CH547781A

CH547781A - Verfahren zur herstellung von carbamaten.

Info

Publication number: CH547781A
Application number: CH1332272A
Authority: CH
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-01-27
Filing date: 1970-01-27
Publication date: 1974-04-11

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbamaten, welche sich von o-Aminophenylarylketonen ableiten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Carbamate entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl, R3 niederes Alkyl, A Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl und B eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe bedeuten.

Der Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl und dergleichen. Der Ausdruck niederes Hydroxyalkyl bezieht sich auf Alkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl usw. Unter Di-nieder-alkylamino-nieder-alkylgruppen sind 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen zu verstehen, welche ein durch zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom tragen, wie z. B. Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl und dergleichen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter Halogen die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.

Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom oder eine Nitrogruppe bedeutet. R2 ist bevorzugt Wasserstoff oder eine Methyl-, Hydroxyäthyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe. A bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-Halophenyl (insbesondere o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl) oder 2-Pyridyl.

Die Carbamate der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R,, R2, R3, A und B die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit wässriger Säure behandelt.

Erwünschtenfalls wird eine basische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I somit ausgehend von Benzodiazepin-Derivaten der obigen Formel II hergestellt, wobei z. B.

so vorgegangen werden kann, dass man das Ausgangsprodukt der Formel II (beispielsweise 7-Chlor-1,2,3,5-tetrahydro-5hydroxy- 1 -methyl-5-phenyl4H-1 ,4-benzodiazepin-4-carbonsäuremethylester) während kurzer Zeit bei erhöhter Temperatur (z. B. 80 ) mit wässriger Säure behandelt, beispielsweise mit etwa 4-8n Salzsäure und dergleichen.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel II können aus entsprechenden Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R1, R2, B und A die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden, indem man diese Verbindungen der Formel III in Gegenwart von Wasser (z. B. in einem Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Methylenchlorid usw., und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung) mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure umsetzt. Die entstandenen Verbindungen der Formel II müssen und können jedoch nicht in jedem Fall gefasst bzw. isoliert werden, da sie unter den zu ihrer Herstellung verwendeten Reaktionsbedingungen häufig direkt in die gewünschten offenkettigen Verbindungen der Formel I übergehen können.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche basische Substanzen sind, können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Beispiele von anorganischen und organischen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive, muskelrelaxierende und/oder anxiolytische Eigenschaften aus.

Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das Methyl{[(2-benzoyl-4 chlorphenyl)-methylcarbamoyl]methyl}carbamat, das bei der Maus eine LDso zwischen 1250 ml 2500 mg/kg p. o. (24 Stunden-Wert) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 5 mg/kg p. o. (30-Minuten-Wert) bzw.

12 mg/kg p. o. (240-Minuten-Wert) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt]. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte Methyl([(2- benzoyl-4-chlorpheny1) -methylcarbamoyl]methyl) carbamat bei Verabreichung an Mäuse eine HDso von 5 mg/kg p. o.

(30-Minuten-Wert) bzw. 30 mg/kg p. o. (240-Minuten Wert).

Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.

Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten etwa 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I. Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist bei Verabreichung an Säugetiere eine Dosierung von etwa 0,1 bis 5 mg/kg p. o. bzw. 0,01 bis 0,5 mg/kg i. v. pro Tag bevorzugt.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben (unkorrigiert).

Beispiel 1
Man löst 24,4 g 7-Chlor-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl1H-1,4-benzodiazepin in 200 ml Benzol, gibt bei Raumtemperatur 28 ml Chlorameisensäuremethylester zu und rührt das Gemisch während 5 Minuten bei Raumtemperatur. Hierauf wird das Gemisch im Eisbad abgekühlt, mit 200 ml einer etwa 10%gen wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend versetzt man das Gemisch bis zur alkalischen Reaktion mit Natronlauge, trennt die Benzolschicht ab, extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid und vereinigt diese Methylenchloridphasen mit der obigen Benzolschicht. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 32 g eines rohen Rückstandes verbleiben.

Dieser Rückstand wird mit 100 ml 6n Salzsäure während kurzer Zeit auf 80 erhitzt. Hierauf kühlt man das Gemisch im Eisbad, gibt bis zur alkalischen Reaktion Natriumcarbonat zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei Methyl( [2-(2-benzoyl-4-chlor-N-methylanilino) äthyl]l- carbamat als Rückstand verbleibt; die Verbindung wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 82bits830.

Beispiel 2
48,6 g 7-Chlor-2,3 -dihydro-1-methyl-5 -phenyl-1H-1,4- benzodiazepin werden in 400 ml Benzol gelöst. Hierauf gibt man 56 ml Chlorameisensäuremethylester zu, rührt während 5 Minuten bei Raumtemperatur, lässt dann unter Eiskühlung 400 ml einer 10%gen Natriumbicarbonatlösung zutropfen und rührt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur.

Anschliessend wird die Benzolschicht abgetrennt, einmal mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit absolutem Äther und filtriert den ungelösten Festkörper ab; der Filterrückstand wird 4- bis 5mal mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 7-Chlor 1,2,3, 5-tetrahydro-5 -hydroxy-l -methyl-5-phenyl-4H- 1,4- benzodiazepin-4-carbonsäuremethylester in Form farbloser Kristalle vom Smp. 115 bis 116".

