La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de coumarine comme écrans solaires dans des compositions antisolaires protégeant la peau contre les brûlures, le bronzage et les altérations produites par la lumière solaire.
On n'a. jusqu'à ce jour. jamais décrit de produit possédant toutes les qualités qu'il est souhaitable qu'un écran solaire pos séde, c'est-à-dire ( I ) être stable; (7) ne pas avoir d'odeur; (3) ne pas provoquer d'irritation de la peau: (4) ne pas provoquer de sensibilisation de la peau humaine par exposition au soleil: (5) être compatible à l'huile: (6) protéger à la fois contre les rayons solaires provoquant des brûlures et ceux provoquant le bronzage.
On a généralement réalisé des écrans solaires protégeant de fa- çon satisfaisante contre les rayons provoquant les brûlures. mais laissant passer les rayons provoquant le bronzage. Les longueurs d'onde de la lumière solaire les plus susceptibles de provoquer des brûlures sont comprises entre environ 2900 et 3100 A. Les rayons correspondant à ces longueurs d'onde provoquent sur la peau humaine des brûlures graves, une érubescence, la formation de vésicules et d'oedème qui sont des caractéristiques communes à beaucoup de brûlures. Ces phénomènes sont non seulement désagréables du point de vue esthétique mais très dangereux pour la santé.
Pour éviter ces brûlures par le soleil. on a utilisé à ce jour des composés chimiques arrêtant ces rayons. On considère générale ment que le bronzage est un phénoméne souhaitable et on le considère parfois comme un signe de bonne santé, si bien que le public est habitué à utiliser les nombreux produits courants qui arrêtent les rayons solaires provoquant les brûlures mais permettent le bronzage. Ces dernières années. on a reconnu que. bien que le bronzage présente certains avantages. en ce qu'il protège la peau des brûlures en cas d'exposition prolongée au soleil. il provoque et s'accompagne d'une altération générale de la peau due aux rayons actiniques. Bien que le bronzage ne pose pas de problème grave a la grande majorité des gens. nombreux sont ceux qui ont une sensibilité telle que même les rayons solaires provoquant le bronzage posent des problèmes graves.
D'autres ne jugent pas le bronzage esthétique et préfèrent rester non bronzés. Par conséquent. pour les utilisateurs désirant être protégés contre les rayons solaires provoquant les brûlures et le bronzage et pour ceux ne désirent pas être bronzés, on recherche des compositions solaires à spectre étendu protégeant convenablement la peau. suffisamment stables dans les conditions d'emploi pour rester efficaces plusieurs heures. faciles a appliquer sur la peau. compatibles avec les diverses compositions cosmétiques huileuses courantes du commerce, agréables (par exemple inodores) et ne provoquant pas d'irritation ni de sensibilisation de la peau et ne s'éliminant pas par simple lavage a l'eau.
La raison de cette dernière caractéristique est évidente car. si le produit s'éliminait, par exemple à l'occasion d'un bain. il n'apporterait qu'une sécurité illusoire.
Les dérivés de coumarine dont l'utilisation comme écrans solaires constitue l'objet de l'invention sont des éthers de couramine compatibles avec les compositions huileuses qu'on peut appliquer à la peau humaine (c'est-a-dire qu'ils forment des suspensions stables ou sont miscibles a ces compositions): ils sont inodores, non irritants et non sensibilisants pour la peau humaine.
Les compositions connues contenant de la methyl-4-hydroxy- 7-couramine [voir brevet britannique N 464732 et Grégoire et
Coll. Ann. Pharm. Franc. 9.493-513 (1951 )j ne se sont pas révé lées posséder tous les avantages précédemment indiqués. Ces composés ne sont pas suffisamment stables pour conserver leur pouvoir filtrant lorsque le pH de leur environnement varie. et ils ne sont pas compatibles avec les compositions huileuses qu'on peut appliquer a la peau humaine comme c'est le cas des présents composés.
De plus, les compositions connues contenant de la méthyl4-méthoxy-7-coumarine ou une autre méthyl-4-(alcoxy inférieur)7coumarine ou l'esculine (glucopyranosido-6-dihydroxy-6.7-coumarine) ne possèdent pas tous les avantages des présents composés. en particulier en ce qui concerne la compatibilité avec les compositions huileuses et la stabilité du pouvoir filtrant (dans le cas d'une variation du pH de l'environnement du composé).
