CH536819A - Verfahren zur Herstellung von Carbamaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Carbamaten

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CH536819A CH110370A CH110370A CH536819A CH 536819 A CH536819 A CH 536819A CH 110370 A CH110370 A CH 110370A CH 110370 A CH110370 A CH 110370A CH 536819 A CH536819 A CH 536819A
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Hoffmann La Roche
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carbamaten, welche sich von o-Aminophenylarylketonen und deren Ketalen ableiten.



   Die Carbamate gemäss vorliegender Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R1 Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl, R3 niederes Alkyl, R4 und   R5    je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxyoder eine Oxogruppe und A Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl bedeuten.



   Der Ausdruck  niederes Alkyl  bezeichnet einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl und dergleichen. Der Ausdruck  niederes Hydroxyalkyl  bezieht sich auf Alkylgruppen mit 2-3 Kohlenstoffatomen, welche durch eine Hydroxygruppe substituiert sind, wie 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl usw. Unter  Di-nieder   alkylamino-nieder-alkylgrupp en     sind 2-3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppen zu verstehen, welche ein durch zwei Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom tragen, wie z. B. Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl und dergleichen. Der Ausdruck  niederes Alkoxy  bezeichnet eine Alkyloxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Äthoxy usw.

  Der Ausdruck  niederes Alkylendioxy  bezieht sich auf einen Rest der Formel   -O-Alkylen-O-,    in welchem die Alkylengruppe geradkettig oder verzweigt ist und 2-6 Kohlenstoffatome umfasst. Der Ausdruck  niederes Hydroxyalkoxy  bezeichnet eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkoxygruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen. Sofern nicht anders angegeben, sind unter  Halogen  die vier Halogene Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.



   Unter den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, oder eine Nitrogruppe bedeutet. R2 ist bevorzugt Wasserstoff oder eine Methyl-, Hydroxyäthyl-, Dimethylaminoäthyl- oder Diäthylaminoäthylgruppe. A bedeutet vorzugsweise Phenyl, o-Halophenyl (insbesondere o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl) oder 2-Pyridyl, und R3 und R4 sind vorzugsweise je Methoxy oder Äthoxy oder zusammen eine Äthylendioxyoder Oxogruppe.



   Die Carbamate der Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 worin   R1,    R2, R4,   Rs    und A die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 worin R3 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.



   Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 und   R5    zusammen eine Oxogruppe bedeuten, kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R4 und   R5    je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, die Ketalgruppe unter sauren Bedingungen gespalten werden. Erwünschtenfalls wird eine basische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz übergeführt.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel I somit dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der obigen Formel II mit einer Verbindung der obigen Formel III umsetzt. Als Verbindung der Formel II verwendet man beispielsweise 5-Chlor2-methylaminobenzophenon-diäthylacetal, 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon,   2-Amino-2' -fluor-5-nitrobenzophenon,    2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon, 2-Amino-4-chlorbenzophenon usw. Das Symbol X in Formel III steht für ein bei der Behandlung mit der Verbindung der Formel II als Abgangsgruppe austretendes Halogenatom, vorzugsweise für Chlor, Brom oder Jod.



   Beispielsweise kann man so vorgehen, dass man die Verbindung der Formel   II    in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und einer Base unter Kühlen und unter Rühren langsam mit der erwähnten Verbindung der Formel III (wie N-Carbomethoxyglycinchlorid) versetzt und das Gemisch nach beendeter Zugabe noch einige Zeit (z. B.



  während 1-15 Stunden) bei Raumtemperatur rührt. Hierbei verwendet man als Lösungsmittel beispielsweise einen chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid. und als Base z. B. Natriumbicarbonat, welches in Form einer wässrigen Lösung und/oder in fester Form eingesetzt werden kann.



  Die Isolierung der entstandenen Verbindung der Formel I erfolgt durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches auf übliche Weise. Nach einer anderen Ausführungsart kann man die Verbindung der Formel II z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, lösen bzw. aufschlämmen, die erwähnte Verbindung der Formel III zugeben und das Gemisch nach Zusatz geringer Mengen (im allgemeinen einiger Tropfen) eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, langsam eindampfen, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I als Rückstand verbleibt.



