CH548356A

CH548356A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure.

Info

Publication number: CH548356A
Application number: CH1600473A
Authority: CH
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1969-09-30
Filing date: 1970-08-18
Publication date: 1974-04-30
Also published as: ES410147A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-246-Methoxy-2-naphthylSpro- pionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.

Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn zeichnet, dass man eine racemische 2-(6-substituierte-2-Naph- thylypropionsäure oder einen Ester derselben der Formel:
EMI1.1
in welcher X für ein Chlor-. Brom- oder lodatom oder eine Sulfogruppe steht und R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols bedeutet, mit einer Mischung aus einem A!kalimetallhydroxyd und Wasser bei erhöhter Temperatur bis zur erfolgten Hydrolyse des Substituenten in 6-Stellung umsetzt. die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Dimethylsulfat zur Bildung eines Salzes der racemischen 2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure behandelt. die Reaktionsmischung ansäuert, die racemische Säure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und die d-Propionsäure gewinnt.

Eine Ausführungsform des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.2

In der obigen Formel Ij steht X2 für Chlor. Brom, jod oder eine Sulfogruppe und R23 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenylgruppe usw.

Darin bedeutet die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen und substitutierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.

Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf unsubstituierte und substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-lsomeren und Naphthyl-, Anthrylund Phenanthrylgruppen, die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sind. Die Bezeichung Aralkyl bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome haben, wie z. B. Benzyl, Phenyläther usw. Die Bezeichung Alkenyl bezieht sich auf die bereits definierten Alkylgruppen mit einer ungesättigten Bindung in einer oder mehreren Stellungen.

Die erste Stufe des Verfahrens besteht im Erhitzen der Verbindung von Formel Ij mit einer Mischung aus einem Alkalimetallhydroxyd und einer geringen Wassermenge. Geeignete Alkalimetallhydroxyde umfassen Lithium-, Natrium- und Kaliumhydroxyd. Das Gewichtsverhältnis von Alkalimetallhydroxyd zu Wasser liegt mit Vorteil zwischen 5 :1 und 5 : 4, vorzugsweise bei etwa 5 : 3. Die Lösung enthält vorzugsweise mindestens 10 molare Äquivalente des Alkalimetallhydroxyds.

Die Reaktionsmischung wird bis zur Hydrolyse des 6-Substituenten in der Regel auf eine Temperatur von mindestens 100 C vorzugsweise etwa 200 C. erhitzt. Gewöhnlich sind Reaktionszeiten von 2 bis 36 Stunden ausreichend, wobei die besondere, erforderliche Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt. Diese Reaktion ist im wesentlichen eine Reaktion in der Schmelze. und dann wird die Reaktionsproduktschmelze abgekühlt.

Die abgekühlte Schmelze wird mit ausreichend Wasser zur Bildung einer wässrigen Lösung und in der Regel mit mindestens Imolaren Äquivalent Dimethylsulfat gemischt.

Die Lösung wird bis zur Bildung des 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuresalzes im allgemeinen auf einer Temperatur von 10 bis 100 C vorzugsweise etwa Zimmertemperatur, gehalten.

Dann wird die Reaktionsmischung angesäuert. Es kann jede organische oder anorganische Säure verwendet werden, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure. Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw.

Die Verbindung der Formel II wird dann von der angesäuerten Lösung abgetrennt. Nach dem Ansäuren kann die Reaktionsmischung z. B. filtriert und die abfiltrierten Feststoffe aus Aceton-Hexan umkristallisiert werden, wodurch man 246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält. Man kann die Reaktionsmischung auch mit Äther extrahieren und die Ätherphase mit verdünnter Säure und Wasser waschen.

trocknen und eindampfen. wodurch man die Verbindung der Formel 11 erhält. Weiterhin können andere Methoden, wie Chromatographie angewendet werden.

Die Aufspaltung der entstandenen racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2-naph- thyltpropionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Dia stereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und liefern die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Die Verbindungen der Formel Ij und Verfahren zu ihrer Herstellung sind im Schweizerischen Patent Nr. 517 690 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung eines p-halogensubstituierten Naphthalins (in welchem die Halogengruppe Chlor, Brom oder Jod ist) mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von mindestens 3molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des entsprechenden 6-Halogen-2-acetylnaphthalins. Dieses wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf etwa 150 "C erhitzt.

Das erhaltene Produkt wird mit konzentrierter Salzsäure zum Rückfluss erhitzt und liefert die entsprechende 2-(6-Halogen-2-naphthyl)-Essigsäure. Die Addition der a-Methylgruppe kann nach verschiedenen Verfahren erfolgen. So kann die 2-(6-Halogen-2-naphthyl)-essigsäure z. B. durch Be handlung mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, in Äther oder mit einem Alkanol, wie Methanol, in Anwesenheit von
Bortrifluorid zur Bildung des entsprechenden Alkylesters ver estert werden. Durch ähnliche Verfahren oder durch Umset zung mit einem Säureanhydrid in Pyridin können andere
Ester nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Dann wird der Ester mit Natriumhydrid in einem Äther wie 1,2-Di methoxyäthan, und dann mit einem Methylhalogenid, wie
Methyljodid, zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Halogen-2 naphthyl)-propionsäureesters behandelt. Der Ester kann z. B.

mit einer Base zur Bildung der 2-(6-Halogen-2-naphthyl)-pro pionsäuren der Formel Ij hydrolysiert werden. Es kann auch der Ester als Reaktionsteilnehmer verwendet werden.