Les composés utilisés selon l'invention répondent à la formule générale suivante:
EMI1.1
dans laquelle R1 représente un radical alcènyle, cycloalcényle, alcadiényle. cycloalcadiényle, alcatriényle, alcoxyalcadiényle, acyloxyalcadiényle, alcoxyalcényle, cycloalcoxyalcényle, aryle, alcaryle ou aralkyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
On préfère que le radical R1 appartienne à l'une des 12 catégories suivantes:
1. radicaux alcényles comportant de 3 à 15 atomes de carbone;
2. radicaux cycloalcényles comportant de 5 à 8 atomes de carbone:
3. radicaux alcadiényles comportant de 5 à 20 atomes de carbone:
4. radicaux cycloalcadiényles comportant de 6 à 10 atomes de carbone:
5. radicaux aralkyles comportant de 7 à 30 atomes de car bone:
6. radicaux alcaryles comportant de 7 à 30 atomes de carbone:
7. radicaux aryles comportant de 6 à 14 atomes de carbone:
8. radicaux alcatriényles comportant de 8 à 15 atomes de carbone:
9. radicaux alcoxyalcadiényles comportant de 8 à 30 atomes de carbone:
10. radicaux acyloxyalcadiényles comportant de 8 à 30 atomes de carbone:
11. radicaux alcoxyalcényles comportant de 8 à 30 atomes de carbone:
:
12. radicaux cycloalcoxyalcényles comportant de 8 à 30 atomes de carbone:
Les radicaux R2 représentent de préférence: 1. un atome d'hydrogène: 2. un radical méthyle; 3. un radical éthyle; 4. un radical n-propyle; 5. un radical iso-propyle: 6. un radical n-butyle; 7. un radical sec-butyle: 8. un radical tert-butyle;
Les composés dans lesquels R1 appartienne aux catégories (2) et (4) et les composés dans lesquels R2 appartient à la catégorie (3) et où R2 représente un radical alkyl inférieur sont nouveaux. Les nouveaux composés méthyle substitués de la catégorie (3) sont solubles dans l'huile, ce qui est surprenant.
De manière générale, on peut obtenir les composés utilisés suivant l'invention en mélangeant intimement, en présence d'iodure de potassium ou de sodium. un composé de formule R1 avec un composé de formule
EMI1.2
dans lesquelles R1 et R2 ont le sens défini ci-dessus et X est Cl, Br ou 1. Ainsi, on peut faire réagir un halogénure approprié avec soit
I'hydroxy-7-coumarine (ombelliférone) soit une hydroxy-7-(alkyl inférieur)-4-coumarine.
On peut citer comme exemple de composants réactifs halogénés:
I. des chlorures ou des bromures d'alcényle comportant de 3 à 15 atomes de carbone;
2. des chlorures ou bromures de cycloalcényle comportant de 3 à 15 atomes de carbone:
3. des chlorures ou bromures d'alcadiényle comportant de 5 à 20 atomes de carbone;
4. des chlorures ou bromures de cycloalcadiényle comportant de 6 à 10 atomes de carbone:
5. des chlorures ou bromures d'aralkyle comportant de 7 à 30 atomes de carbone;
6. des chlorures et bromures d'alcaryle comportant de 7 à 30 atomes de carbone:
:
7. des chlorures, bromures et iodures d'aryle comportant de 6 à 14 atomes de carbone;
8. des chlorures d'alcatriényle comportant de 8 à 15 atomes de carbone;
9. des chlorures d'alcoxyalcadiényle comportant de 8 à 30 atomes de carbone;
10. des chlorures d'alcyloxyalcadiényle comportant de 8 à 30 atomes de carbone;
11. des chlorures d'alcoxyalcényle comportant de 8 à 30 atomes de carbone;
12. des chlorures de cycloalcoxyalcényle comportant de 8 à 30 atomes de carbone.