   Verbindungen der Formel II, worin R4 und   R5    zusammen eine Oxogruppe bedeuten, gehören einer bekannten Verbindungsklasse an. Die entsprechenden Verbindungen der  
Formel II, worin R4 und   R5    je niederes Alkoxy oder zu sammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, erhält man aus den soeben erwähnten Oxoverbindungen, indem man diese in bekannter Weise mit einem Orthoameisen säureester (z. B.   Orthoameisensäuretriäthylester)    in einem niederen Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol) oder in einem niederen Alkylenglykol umsetzt, wobei es zweckmäs sig ist, dass katalytische Mengen von Säure, z. B. konzen trierte Schwefelsäure, anwesend sind. In dem erhaltenen 2-Formylaminoarylketal wird die Formylgruppe durch alkali sche Hydrolyse, z. B. mit Natron- oder Kalilauge in Dime thylsulfoxyd, entfernt.



   Erwünschtenfalls kann man Verbindungen der Formel I, worin R4 und   R5    je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, in entsprechende Ver bindungen der Formel I, worin R4 und   R5    zusammen eine
Oxogruppe bedeuten, überführen. Hierzu wird in den Alk oxy- bzw. Alkylendioxyverbindungen die Ketalgruppe unter sauren Bedingungen gespalten, was nach den für solche Ketal spaltungen üblichen Methoden erfolgen kann, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässerigen Mineralsäure, wie verdünnte Salz- oder Schwefelsäure.



   Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche basische Substanzen sind, können nach allgemein bekannten Methoden durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säu ren in entsprechende Salze übergeführt werden, insbesondere in pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Bei spiele von anorganischen und organischen Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäurc Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze, zeichnen sich durch sedative, antikonvulsive, muskelrelaxierende und/oder anxiolytische Eigenschaften aus.



   Die antikonvulsive Aktivität wird demonstriert, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I oder deren Salze verabreicht wurden, dem Pentamethylentetrazoltest unterworfen werden. Zum Beispiel zeigt das Methyl    {[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-methylcarbamoyl]methyl}-    carbamat, das bei der Maus eine   LDso    zwischen 1250 ml   2500    mg/kg p.o. (24-Stunden-Wert) aufweist, bei der Prüfung auf antikonvulsive Wirksamkeit im Pentetrazoltest in Anlehnung an die Methode von Orloff (Proc. Soc. Exptl.



  Biol. Med. 70, 254-257, 1949) eine APR 2,0 von 5 mg/kg p.o. (30-Minuten-Wert) bzw. 12 mg/kg p.o. (240-Minuten Wert) [unter APR 2,0 versteht man diejenige Dosis in mg/kg eines Antikonvulsivums, welche den doppelten Pentetrazolverbrauch gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe bewirkt]. Die muskelrelaxierende Wirksamkeit kann im Test am Rotierstab demonstriert werden. Zum Beispiel zeigt das oben genannte Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorphenyl) -methylcarbamoyl]methyl}carbamat bei Verabreichung an Mäuse eine   HDso    von 5 mg/kg p.o. (30-Minuten-Wert) bzw.



  30 mg/kg p.o. (240-Minuten-Wert).



   Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze können daher als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.



  Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthal ten. Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthal ten etwa 1-200 mg einer Verbindung der Formel I.

  Die Dosierung erfolgt nach individuellen Erfordernissen, jedoch ist bei Verabreichung an Säugetiere eine Dosierung von etwa
0,1-5 mg/kg p.o. bzw.   0,01-0,5    mg/kg i.v. pro Tag bevorzugt.



   Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben (unkorrigiert).



   Beispiel 1
Zu 12 g 2-Methylamino-5-chlorbenzophenon, 8,3 g Orthoameisensäuretriäthylester und 15 g absolutem Äthanol gibt man einen Tropfen konzentrierte Schwefelsäure und lässt das Gemisch während 3 Wochen in einem geschlossenen Gefäss bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung dampft man die Lösung zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und extrahiert die entstandene Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 4'   -Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenyl-o-formotoluidid    wird aus Petroläther und aus Äther/Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann unter Zersetzung bei   104-106'.   



   6 g des obigen   4'-Chlor-a,a-diäthoxy-N-methyl-a-phenyl-    o-formotoluidids werden mit 50 ml Dimethylsulfoxyd und 13 ml 28 %iger (g/g) wässriger Natronlauge während zwei Stunden unter Rühren auf   1200    erhitzt. Zur Aufarbeitung giesst man das Gemisch in 300 ml Eiswasser und extrahiert mit Äther; der Ätherauszug wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei   5-Chlor-2-methylaminobenzophenon-    diäthylacetal als Rückstand verbleibt. Das Produkt wird aus Äthanol/Wasser umkristallisiert und schmilzt dann bei 77 bis   80".   



