CH547282A - Verfahren zur herstellung neuer indolverbindungen. - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, den 1,1-Dimethyl-2-propinyl- oder Allylrest bedeutet, R2 für niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe steht,   Rg    Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R4 und R5 für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, wie auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand.



   Stellt R1 ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am   a-Kohlenstoffatom.   



  Günstige Resultate erhält man z. B. mit der Isopropyl-, sec.



  Butyl-, tert. Butyl-, tert. Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw. Steht R1 für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.



   Stellt R1 einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z. B. 3-Phenylpropyl, 1,1-Di   methyl-3-phenylpropyl,      1-Methyl-3-phenylpropyl    und   1-Me-    thyl-2-phenyläthyl.



   Falls R2 eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome.



   Steht R2 für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome.



   Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubstituenten ist die Methylgruppe bevorzugt, wie z. B. im 1 Methylcyclohexyl.



   Stellt R2 einen substituierten Phenylrest dar, so steht er insbesondere für   p-Tolyl,    o-Chlorphenyl, m-Methoxyphenyl, p-Fluorphenyl usw.



   Stellt R2 eine Fluoralkylgruppe dar, so kann diese 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind z. B. Fluorme   thyl,3-Fluorpropylusw.   



   Stehen R4 und/oder   R5    für niederes Alkyl, so enthalten diese insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, Rs, R4 und   Rs    obige Bedeutung besitzen, acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze isoliert. Aus den freien Basen können auf an sich bekannte Weise Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.



   Praktisch wird die erfindungsgemässe Umsetzung z. B.



  wie folgt ausgeführt:
Man versetzt Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure R2 COOH, worin R2 obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen   tÇber-    schuss des entsprechenden Anhydrides zu.



   Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen Äther wie Dioxan usw. gearbeitet werden.



   Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 1000 variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.



   Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedinungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt.



   Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde.



   Der Zusatz von   R    COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes mit einer   ge    eigneten Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer   NAcylierung    ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R1 mit einem tert. Kohlenstoffatom am Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z. B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.



   Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafter bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.



   Die Verbindungen der Formel II sind neu und können beispielsweise aus den Verbindungen der Formel III, worin R3, R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem man sie mit einem Epihalohydrin. z. B. Epichlorhydrin und anschliessend die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel IV, worin   R1    obige Bedeutung besitzt, umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu.



   Die Verbindungen der Formel IIIa, worin R4 und   R5    obige Bedeutung besitzen, können durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit Ammoniak, Alkyl- oder Dialkylaminen und katalytische Debenzylierung der so erhaltenen   4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureamide    hergestellt werden.



   Die Indol-2-carbonsäureamide der Formel IIIb, worin R4 und   R5    obige Bedeutung besitzen, erhält man z. B. ausgehend vom 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureestern, indem man unter den Bedingungen einer Mannisch-Reaktion aminomethyliert, die erhaltenen Mannisch-Basen quaternisiert und anschliessend mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden   2-Benzyloxy-3methylindol2carbonsäureestem    reduziert, die so erhaltenen Ester verseift, die so entstandene   4-Benzyloxy    3-methylindol-2-carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt und dieses anschliessend mit mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak umsetzt.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben sind, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

 

   So zeigen sie am   spontanschlagenden,    isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Genztier (Katze) zu einer langanhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol   [1-(3 ,4-Dihydroxyphenyl)-2isopropyl-    aminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.



   Die Verbindungen besitzen demnach eine langanhaltene Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina Pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und des aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände, eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur   Behang     lung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1     




   Beispiel 2:   
2-Carbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)¯    indol
4,5 g 2-Carbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol werden mit 2,98 g Pivalinsäureanhydrid und 28,5 g Pivalinsäure während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man auf Eis, rührt eine Stunde, um übenschüssiges Anhydrid zu zersetzen und stellt dann unter Eiskühlung in Gegenwart von 300 ml Äther mit 100/oiger Ammoniaklösung alkalisch.



   Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt von 177 bis 1800.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Carbamoyl-4-(2-hy   droxy-3-isopropylaminopropoxy)indol    wurde durch Umsetzen von   4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol-2-carbon-      säureäthylester (Smp.    149 bis 1510) mit Ammoniak erhalten.



  Smp. 155 bis 1580 nach Umkristallisieren aus Essigester/ Äthanol.



      PATENTANS PRÜCHE   
I. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, den   1,1-Dimethyl-2-pro-    pinyl- oder Allylrest bedeutet, R2 für niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl,   Methoxy,    Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe steht,   Rs    Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R4 und R5 für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, Rs, 

   R4 und   Rj    obige Bedeutung besitzen, entsprechend acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.



   II. Die nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch   Iaer-    haltenen Verbindungen der Formel 1 und ihre Säureadditionssalze.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. lung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.

   Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. EMI2.1

   Beispiel 2: 2-Carbamoyl-4-(3-isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)¯ indol 4,5 g 2-Carbamoyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol werden mit 2,98 g Pivalinsäureanhydrid und 28,5 g Pivalinsäure während 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man auf Eis, rührt eine Stunde, um übenschüssiges Anhydrid zu zersetzen und stellt dann unter Eiskühlung in Gegenwart von 300 ml Äther mit 100/oiger Ammoniaklösung alkalisch.

   Die ätherische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der kristalline Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die Titelverbindung schmilzt von 177 bis 1800.

   Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Carbamoyl-4-(2-hy droxy-3-isopropylaminopropoxy)indol wurde durch Umsetzen von 4-(2-Hydroxy-3 -isopropylaminopropoxy)indol-2-carbon- säureäthylester (Smp. 149 bis 1510) mit Ammoniak erhalten.

   Smp. 155 bis 1580 nach Umkristallisieren aus Essigester/ Äthanol.

   PATENTANS PRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl, eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, den 1,1-Dimethyl-2-pro- pinyl- oder Allylrest bedeutet, R2 für niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor monosubstituiert ist, oder für eine Chloralkylgruppe steht, Rs Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R4 und R5 für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1, Rs,

   R4 und Rj obige Bedeutung besitzen, entsprechend acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder als Säureadditionssalze isoliert.

   II. Die nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch Iaer- haltenen Verbindungen der Formel 1 und ihre Säureadditionssalze.