On conduit la condensation en présence d'une base, par exemple, d'un carbonate ou d'un bicarbonate de métal alcalin tel que 1 carbonate de potassium ou le carbonate de sodium dans un solvant organique compatible avec les composés de réaction, de préférence une cétone alkylique ou alicyclique telle que l'acétone ou la cyclohexanone. On préfère, pour des raisons de simplicité et d'économie, conduire la réaction sous pression atmosphérique et à reflux. Des températures réactionnelles plus élevées et, par conséquent, des pressions supérieures réduisent la durée de la réaction. Il est souhaitable d'ajouter un catalyseur, tel que de l'iodure de potassium ou de sodium, pour accélérer la réaction.
A température élevée, la durée de réaction varie entre environ 10 h et envi ron 30 h selon l'halogénure particulier utilisé dans la réaction et b rendement du produit désiré. Lorsque la réaction est achevée, on isole le produit réactionnel de façon habituelle, par cristallisation ou distillation, selon les possibilités.
Parmi les éthers préparés comme décrit ci-dessous on peut citer: I'allyloxy-7-méthyl-4-coumarine;
la (méthyl-3-butène-2-yl)oxy-7-méthyl-4-coumarine;
la néryloxy-7-tert-butyl-4-coumarine;
la géranyloxy-7-n-propyl-4-coumarine;
la géranyloxy-7-n-butyl-4-coumarine;
la benzoxy-7-méthyl-4-coumarine;
la benzoxy-7-êthyl-4-coumarine; I'allyloxy-7-coumarine;
la (méthyl-3-cyclohexène-2-yl)oxy-7-méthyl-4-coumarine;
la géranyloxy-7-méthyl-4-coumarine;
la néryloxy-7-méthyl-4-coumarine;
la (méthyl-3-butène-2-yl)oxy-7-coumarine;
la (méthyl-3-butène-2-yl)oxy-7-n-propyl-4-coumarine;
;
la benzoxy-7-coumarine;
I'(éthyl-6-cyclooctadiène-2,4-yl)oxy-7-méthyl-4-coumarine;
un mélange de géranyloxy-7- et de néryloxy-7-coumarines;
un mélange de géranyloxy-7- et de néryloxy-7-méthyl-4-cou
mannes.
EMI2.1
EMI2.2
La gamme d'utilisation de ces composés qui sont nouveaux ou qui se sont révélés utiles dans les compositions huileuses antisolaires est comprise entre environ 1% et environ 10% (par rapport au poids de la formule finale prête à l'emploi) et de préférence entre environ 1% et environ 6% en poids. On peut utiliser un support huileux quelconque qu'on peut appliquer à la peau humaine, par exemple la lanoline, I'alcool cétylique, I'huile de germe de blé,
I'huile de sésame, un stéarate de polyéthyléneglycol (dont la partie polyéthylèneglycol a un poids moléculaire inférieur à 400), d'autres esters d'acide gras de polyéthyléneglycol (dont la partie polyéthylèneglycol a un poids moléculaire inférieur à 400) et similaires.
Après avoir réalisé la composition on l'applique à la peau humaine d'une façon pratique et agréable quelconque. En pratique, on applique de 5 à environ 200 mg de composé actif absorbant le rayonnement ultraviolet (éther de coumarine) par m2 de peau, selon l'ensoleillement et la nature de la peau à protéger. Par exemple, une peau très sensible exposée à un rayonnement ultraviolet intense nécessite qu'on applique une dose située dans la partie supérieure de la gamme précitée.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention.
Exemple I
Préparation d'laye crème solaire
Pour cette préparation on a mélangé les ingrédients suivants:
Parties
Ingrédients en poids
Monostéarate de polyéthylèneglycol 600 5,0
Monostéarate de glycéryle 5,0
Lanoline anhydre 2,0 Alcool cètylique 1,5
Acide stéarique 9,5
Myristate d'isopropyle 2,0
Silicone -DC200 ayant une viscosité de 1000 centistokes, produit siliconé fabriqué par
Dow Coking Co. Midland, Michigan.
U.S.A. 0,5
Propylèneglycol 4,0
Parties
Ingrédients en poids Méthyl-5-propyl-l paraben (mélange de para-hydroxybenzoates de méthyle et de n-propyle dans un rapport pondéral de 115) . 0,2
Eau distillée 64,8 Trièthanolamine 0,5
Total 95,0
A 95 parties de la crème ainsi préparée (A), on a ajouté 5 parties d'un mélange de 7-néryloxy-4-méthylcoumarine et de 7-géra nyloxy-4-méthylcoumarine (crème B).