   4,8 g N-Carbomethoxyglycin, 50 ml Methylenchlorid und 7,5 g Phosphorpentachlorid werden bei   -20"    (Trockeneiskühlung) gerührt, bis eine klare Lösung entsteht (etwa 15 Minuten). Diese Lösung gibt man nun tropfenweise zu einem auf   0"    gekühlten Gemisch von 9,6 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon-diäthylacetal, 50 ml Methylenchlorid und 250 ml   10%iger    wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung während 15 Minuten bei   0"    und anschliessend während einer Stunde bei Raumtemperatur heftig gerührt.

  Anschliessend werden die Phasen getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei   Methyl[{(4-chlor-2-(a,a-diäthoxybenzyl)-phenyl  >  methyl-    carbamoyl}methyl]carbamat als Rückstand verbleibt. Die Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei   161-162".   



   Beispiel 2
Man stellt eine Lösung von N-Carbomethoxyglycinchlorid her, indem man 24 g N-Carbomethoxyglycin in 250 ml absolutem Methylenchlorid   aufschlämmt,    dann   auf -20"    abkühlt, hierauf 37,5 g Phosphorpentachlorid zugibt und anschliessend das Gemisch   bei -20"    rührt, bis nach etwa 1-2 Stunden eine klare Lösung entsteht.

 

   Eine Lösung von 36,8 g 5-Chlor-2-methylaminobenzophenon in 250 ml Methylenchlorid wird mit 1 Liter einer   10%gen      Na gmbicarbonatlösung    gerührt und auf   0"    abgekühlt. Hierauf   lasSt    man unter heftigem Rühren und unter Kühlen auf   0     langsam die obige   N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung    zutropfen, lässt nach beendeter Zugabe die Temperatur des Gemisches bis auf Raumtemperatur ansteigen und rührt während einer weiteren Stunde bei Raumtemperatur.

  Anschliessend trennt man die Methylenchloridphase ab und extrahiert  die wässrige Phase mit Methylenchlorid; die vereinigten Methylenchloridphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei Methyl{[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)methylcarbamoyl]methyl   }carbamat   als Rückstand verbleibt. Die Verbindung wird aus Äther kristallisiert und zeigt nach Umkristallisieren aus Äthanol einen Schmelzpunkt von   110-111'.   



   Beispiel 3
Nach den Angaben in Beispiel 2 stellt man aus 670 mg N-Carbomethoxyglycin und 1,1 g Phosphorpentachlorid in 5 ml Methylenchlorid eine N-Carbomethoxyglycinchlorid Lösung her.



   Hierauf löst man 520 mg   2-Amino-2'-fiuor-5-nitrobenzo-    phenon in 20 ml Methylenchlorid, gibt einen Tropfen Dimethylformamid und dann die obige N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung zu und dampft hierauf das Gemisch bei einer Temperatur von   60     langsam ein. Als Rückstand verbleibt   Methyl {[(2-(2-fluorbenzoyl)-4-nitrophenyl carbamoyl]-    methyl}carbamat, welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird und dann bei   142"    schmilzt.



   Beispiel 4
Nach den Angaben in Beispiel 2 stellt man aus 5 g N-Carbomethoxyglycin und 7,5 g Phosphorpentachlorid in 50 ml Methylenchlorid eine N-Carbomethoxyglycinchlorid Lösung her.



   Hierauf schlämmt man 8 g 2-Amino-2'-chlor-5-nitrobenzophenon in 50 ml Methylenchlorid auf, versetzt mit 3 Tropfen Dimethylformamid und gibt die Aufschlämmung zu der obigen N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer bei einer Temperatur von   40     langsam eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird mit Methylenchlorid und   10%der    Natriumbicarbonat Lösung aufgenommen; die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei   Methyl {[(2-(2-chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl carbamoyl]-      methyl}carbamat    als Rückstand verbleibt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei    177-178".   



   Beispiel 5
Entsprechend den Angaben in Beispiel 2 erhält man aus
2-Amino-4-chlorbenzophenon und N-Carbomethoxyglycinchlorid Methyl {[(2-benzoyl-4 -chlorphenyl)carbamoyl]   methyljcarbamat,    welches aus Äthanol/Äther umkristallisiert wird; Doppelschmelzpunkt   117/130 .   



   Beispiel 6
4 g N-Carbomethoxyglycin in 10 ml Methylenchlorid werden mit 6,2 g Phosphorpentachlorid bei   -20"    heftig gerührt bis eine klare Lösung entsteht. Hierauf löst man 5,6 g 5-Chlor-2-methylamino-2'-chlorbenzophenon in 20 ml Methylenchlorid, gibt 10,6 g Natriumcarbonat in 20 ml Was ser zu, kühlt auf   0"    ab und lässt unter heftigem Rühren die obige Säurechlorid-Lösung zutropfen. Nach einer halben Stunde wird die wässerige Lösung abgetrennt; die Methylen chlorid-Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation aus Äther und Umkristallisieren aus Methanol erhält man   Methyl {j[4-chlor-2-(o-chlorbenzoyl)-phenyl]methyl-       carbamoyl]methyl)carbamat    vom Schmelzpunkt   113-114".   