Die 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ij kann aus dem entsprechenden Methyl-2-(2-naphthyl)-propio- nat, einer bekannten Verbindung, durch Behandlung mit
Chlorsulfonsäure in einem geeigneten organischen Lösungs mittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, zur Bildung des entspre chenden 2-(6-Chlorsulfonyl-2-naphthyl)-propionates herge stellt werden. Dann wird das organische Lösungsmittel ent fernt und Wasser zur Reaktionsmischung zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird dann zum Rückfluss erhitzt und lie fert das entsprechende 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionat, das zur entsprechenden 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure der
Formel Ij hydrolysiert werden kann.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausfüh rung des Verfahrens.

Beispiel 1
Eine Lösung aus 5 g Methyl-2-(2-naphthyl)-propionat in
10 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurde mit 6 g (2 Äquivalen ten) Chlorsulfonsäure behandelt und 24 Stunden auf etwa
20 "C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum ent fernt, dem Rückstand wurden 15 ccm Wasser zugegeben und die erhaltene Mischung 24 Stunden zum Rückfluss er hitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Trockne einge dampft und der Rückstand aus Äther/Äthanol umkristalli siert; so erhielt man 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure.

Eine Lösung aus 1 g 2-(6-Sulfo-2-naphthyl)-propionsäure,
5 g Natriumhydroxyd und 3 ccm Wasser wurde 12 Stunden auf 200 "C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und der abgekühlte Feststoff in 25 ccm Wasser gelöst und mit 3 g Dimethylsulfat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, mit ver dünnter Salzsäure angesäuert, filtriert und der abfiltrierte
Feststoff aus Aceton/Hexan umkristallisiert; so erhielt man 246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Eine Lösung von 230 g d,X-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-prn- pionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.

Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 "C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.

100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Beispiel 2
Zu einer Mischung aus 1,6 g 2-Bromnaphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 cem Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid zugegeben, die erhaltene Mischung 48 Stunden bei 25 C gerührt und dann mit Wasser von Chloridionen frei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-methoxy-naphthalin wurde in 20 ccm Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und eingedampft. Das erhaltene Reaktionsderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert und die Extrakte vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ccm konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, auf 25 "C abgekühlt und mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert.

Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen,ge- trocknet und eingedampft. So erhielt man 2-(6-Brom-2-naphthyl)-essigsäure.

In ähnlicher Weise wurden nach dem obigen Verfahren aus den entsprechenden -substituierten Naphthalinen 2-(6-Chlor-2-naphthyl)-essigsäure und 2-(6-Jod-2-naphthyl)-essigsäure hergestellt.

Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-2-(6-Brom-2-naphthyl)acetat (hergestellt durch Behandlung von 20,5 g 2-(6-Brom-2naphthyl)-essigsäure mit 4,5 g Diazomethan in Äther) und 2,5 g Natriumhydrid in 150 ccm 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehen gelassen, dann mit Äthanol und anschliessend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6-Brom-2-naphthyl)-pro pionat. Dieses wurde zu einer Mischung aus 15 g Natriumcarbonat, 200 ccm Methanol und 25 ccm Wasser zugefügt und die Reaktionsmischung 24 Stunden stehen gelassen, mit 200 ccm 2-n-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.

Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 2-(6-Brom-2-naphthyl)-propionsäure.

Aus den entsprechenden 2-(6-substituierten-2-Naphthyl)-es- sigsäurederivaten wurden entsprechend die 2-(6-Chlor-2-naph thyl)-propionsäure und die 2-(6-Jod-2-naphthyl)-propionsäure hergestellt.

Hierauf wurde, nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Bei spiel 1 beschrieben wurde, weiter verfahren und die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische 246-substituierte 2-NaphthylSpropionsäure oder einen Ester EMI3.1 <tb> derselben <SEP> der <SEP> Formel: <tb> xM <tb> in welcher X2 für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfogruppe steht und R Wasserstoff oder den Rest eines Alkohols bedeutet, mit einer Mischung aus einem Alkalimetallhydroxyd und Wasser bei erhöhter Temperatur bis zur erfolgten Hydrolyse des Substituenten in 6-Stellung umsetzt, die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Dimethylsulfat zur Bildung eines Salzes der racemischen 2-(6-Methoxy 2-naphthyl)propionsäure behandelt, die Reaktionsmischung ansäuert,

die racemische Säure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und die d-Propionsäure gewinnt.

UNTERANSPRÜCH E 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Alkalimetallhydroxyd zu Wasser zwischen 5 :1 und 5 : 4, vorzugsweise bei etwa 5 : 3, liegt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischung mindestens lOmolare Äquivalente des Alkalimetallhydroxyds enthält.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von mindestens 100 C, vorzugsweise bei etwa 200 "C, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens Imolares Äquivalent Dimethylsulfat eingesetzt und die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von mindestens 10 C gehalten wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,Ä-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.