Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkan(c)pyridazine der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R' für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und R" Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkan(c)pyridazine der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und n für eine ganze Zahl von 5 bis 8 oder, falls R1 nicht Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, auch für 1 oder 2 und, falls R1 nicht Wasserstoff bedeutet, auch für 3 oder 4 steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Cycloalkan (c)pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5-10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates durchgeführt.
Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 5 und 25 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Rt und n obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z.B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 1000 bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin Rt und n obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110 , vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VI, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel V können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit einem sekun dären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z.B.
Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungs mittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Ben zol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B.
p-Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktions gemisches, zu einem Enamin der Formel VIII, worin R1 und F n obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Amino gruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in
Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines aromatischen Kohlen wasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere
Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel IX, worin R1, n und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung oder verdünnter Mine ralsäure wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann
Ratte zeigt, besitzen die Verbindungen antihypertensive Wir kungen.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach
Art der Substanz, der Administration und des zu behandeln den Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtie ren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigen falls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa
5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teil dosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die
Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze al lein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indif ferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
6-tert. -Butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocin
Eine Aufschlämmung von 13,8 g 6-tert.-Butyl-3-chlor -5,6,7,8-tetrahydrocinnolin in 100 ml Hydrazinhydrat wird in einem Ölbad von 100" während 23 Stunden gerührt, wobei nach 1 Stunde 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt werden. Nach
Beendigung der Reaktion wird mit Eis gekühlt und das aus kristallisierte Material abfiltriert. Die rohe Titelverbindung wird in 200 ml Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat ge trocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wird in 40 ml absolutem Äthanol gelöst und mit äthano lischer Salzsäure bis zur sauren Reaktion versetzt. Das kristal lisierte Hydrochlorid wird abfiltriert mit 100 ml konzen triertem Ammoniak verrieben.
Die unlösliche Titelverbindung wird abfiltriert und hat den Smp. 72-73 (Zersetzung).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-tert.-Butyl-3-chlor -5,6,7,8-tetrahydrocinnolin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 154,2 g 4-tert.-Butylcyclohexanon und 106,5 g Pyrrolidin in 1,2 It Benzol werden während 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei das entstandene Wasser azeotrop entfernt wird. Der Ansatz wird zum gelben öl eingeengt und dieses rohe 4-tert.-Butyl-1-pyr- rolidinylcyclohexen(1) in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) Zu einer Mischung von 232,0 g rohem 4-tert.-Butyl-l- -pyrrolidinylcyclohexen(l) in 1,5 It Benzol tropft man innert 5 Minuten 200,4 g Bromessigsäureäthylester. Zur Verdünnung des entstandenen Breis werden weitere 24 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 750 ml Wasser wird das Zweiphasengemisch weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe 4-tert.-Butylcyclohexanon-2 -essigsäureäthylester wird in der nächsten Stufe direkt eingesetzt.
c) 251,2 g roher 4-tert.-Butylcyclohexanon-2-essigsäure äthylester und 50,0 g Hydrazinhydrat werden in 500 ml absolutem Äthanol und 100 ml Eisessig in einem Stickstoffstrom während 5 Stunden unter Erhitzen zum Rückfluss gerührt. Die rote Mischung wird im Vakuum zum halbkristallinen Rückstand eingeengt und zwischen 250 ml Chloroform und 250 ml 10-prozentiger wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Das erhaltene öl wird aus 200 ml Äther kristallisiert. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das analysenreine 4-tert.-Butyl-2,3 ,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-cin- nolinon mit dem Smp. 161-164 (Zersetzung).
d) Zu einer siedenden Lösung von 31,7 g 4-tert,-Butyl- -2,3,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-cinnolinon in 200 ml Chloroform tropft man innert einer Stunde eine Mischung von 24,0 g Brom in 50 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe während 90 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und nach gutem Kühlen mit Eis das rohe Hydrobromid des Oxydationsproduktes abfiltriert. Dieses nimmt man in 150 ml konzentriertem Ammoniak auf und filtriert nach kurzer Einwirkung die unlösliche Base ab. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man das analysenreine 4-tert.-Butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3 -hydroxycinnolin mit dem Smp. 220-223 (Zersetzung).
e) 14,1 g 4-tert.-Butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxycinno- lin und 125 ml Phosphoroxychlorid werden zum Rückfluss aufgeheizt, wobei nach kurzer Zeit eine vollständige Lösung entsteht. Nach 1 Stunde Rühren unter Rückfluss wird der Ansatz im Vakuum zum halbkristallinen Rückstand eingeengt.
Man versetzt diesen mit 150 ml Eis/Wasser und 30 ml konzentriertem Ammoniak und extrahiert diese wässrige Phase zweimal mit total 400 ml Chloroform. Diese Chloroformteile werden der Reihe nach mit 150 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das kristalline orange Rohprodukt wird enmal aus Hexan umkristallisiert und ergibt das analysenreine 6-tert. Butyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin vom Smp. 96-970 (Zersetzung).
Beispiel 2
3-Hydrazino-5,6, 7,8,9,10,1 1,12,13,14-decahydrocyclododeca- -(c)pyridazin-fumarat
9,9 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10,1 1,12,13 ,14-decahydrocyclodode- ca(c)pyridazin und 200 ml Hydrazinhydrat werden während 161/2 Stunden in einem Autoklaven in einem ölbad von 1300 erhitzt. Nach gutem Kühlen der Reaktionslösung mit Eis/ Kochsalz wird das ausgefallene Material abfiltriert. Die rohe Base wird zusammen mit 4,0 g Fumarsäure in 150 ml Isopro: panol kurz aufgekocht. Beim Abkühlen erhält man das kristallisierte Fumarat, das nach einmaligem Umkristallisieren aus 95tonigem Äthanol die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 173-174" (Zersetzung) ergibt.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 1 hergestellt werden: a) 1-Pyrrolidinylcyclododecen(1): aus einer Mischung von 364 g Cyclododecanon und 216 g Pyrrolidin in 2,8 It Benzol, das 6,0 g p-Toluolsulfonsäure enthält. Reaktionszeit 24 Stunden bei Siedetemperatur. Der Ansatz wird zum gelben ö1 eingeengt und im Wasserstrahlvakuum das unveränderte Ausgangsmaterial abgetrennt. Das verbleibende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) Cyclododecanon-2-essigsäureäthylester: aus einer Mischung von 162,3 g rohem 1-Pyrrolidinylcyclododecen(1) in 1,01 Benzol und 139,0 g Bromessigsäureäthylester. Reaktionszeit 17 Stunden. Das Rohprodukt wird in der nächsten Stufe direkt eingesetzt.
c) 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-Tetradecahydrocyclo- dodeca(c)pyridazinon(3), Smp. 186-1880 (Zersetzung) aus Methanol: aus 205,0 g rohem Cyclododecanon-2-essigsäure äthylester und 35,0 g Hydrazinhydrat in 400 ml absolutem Äthanol und 70 ml Eisessig. Reaktionszeit 5 Stunden. Der Ansatz wird anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Eis gekühlt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert.
d) 5,6,7,8,9,10,1 1,12J3,14-Decydro-3-hydrocyclodode- ca(c)pyridazin: aus 60 g 2,3,4,4a,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-Te- tradecahydrocyclododeca(c)pyridazinon(3) in 300 ml Chloroform und 40,6 g Brom in 75 ml Chloroform. Smp. 188-1890 (Zersetzung) aus Isopropanol. Smp. des Hydrobromids 195 198 aus Äthanol/Äther.
e) 3-Chlor-5,6,7,8,9,10,1 1,12,13,1 4-decahydrocyclodode- ca(c)pyridazin: aus 26,0 g 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-Decahydro- -3-hydroxycyclododeca(c)pyridazin und 100 ml Phosphoroxychlorid. Smp. 126-1280 (Zersetzung aus Isopropanol.
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