Cinq personnes se sont enduites de cette crème B, se sont baignées puis se sont exposées pendant deux heures au soleil d'un après-midi d'été. Un groupe semblable de cinq personnes a utilisé la créme A (témoin) ne contenant pas le produit de coumarine et se sont exposées au soleil dans les mêmes conditions que le premier groupe. Tous les membres du second groupe présentaient, après exposition, une rougeur cutanée considérable tandis qu'au cun des membres du premier groupe ne présentait un coup de soleil. Le mélange de géranyloxy-7-méthyl4coumarine et de nery loxy-7-méthyl4coumarine utilisé dans la crème B ci-dessus peut être préparé comme suit.
On introduit dans un ballon muni d'un agitateur, d'un réfrigé- rant et d'un thermomètre, 200 g (1,14 mole) de méthyl4-ombelli- férone, 280 g ( 1,2 mole) de dérivés chlorés du myrcène à 77% constitué essentiellement d'un mélange de chlorures de géranyle et de néryle, obtenu selon le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 2882323, 680 g de carbonate de potassium, 10 g d'iodure de potassium et 3,5 1 d'acétone. On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant 20 h. On filtre la solution et on conserve la phase liquide.
On dissout le résidu solide de la filtration dans une solution d'hydroxyde de sodium 2N puis on extrait la solution par trois portions de 500 ml de chlorure de méthylène.
On combine les phases organiques (la phase liquide précédente et les extraits dans le chlorure de méthylène) et on lave le tout avec deux volumes de solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis par deux volumes d'eau. On obtient ainsi 310 g de produit brut. On entraîne ce produit brut à la vapeur ce qui fournit 55 g de produit condensé. On reprend le résidu de l'entraînement à la vapeur dans le chlorure de méthylène, et on sépare la couche organique de la couche aqueuse. On cristallise le produit issu de la couche organique dans l'éther de pétrole. et on obtient 225 g d'un mélange des isomères cis- et trans- de la géranyloxy-7-méthyl4-coumarine et de la néryloxy-7-méthyl-4-coumarine.
Les formules suivantes ont été ensuite confirmées par l'analyse en R.M.N.
EMI3.1
néryloxy-7-coumarine et
EMI3.2
gerunyloxy4-coumarine
Analyse: R.M.N.: 1,58 et 1,63 ppm (2 s; 3H, 3H, groupe isopro
pylidène); 1,74 ppm (d,J = 2Hz, 3H, méthyl-trans) 2,08 ppm (t
large, 4H, -CH,-CH,-): 2,39 ppm (s,lH, -CH=C-Arom.);
4,57 ppm (t, 2H, = CH-O-); 5,04 ppm (b. large, 1H, -CH2
=C'); 5,41 ppm (b. large, CH3-Ç=LL-CH2-); 6,08 ppm
(s, 1H, -CO-CH=Ç-CH3); 6,85 ppm (b.C., 2H, arom.); 7,54
(d, J = 7 Hz, 1H arom).
Absorption U.V.: 1t= 18.100 à 3.220 À
En remplaçant dans le procédé ci-dessus le myrcène chloré par les halogénures suivants en quantités équimoléculaires, on peut obtenir les produits du tableau suivant:
Halogénure réactif Produit de réaction Absorption N. V.
(aâ322OA')
Chlorure d'allyle a) Allyloxy-7-méthyl
4-coumarine 17 500
Chlorure de phényle b) (méthyl3-buténe-
2-yl)-oxy-7-méthyl
4-coumarine 17 600
Chlorure de benzyle c) benzoxy-7-méthyl
4-coumarine 17 650
Exemple 2
On a tour à tour ajouté chacun des composés a), b) et c) des échantillons de la crème préparée suivant l'exemple 1. On a obtenu de ces crèmes des résultats pratiquement identiques à ceux décrits pour la crème B de l'exemple 1, si ce n'est que les composés a). b) et c) semblent former des suspensions avec les supports huileux tout en étant cependant parfaitement compatibles avec ceux-ci.