CH547281A - Verfahren zur herstellung neuer oxindole. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer oxindole.Info
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Description
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R1 einen in a-Stellung verzweigten niederen Alkylrest von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für einen Alkylrest von 1 bis 17 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säureadditionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand. Der Alkylrest R2 kann gradkettig oder verzweigt sein und ist, wenn verzweigt, vorzugsweise am a-Kohlenstoffatom verzweigt. R2 steht insbesondere für einen Alkylrest von 1 bis 12 und enthält vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R2 die tert. Butylgruppe bedeutet. Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindun- gen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, unter Einführung des Restes R2CO acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionsalze gewinnt. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säu readditionssalze herstellen und umgekehrt. Praktisch geht man z. B. so vor, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel I Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure R2COOH, worin R2 obige Bedeutung besitzt, versetzt und zu dem so erhaltenen Reaktionsge- misch einen Überschuss des entsprechenden Anhydrids zugibt. Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lö sungsmittel, z. B. Hexametapol, einem chlorierten aliphati schen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan usw. gearbeitet werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 1000 variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig. Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschütteln. Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde. Der Zusatz von R2COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Ami nopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen, die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R1 mit einem tert. Kohlenstoffatom am Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z. B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben. Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafter bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur. Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z. B. durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy) oxindol mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Die Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy) oxindol mit Aminen der Formel III kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem cyclischen Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Amylalkohol durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig. 4-(2,3-Epoxypropoxy) oxindol erhält man z. B. durch Umsetzung des Natriumsalzes des 4-Hydroxy-oxindoles mit Epibromhydrin in Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel. Nach Beendigung der Reaktion giesst man in Wasser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden bis zur Kristalli- sation des Epoxypropoxy-oxindols eingeengt. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt, oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führen am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken langanhaltenden Hemmung der durch Isoproterenol tl-(3,4-Dihydroxyphenyl)- 2-isopropylamino-äthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergen ss-Rezeptoren und können daher zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina Pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher lerläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert. EMI1.1 Beispiel 1: 4-(3-tert. Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)oxindol 2,3 g 4-(3-tert. Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol werden mit 15 g Pivalinsäure und 1,7 g Pivalinsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst auf Eis und stellt mit 100/oiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet mit Extrakte über Magnesiumsul- fat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Oxalat über führt und aus Äthanol/Essigester kristallisiert, Smp. 230 bis 2320. Hydrogenoxalat, Smp. 1160 (Zersetzung) aus äthanols Essigester. Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-tert. Butylamino 2¯hydroxypropoxy)oxindol wurde wie folgt erhalten: 273 g 4-Hydroxyoxindol, 1300 ml Dimethylsulfoxyd und 55,8 g 800/eigens Natriumhydrid werden 1t/2 Stunden auf 600 erwärmt, dann eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur zugetropft und 16 Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essig ester und engt bis zur Kristallisation die Essigesterextrakte ein. Smp. 175-1770. 2,0 g des so erhaltenen 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol werden mit 6 ml tert. Butylamin und 50 ml Dioxan 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert unter Zusatz von etwas Aktivkohle und lässt kristallisieren. 4-(3-tert. Butylamino-2-hy- droxypropoxy)oxindol schmilzt bei 197-1980. Beispiel 2: 4- (3-tert. Butylamino-2-nonoyloxypropoxy) oxindol Zu einer Lösung von 1 g 4-(3-tert. Butylamino-2-hydroxy- propoxy)oxindol in 20 ml Chloroform und 10 ml Pyridin gibt man unter Rühren 1 g Caprinsäurechlorid und lässt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, versetzt mit Eis und stellt mit 10 /Oiger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Die rohe Titelverbindung wird anschliessend in ihr Hydrogenoxalat überführt und aus Äthanol umkristallisiert, Smp. 191-1930.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R1 einen in a-Stellung verzweigten niederen Alkylrest von 3-5 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 für einen Alkylrest von 1-17 Kohlenstoffatomen steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, unter Einführung des Restes R2CO acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung von 4 (3-tert. Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy) oxindol, daurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II 4-(3tert. Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol und als Acylierungsmittel Pivalinsäureanhydrid oder Pivalinsäurehalogenid einsetzt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH925171 | 1971-06-24 | ||
| DE19722262285 DE2262285A1 (de) | 1972-12-20 | 1972-12-20 | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH547281A true CH547281A (de) | 1974-03-29 |
Family
ID=25704515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH925171A CH547281A (de) | 1971-06-24 | 1971-06-24 | Verfahren zur herstellung neuer oxindole. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH547281A (de) |
| ZA (1) | ZA738352B (de) |
-
1971
- 1971-06-24 CH CH925171A patent/CH547281A/de not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-26 ZA ZA738352A patent/ZA738352B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA738352B (en) | 1974-03-27 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |