CH547807A - Verfahren zur herstellung neuer cycloalkan(c)pyridazine. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer cycloalkan(c)pyridazine.

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CH547807A CH695171A CH695171A CH547807A CH 547807 A CH547807 A CH 547807A CH 695171 A CH695171 A CH 695171A CH 695171 A CH695171 A CH 695171A CH 547807 A CH547807 A CH 547807A
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,   R,    für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin   R,    und n die obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umset   zung    entstehende Säure zu binden   vermaR,    z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- hvdroxides oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca.



  20 und ca.   150C,    vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und   1200C    bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 5 und 25 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind teilweise bekannt, sie können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin   Rl    und n obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten   Chlorierungs- bzw.    Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrioder pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca.   100ob    bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie   Methanol,    in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 und   110ob,    vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VI, worin   Rl    und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.



   Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen   Lösungsmittel,z.    B.



  einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der Formel VIII, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht,   4))    umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.

  B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamids bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel IX, worin   Rl,    n und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mineralsäure wieder spaltet.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte zeigt, besitzen die Verbindungen antihypertensive Wirkungen.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere   Säugetiere    liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg.



  Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.



   Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.



  ihre physilogisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten
Hiifsstoffen verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel    1   
3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin
Eine Mischung von 20,2 g 3-Chlor-5,6.7,8-tetrahydrocinno lin und 100 ml Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Alkohol wird bei einer Badtemperatur von   110    während   171/.    Stunden unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmi schung wird diese fast vollständig eingeengt worauf die Titel verbindung beim Kühlen mit Eis als freie Base auskristallisiert.



   Sie wird abfiltriert und aus Dimethoxyäthan/Äther umkristalli siert, Smp. 134 bis   1380.    5,5 g der so gereinigten Titelverbin dung werden in 150 ml absolutem Alkohol mit 7,0 g Fumar säure aufgekocht, wobei nach dem Filtrieren und Kühlen das analysenreine gelbe   3-Hydrazino-5.6,7,8-tetrahydrocinnolin-    fumarat vom Smp.   159-161    (Zers.) auskristallisiert.

 

   Beispiel 2    3 -Hydrazino-5 ,6,7 ,8,9 ,1 0-hexahydrocycloocta(c)pyridazin   
Eine Mischung von 11,7 g   3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-    cycloocta[c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Alkohol wird bei einer Badtemperatur von   110o    während 17 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die orange Lösung wird vollständig eingeengt, der zurückblei bende kristalline Rückstand abfiltriert und mit Wasser nachge waschen. Das noch feuchte Rohprodukt wird aus 100 ml abso  lutem Alkohol umkristallisiert und ergibt die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp.   145-1480 (Zers.).   



   Beispiel 3    5,6,7,8,9, 10-Hexahydro-3-(1 -methylhydrazino)-    cycloocta[c]pyridazin
Eine Aufschlämmung von 9,8 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin in 50 ml Methylhydrazin wird während 24 Stunden in einem Ölbad von   45    gerührt. Während des Aufheizens entsteht eine vollständige Lösung. Nach Beendigung der Reaktion wird der Ansatz zur Trockne eingeengt. Das kristalline Produkt wird in 50 ml kochendem Ather aufgenommen, mit wenig Natriumsulfat versetzt und filtriert. Beim Kühlen des Filtrats kristallisiert die rohe Titelverbindung aus. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus Äther erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp.   78790    (Zersetzung).



   Beispiel 4    Bis[3-Hydrazino-5 ,6,7,8 -tetrahydro-6-methyl-    cinnolin]-trifumarat
Eine Aufschlämmung von 9,1 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro6-methylcinnolin in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Ölbad von   1100    während 6 Stunden gerührt. Das Ausgangsmaterial schmilzt beim Aufheizen und bildet eine ölige Lache.



  Deshalb wird der Ansatz während der ganzen Zeit äusserst intensiv gerührt. Nach gutem Kühlen mit Eis wird das kristallin ausgefallene Reaktionsprodukt abfiltriert, in 300 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. 9,0 g des rohen 3-Hydrazino5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolins werden mit 5,8 g Fumarsäure in 50 ml Methanol auf dem Wasserbad gelöst, von wenig Ungelöstem abfiltriert und das Filtrat mit Eis gekühlt, wobei das analysenreine, im Titel genannte Fumarat vom Smp. 156   158    (Zersetzung) auskristallisiert.



   Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 112,1 g 4-Methylcyclohexanon und 106,7 g Pyrrolidin in   1,0 1 Benzol    werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird eingeengt und das als gelbes Öl zurückbleibende rohe   4-Methyl- 1 -pyrrolidinylcyclo-    hexen(1) in der nächsten Stufe eingesetzt.



   b) Eine Mischung von 171,2 g rohem 4-Methyl-1-pyrrolidinylcyclohexen(1) und 200,4 g Bromessigsäureäthylester in   1,5 I    Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 750 ml Wasser versetzt und erneut 3 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde werden ausserdem 250 ml   10%ige    wässrige Ammoniak lösung zugegeben. Die organische Phase wird dann abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe   4-Methyl-cyclohexanon-2-essigsäure-    äthylester wird in der nächsten Stufe direkt eingesetzt.



