eisessig suspendiert und mit 4 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde auf   70OC    und anschliessend 1,5 Stunden auf   100-110oC    erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, im Vakuum eingeengt und der entstandene Brei abgenutscht und in Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser, verdünnter Natronlauge und wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und durch wenig Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Petroläther versetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton/Petroläther umkristallisiert. Man erhält    2-Trifluormethylsulfonyl- 10,11 -dihydro- 11-oxo-dibenz[b,f][1,4]oxazepin    vom Smp.   1931980C.   



   4,5 g dieses Produktes werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml N,N-Dimethylanilin 4,5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Phosphoroxychlorids im Vakuum wird der Rückstand in 120 ml Xylol gelöst und auf Eis/Wasser gegossen. Die Xylol Phase wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf 100 ml eingeengt. Die Lösung, die das 2-Trifluormethylsulfo   nyl-1 1-chlor-dibenz[b,fj[1,4]oxazepin    enthält, wird mit 12 g   N-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazin    5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und dann erschöpfend mit verdünnter Salzsäure extrahiert.

  Die sauren Auszüge werden mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/ Petroläther kristallisiert, wobei man   2-Trifluormethylsulfonyl- 11 - (4- P-hydroxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin    in Form von Prismen vom Smp.   121-1230C    erhält.



   Beispiel 2
2-Trifluormethylsulfonyl-   1 1-(4-P-tetradecanoyl-    oxy-äthyl-   1-piperazinyl)-dibenz[b,f]      [1,4]oxazepin   
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 g 2-Trifluormethyl   sulfonyl-1 1-(4-P-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz-      [b,f][1,4joxazepin,    10 ml absolutem Pyridin und 0,5 ml Myristinsäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl   11-(4-ss-tetradecanoyloxy-äthyl-1-piperazinyl)-dibenz-      [b,f][1,4]oxazepin    in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.



   Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Beispiel 3   
2-Trifluormethylsulfonyl- 11-(4- B-butanoyloxy-  äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1 ,4]oxazepin   
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 ml Buttersäurechlorid erhält man   2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-butanoyloxy-      äthyl- 1-piperazinyl)-dfbenz[b,fj[1 ,4]oxazepin    in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.



   Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Schmelzpunkt des Oxalats:   2092130C   
Beispiel 4
2-Trifluormethylsulfonyl-1   1-(4-p-decanoyloxy-       äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin   
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch ausgehend von 0,5 ml Caprinsäurechlorid erhält man 2-Trifluormethylsulfonyl-   11 - (4- -de canoyloxy-      äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4Joxazepin    in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Ols.

 

   Dünnschichtchromatogramm: siehe Tabelle
Oxalat
612 g öliges   2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-decanoyl-      oxyäthyl- 1-piperazinyl)-dibenz[b,f] [1 ,4joxazepin    werden mit 126,8 mg Oxalsäure (Molv. 1: 1) versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Es bilden sich Kristalle. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die Kristallisation vollständig. Das gebildete   Oxalat der Titelverbindung schmilzt bei   188C190.    Nach Behandlung mit Aktivkohle in Methanol und Ausfällung mit Diäthyläther bleibt der Schmelzpunkt der Kristalle unverändert.



   Maleinat
602 g öliges 2-Trifluormethylsulfonyl-11-(4-ss-decanoyl- oxyäthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin werden mit 115 mg Maleinsäure (Molv.   1:1)    versetzt und hierzu noch Aceton zugefügt. Die Lösung wird stark eingedampft, danach mit Essigester versetzt und nochmals eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther-Petroläther lässt man bei -   20eC    stehen. Der dabei gebildete, halb amorphe zerfliessende Niederschlag wird abfiltriert, in Aceton gelöst, die Lösung mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird stark eingedampft, danach mit Essigester versetzt und nochmals eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther-Petroläther lässt man das Salz bei -   20eC    kristallisieren. Danach wird abfiltriert und der Filterrückstand mit Diäthyläther-Petroläther gewaschen.



  Das Maleinat der Titelverbindung schmilzt bei   85-90°C.   



   Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I:
2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-isobutyryloxy-äthyl)   piperazinyl- 1 j-dibenz[b,fl ,4)oxazepin,    dessen Oxalat bei   213-216aC    schmilzt;
2-Trifluormethylsulfonyl- 11   -[4-(frpentanoyloxy-äthyl) -    piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei   209-213ZC    schmilzt;    2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-isovaleryloxy-äthyl)- piperazinyl-l ]-dibenz[b,f][l ,4)oxazepin,    dessen Oxalat bei   206-21( > C    schmilzt;
2-Trifluormethylsulfonyl-   11-[4-(8-2 -methylbutyryloxy-    äthyl)-piperazinyl-1]-dibenz[b,f][1,4]oxazepin, dessen Oxalat bei   205-2099:

  :    schmilzt;    2-Trifluormethylsulfonyl-11-[4-(ss-pivaloyloxy-äthyl)- piperazinyl- 1j-dibenz[b,fj[1 ,4]oxazepin,    das bei   87-92oC    schmilzt;
2-Trifluormethylsulfonyl-   l-[4-(P-hexanoyloxy-äthyl)-      piperazinyl-1]-dibenz[b,fj[1 ,4joxazepin,    dessen Oxalat bei   205-209OC    schmilzt;    2-Trifluormethylsulfonyl- 11 -[4-(-4-methylpentanoyloxy- äthyl) -piperazinyl-l] -dibenz[b ,f][l,4]oxazepin,    dessen Oxalat bei   207-212eC    schmilzt.



   Beispiel 5
2-Trifluormethylsulfonyl-   11 -(4-ss-oleyloxy-     äthyl-1-piperazinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin    1 gTrimethylsulfonyl-11-(4-ss-hydroxyäthyl-1-piper-      azinyl)-dibenz[b,f][1,4]oxazepin    (dessen Herstellung im Anhang zu Beispiel 1 beschrieben wird) wird in 20 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung mit 1,5 g Ölsäurechlorid versetzt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum stark eingedampft, und der Rückstand mit Wasser versetzt. Nach Alkalischstellen mit Natronlauge wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft.

  Als Rückstand erhält man das   2-Trifluormethylsulfonyl    1   -(4-ss-oleyloxy-    äthyl- 1   -piperazinyl)-dibenz[b,f]      [1,4]oxazepin    in Form eines gelblichen, nicht kristallisierbaren Öls.



   Dünnschichtchromatogramm:
Fliessmittel a)   Chloroform/CyclohexanlDiäthylamin    (5 : 4:1) Dragendorff-Reagenz Rf-Wert = 0,88 b) Chloroform/Methanol/Essigester (8   :1:1)    Dragendorff-Reagenz Rf-Wert = 1,11
Tabelle der Dünnschichtchromatogramme  (Schicht: 

  Kieselgel SL 254 Antec) Beispiel   Fliessmittel    Nachweis Rf-Wert 1 a) Chloroform/Methanol/Diäthylamin (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,84 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,79 c) Essigester/Eisessig/Wasser (5 + 2 + 2) Dragendorff-Reagens 0,93 2 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5 + 4 + 1) Dragendorff-Reagens 0,76 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,91 3 a) Chloroform/Cyclohexan/Diäthylamin (5 + 4 + 1) Dragendorff-Reagens 0,63 b)   Chloroform/MethanollEisessig    (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,68 c) Essigester/Eisessig/Wasser (5 + 2 + 2) Dragendorff-Reagens 0,87 4 a)   Chloroforn/Cyclohexan/Diäthylamin(5    + 4 + 1) Dragendorff-Reagens 0,64 b) Chloroform/Methanol/Eisessig (8 + 1 + 1) Dragendorff-Reagens 0,82

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Dibenzoxazepine der Formel EMI6.1 worin A für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Rl für einen geraden oder verzweigten gesättigten oder unge sättigten aliphatischen Rest mit 3-18 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.2 worin A obige Bedeutung besitzt und X einen, durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, in eine Acyloxygruppe überführbaren Rest bedeutet, mit Verbindungen der Formel Ri-COOH VIII worin Rl obige Bedeutung besitzt, bzw. deren reaktiven Derivaten umsetzt, und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formel - OMe, worin Me ein Metall bedeutet, steht.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass X eine abspaltbare reaktive Gruppe bedeutet.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Halogen, insbesondere Chlor, bedeutet.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X den Tosyloxyrest bedeutet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII deren Salze verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktive Derivate von Verbindungen der Formel VIII deren Säurehalogenide verwendet.
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