Durch Erwärmen mit Salzsäure und anschliessende Aufarbeitung in der in Beispiel 1, Absatz 2 beschriebenen Weise erhält man hieraus Methyl[2-(2-Benzoyl-4-chlor-N-methylanilino)äthyl]-carbamat vom Smp. 82 bis 83" (nach Kristallisation aus Methanol/Wasser).

Beispiel 3
Ein Gemisch von 10 g 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, 10 ml Methanol, 10 g Chlorameisen säuremethylester, 30 mlMethylenchlorid, 15 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 12 g festem Natriumbicarbonat wird bei Raumtemperatur über Nacht heftig gerührt. Anschliessend gibt man 50 ml Methylenchlorid und 50 ml 10 %ige Natriumbicarbonatlösung zu, trennt die Methylenchloridphase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylenchlorid; die Methylenchloridphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 11 g eines rohen Produkts als Rückstand verbleiben. Dieses Produkt gibt man auf eine 250 g Kieselgel enthaltende Kolonne und eluiert mit Methylenchlorid/Essigester im Verhältnis 9:1 und dann 5:1.

Man isoliert Methyl {[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-carbamoyljmethyl}carbamat, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 144 bis 1460 C schmilzt.

Beispiel 4
Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhält man aus 7-Chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-on ein Rohprodukt, welches durch Chromatographie an einer Kieselgel-Kolonne und Elution mittels 20 % Essigester enthaltendem Methylenchlorid gereinigt wird. Man erhält Methyl{[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)methylcarbamoyl]- methyl)carbamat vom Schmelzpunkt 110 bis 112".

Beispiel 5
64 g 7-Chlor- 1,2,3 ,5-tetrahydro-5-hydroxy- 1 -methyl-5- phenyl-4H-1 ,4-benzodiazepin-4-carbonsäuremethylester werden mit 400 ml wässriger Salzsäure (1:1) versetzt und 10 Minuten auf 80" erhitzt. Die Lösung wird in Eis gekühlt und mit konzentrierter Natronlauge neutralisiert. Das ausgefallene Öl wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Methyl[2-(2-benzoyl-4-chlor-Nmethylanilino)-äthyl]carbamat wird aus Methanol Wasser kristallisiert und schmilzt dann bei 80".

Beispielspiel 6
Aus 7-Chlor- 1,3 -dihydro- 1 -(2-hydroxyäthyl)-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on erhält man nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren ein Rohprodukt, welches an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (10:1) chromatographiert wird. Das erhaltene Methyl{[(2-benzoyl-4-chlor phenyl)-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]methyl}carbamat zeigt im Infrarotspektrum charakteristische Banden bei 1730, 1670 und 1525 cm-t
Beispiel A
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

:
Pro Tablette Methyl([(2-benzoyl4-chlorphenyl)- methylcarbamoyl]methyl)carbamat 10 mg
Maisstärke 53 mg
Milchzucker 150 mg
Gelatine (10% Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit einer 10%gen Gelatine-Lösung angedickt. Die Paste wird zerkleinert, die Granulate in eine geeignete Pfanne gebracht und bei 43" getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit den folgenden Ingredienzien vermischt:
Talk 6 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Maisstärke 9 mg und sodann zu Tabletten von 240 mg verpresst.

Beispiel B
Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her: pro 1,3 g
Suppositorium Methyl f [(2-benzoyl-chlorphenyl)- methylcarbamoyl]methyl) carbamat 10,0 mg
Hydriertes Kokosnussöl 1245,0 mg
Carnauba Wachs 45,0 mg
Das hydrierte Kokosnussöl und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss geschmolzen und auf 45" abgekühlt. Der Wirkstoff wird unter Rühren zugefügt und bis zur vollständigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird hierauf in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositorien-Gewicht von 1,3 g gewährleisten.

Beispiel C
Eine parenterale Gebrauchsform wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt: pro ml
Methyl{ [(2-benzoyl-4-chlorphenyl)- methylcarbamoyl]methyl)carbamat 5 mg
Dimethylacetamid 10 %
Benzylalkohol 1,5% Äthanol 10%
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Der Wirkstoff wird in Dimethylacetamid gelöst und mit Benzylalkohol, Propylenglykol, Äthanol und Wasser versetzt.

Man filtriert durch ein Kerzenfilter, füllt in geeignete Ampullen, verschliesst und sterilisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Carbamaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R1 Halogen, Nitro oder Trifluoromethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl, R3 niederes Alkyl, A Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl und B eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 worin R1, R2, R3, A und B obige Bedeutung haben, mit wässriger Säure behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin R1 Halogen oder Nitro bedeutet.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Chlor oder Brom ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin R2 Wasserstoff bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin R2 Methyl bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin A o-Halophenyl bedeutet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass A o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl[2-(2-benzoyl-4-chlor-N-methylanilino)-äthyl]carbamat herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl {[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)-carba- moyl]methyl) carbamat herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine basische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.