   c) 200,1 g roher 4-Methylcyclohexanon-2-essigsäureäthylester und 50,0 g Hydrazinhydrat werden in 600 ml absolutem Äthanol und 100 ml Eisessig in einem Stickstoffstrom während 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die dunkle Lösung wird im Vakuum vollständig   eingeengt    und anschliessend zwischen
Chloroform und   10%iger    wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser nachgewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum erneut eingeengt. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Versetzen mit
1200 ml Äther. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Essigester erhält man das analysenreine   2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahy-    dro-6-methyl-3-cinnolinon mit dem Smp. 116 bis 1180.



   d) Zu einer siedenden Lösung von 39,0 g 2,3,4,4a,5,6,7,8 Octahydro-6-methyl-3-cinnolinon in 200 ml Chloroform tropft man innert 1 Stunde eine Mischung von 35,6 g Brom in 75 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Zugabe eine weitere Stunde bei derselben Temperatur gerührt und nach gutem Kühlen mit Eis das ausgefallene Hydrobromid des Reaktionsproduktes abfiltriert. Dieses nimmt man in 150 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf und filtriert nach kurzer Einwirkung das unlösliche 5,6,7,8-Tetrahydro-3-hydroxy6-methylcinnolin ab. Smp. nach Umkristallisieren aus Acetonitril: 193 bis   195    (Zersetzung).



      e) 27,5 g ,8-Tetrahydro-3 -hydroxy-6-methylcinnolin    werden in 120 ml Phorphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Die dabei entstehende Lösung wird während 1 Stunde bei Siedetempertaur gerührt und dann im Vakuum zum Öl eingeengt. Zu diesem gibt man 150 ml Eis/Wasser und   401mol    konzentrierte Ammoniaklösung und extrahiert diese wässrige Phase zweimal mit insgesamt 300 ml Chloroform. Die Extrakte wäscht man der Reihe nach mit 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum zum halbkristallinen Öl ein. Mit n-Hexan löst man das analysenreine 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-methylcinnolin in der Wärme heraus. Es hat den Smp.65 bis   67    (Zersetzung).



   Beispiel 5    3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta-     [c]pyridazin-dihydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 13,7 g 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahy   dro(5H)cyclohepta[c]pyridazin    in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Olbad von   90O    während 12 Stunden gerührt, wobei nach   2l/2    Stunden 30 ml Dioxan zugesetzt werden. Der Ansatz wird zum roten Öl eingeengt, dieses in 300 ml Chloroform aufgenommen, wenig einer zweiten Schicht abgetrennt und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der hellgelbe halbkristalline Rückstand wird mit isopropanolischer Salzsäure sofort in die kristalline Titelverbindung übergeführt. Smp. nach Umkristallisieren aus 95 %igem Äthanol: 225 bis 2280 (Zersetzung).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 1-Pyrrolidinylcyclohepten(1): hergestellt analog Beispiel 4a) aus einer Mischung von 112,2 g Cycloheptanon und 106,7 g Pyrrolidin in 300 ml Benzol und 2,0 g p-Toluolsulfonsäure, Reaktionszeit 96 Stunden, öliges Rohprodukt ohne Reinigung weiterverarbeitet.

 

   b) Cycloheptanon-2-essigsäureäthylester: hergestellt analog Beispiel 4b aus einer Mischung von 291,5 g rohem 1-Pyrrolidinylcyclohepten(1) und 400,4 g Bromessigsäureäthylester in 1,5 1 Benzol, Reaktionszeit 24 Stunden. Das Rohprodukt wird durch Destillation im Wasserstrahlvakuum gereinigt, Kpl4 = 143 bis   1590.   



   c)   2,3 ,4,4a,7,8,9-Octahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazi-    non(3): hergestellt analog Beispiel 4c) aus einer Mischung von 49,5 g   Cycloheptanon-2-essigsäureäthylester    und 12,5 g Hydrazinhydrat in 250 ml 95 %igem Äthanol und 25 ml Eisessig, Reaktionszeit 4 Stunden. Die gelbe Lösung wird im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende ölige Rohprodukt aus 200 ml   Ather    kristallisiert und aus 95 %igem Äthanol umkristallisiert: Smp. 108 bis 1090.  



   d)   6,7,8,9-Tetrahydro(5H)-3-hydroxycyclohepta[c]pyrida-    zin: hergestellt analog Beispiel 4d) aus einer Mischung von 21,1 g   2,3,4,4a,6,7,8,9-Octahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazi-    non(3) in 200 ml Chloroform und 26,1 g Brom in 100 ml Chloroform. Reaktionszeit insgesamt zwei Stunden bei Siedetemperatur. Nach gutem Kühlen mit Eis wird das rohe Hydrobromid mit   10%igem    wässrigem Ammoniak versetzt und die entstandene Base mit Chloroform ausgezogen. Smp.

 

  nach Umkristallisieren aus   95%igem    Alkohol 200 bis   203    (Zersetzung).



   e)   3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta[c]pyridazin:    hergestellt analog Beispiel 4e) aus einer Mischung von 21,6 g   6,7,8 ,9-Tetrahydro(5H)-3 -hydroxycyclohepta[cjpyridazin    in 120 ml Phosphoroxychlorid. Smp. nach Umkristallisation aus n-Hexan: 74 bis   75    (Zersetzung).
EMI3.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkan[cjpyridazine der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R1 für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
    II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Cycloalkan[c]pyridazine der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
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