   Beispiel 7
Zunächst stellt man aus 1,5 g N-Carbomethoxyglycin nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren eine N-Carbomethoxyglycinchlorid-Lösung her.



   2,6 g 2-Methylamino-5-nitrobenzophenon werden in
20 ml Methylenchlorid gelöst. Hierauf werden 5 Tropfen Dimethylformamid und die obige Säurechlorid-Lösung zugegeben. Man dampft bei   40     im Vakuum ein und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Die Lösung wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Essigester (9:1) und Kristallisation aus Äther erhält man Methyl{[(2-benzoyl-4-nitrophenyl)methylcarbamoyl]methyl}carbamat vom Schmelzpunkt   112-112".   



   Beispiel 8
Aus   2' -Chlor-2-methylamino-4-nitrobenzophenon    erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl   {[[2-(o-chlorbenzoyl)-4-nitrophenyl]methylcarbamoyl]-      methyl)carbamat,    welches nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel und Kristallisation aus Methylenchlorid/ Äther bei   90-92"    schmilzt.



   Beispiel 9
Aus 4-Chlor-2'-fluor-2-methylaminobenzophenon erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl   {j[4-chlor-2-(ofluorbenzoyl)-phenyl]methyl-      carbamoyl]methyl)carbamat,    welches aus Äther/Petroläther umkristallisiert wird und dann bei   100"    schmilzt.



   Beispiel 10
Aus 4-Chlor-2-(2-diäthylaminoäthyl)-2'-fluorbenzophe non erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl {[[4-chlor-2-(o-fluorbenzoyl)-phenyl] (2-di   äthylaminoäthyl)carbamoyl]methyl}carbamat.    Die Verbindung zeigt im   IR-SpektX m    charakteristische Banden bei
1727 und 1676   cml.    Magnetisches Kernresonanzspektrum: Triplett von 6 Protonen bei 1 ppm; Multiplett von 6 Protonen bei 2,6 ppm; Multiplett von 2 Protonen bei 3,2 ppm; usw.



   Beispiel 11
Aus 2-(2-Amino-5-brombenzoyl)-pyridin erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl     {[(4-brom-2-picolinoylphenyl)carbamoyl]methyl}carbamat,    welches nach Kristallisation aus Äthanol bei   163    schmilzt.



   Beispiel 12
Aus   2-(5-Brom-2-methylaminobenzoyl)-pyridin    erhält man nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren Methyl    {[(4-brom-2-picolinoylphenyl)methylcarbamoyl]methyl}-    carbamat, welches nach Kristallisation aus Äther/Petroläther bei   111-112"    schmilzt.



   Beispiel 13
4,3 g [2-(2-Methylamino-5-brombenzoyl)-pyridin
7,5 ml abs. Äthanol, 2,6 g Orthoameisensäureäthylester und
3 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden 5 Stunden am
Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in wässerige, eisgekühlte Natriumcarbonat lösung gegeben. Man extrahiert mit Äther, worauf die Äther schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge trocknet, filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Methylenchlorid und dann mit 40% Essigester enthaltendem Methylenchlorid eluiert. Man erhält   4'-Brom-2'-(diäthoxy-2-pyridyl-    methyl)-N-methylformanilid, welches aus Petroläther kristal lisiert wird und dann bei   113-115"    schmilzt.

 

   Nach dem in Beispiel 1, zweiter Absatz, beschriebenen
Verfahren erhält man hieraus (5-Brom-2-methylamino phenyl)-2-pyridylketon-diäthylacetal, welches aus Petrol  äther kristallisiert wird und dann bei   106-108"    schmilzt.



   Nach dem in Beispiel 1, dritter Absatz, beschriebenen
Verfahren erhält man hieraus   Methyl(E[4-brom-2-(diäthoxy-       2-pyridyl-methyl)-phenyl]methylcarbamoyl]methyl}carbamat,     welches aus Äther/Petroläther kristallisiert wird und dann bei    132-134     schmilzt.



   Beispiel 14
Aus 5-Chlor-2-(2-hydroxyäthylamino)-benzophenon erhält man nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren    Methyl{[(4-chlor-2-benzoyl)-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-       methyl)carbamat,    welches auf einer Kieselgelsäule mit
Methylenchlorid/Essigester   (3 : 1)    und dann mit Essigester chromatographiert wird. Die erhaltene Verbindung zeigt im
IR-Spektrum charakteristische Banden bei 1726 und
1672   cm-t.   



   Beispiel 15
10 mg Methyl   ([[4-chlor-2-(a,a-diäthoxyb enzyl)-phenyl]-    methylcarbamoyl]methyl}carbamat werden in 1 ml Äthanol gelöst und mit 2 Tropfen äthanolischer Salzsäure versetzt.



  Man erwärmt schwach, schüttelt, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, worauf der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft wird.



  Man erhält Methyl{[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)methyl carbamoyl]methyl}carbamat, welches aus Äthanol kristallisiert wird und dann bei   110     schmilzt.



   Beispiel A
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:
Pro Tablette
Methyl {[(2-benzoyl-4-chlorphenyl)    methylcarbamoyl]methyl}carbamat    10 mg
Maisstärke 53 mg
Milchzucker 150 mg
Gelatine (10% Lösung) 6 mg
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker werden mit einer 10%igen Gelatine-Lösung angedickt. Die Paste wird zerkleinert, die Granulate in eine geeignete Pfanne gebracht und bei   43"    getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit den folgenden Ingredienzien vermischt:
Talk 6 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Maisstärke 9 mg und sodann zu Tabletten von 240 mg verpresst.



   Beispiel B
Man stellt Suppositorien mit den folgenden Bestandteilen her: Pro 1,3 g
Suppositorium    Methyl([(2-b enzoyl-4-chlorphenyl)-       methylcarbamoyl]methyl)carbamat    10,0 mg
Hydriertes Kokosnussöl 1245,0 mg
Carnauba Wachs 45,0 mg
Das hydrierte Kokosnussöl und das Carnaubawachs werden in einem geeigneten, mit Glaseinsatz versehenen Gefäss geschmolzen und auf   45     abgekühlt. Der Wirkstoff wird unter Rühren zugefügt und bis zur vollständigen Dispersion gerührt. Die Mischung wird darauf in Suppositorien-Formen gegossen, die ein Suppositorien-Gewicht von 1,3 g gewährleisten.

 

   Beispiel C
Eine parenterale Gebrauchsform wird mit den folgenden Bestandteilen hergestellt:    Methyl([(2-b enzoyl4 -chlorphenyl)-    pro ml    methylcarbamoyl]methyl}carbamat    5 mg
Dimethylacetamid   10%   
Benzylalkohol   1,5%     Äthanol   10%   
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Der Wirkstoff wird in Dimethylacetamid gelöst und mit Benzylalkohol, Propylenglykol, Äthanol und Wasser versetzt.



  Man filtriert durch ein Kerzenfilter, füllt in geeignete Ampullen, verschliesst und sterilisiert.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Carbamaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R1 Halogen, Nitro oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Hydroxyalkyl oder Di-niederalkylamino-nieder-alkyl, R3 niederes Alkyl, R4 und R5 je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxyoder eine Oxogruppe und A Phenyl, Halophenyl oder Pyridyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin R1, R2, R4, R5 und A obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R3 obige Bedeutung besitzt und X für ein Halogenatom steht, umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 je niederes Alkoxy oder zusammen eine niedere Alkylendioxygruppe bedeuten, die Ketalgruppe unter sauren Bedingungen spaltet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine basische Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin Rt Halogen oder Nitro bedeutet.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rg Chlor oder Brom ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin R2 Wasserstoff, Methyl, Hydroxyäthyl, Dimethylaminoäthyl oder Diäthylaminoäthyl bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellt, worin R4 und Rs je Methoxy, oder Äthoxy oder zusammen eine Äthylendioxygruppe bedeuten.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R4 und R5 zusammen eine Oxogruppe bedeuten.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin A Phenyl, o-Halophenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass A o-Chlorphenyl oder o-Fluorphenyl ist.
    10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl [{ (4-chlor-2-(a,a -diäthoxybenzyl) phenyl)methylcarbamoyl)methyl]carbamat herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl {[(2-benzoyl- 4-chlorphenyl)methyl-carbamoyl]methyl}carbamat herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl{[(2-(2-fluor- benzoyl)-4-nitrophenyl ) carbamoyl]methyl}carbamat herstellt.
    13. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl{[(2-(2-chlor- benzoyl)-4-nitrophenyl > carbamoyljmethyl ]carbamat herstellt.
    14. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl{[(2-benzoyl 4-chlorphenyl)carbamoyl]methyl)carbamat herstellt.
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