CH555311A

CH555311A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl) -propionsaeure.

Info

Publication number: CH555311A
Application number: CH1236870A
Authority: CH
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1969-09-30
Filing date: 1970-08-18
Publication date: 1974-10-31

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.

Es können z. B. Entzündungen des Muskel-Skelettsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder eine optisch aktive, in bezug auf optische Aktivität besagter d-Propionsäure entsprechende Verbindung der Formel:
EMI1.1
in welcher X und Y zusammen ein dreifach gebundenes Stickstoffatom oder X ein Sauerstoffatom und Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder eine RO-Gruppe, worin R für den Rest eines Alkohols steht oder X eine Hydroxyiminogruppe und Y Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert, die entstandene d,l- oder d-2-(6-Methoxy-2 -naphthyl)-pro pionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und, falls von einer racemischen Verbindung ausgegangen wird, in die opti- schen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.

Eine erste Ausführungsform des Verfahrens besteht in der Behandlung eines 2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure- esters in einer Säurelösung, vorzugsweise mit 0,1-5 Vol. % Säure in einem säurebeständigen Lösungsmittel, bei einer Temperatur und für eine Dauer, die zur Hydrolyse des Esters ausreichen. Bevorzugt wird eine Temperatur von 10"C bis zur Siedetemperatur der Lösung. Die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wird dann von der Lösung abgetrennt.

Eine andere Ausführungsform des Verfahrens besteht im Erhitzen eines 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureesters in Wasser auf eine Temperatur und für eine Dauer, die zur Hydrolyse des Esters ausreichen. Geeignet ist eine Temperatur von 160-2500C (unter Druck). Ein 148stündiges Erhit z & reicht gewöhnlich aus. Die als Produkt erhaltene 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wird dann von der Lösung abgetrennt.

Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht in folgendem: man hält eine nichtwässrige Lösung aus 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionitril, einer starken Säure und einem aliphatischen Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bis zur Bildung eines Ortho-Esters der 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure auf einer Temperatur von mindestens 60 C. Dann wird die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt und bis zur Bildung der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure auf erhöhter Temperatur gehalten, worauf die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktion mischung abgetrennt wird.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man eine nichtwässrige Lösung aus 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxim, einer starken Säure und einem aliphatischen Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen für mindestens 2 Stunden auf einer Temperatur von mindestens 60 C hält, die Reaktionsmischung mit Wasser mischt und sie zur Bildung von 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure auf erhöhter Temperatur hält und anschliessend die 2-(6-Methoxy 2 -naphthyl) -propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man eine Lösung aus einem 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionamid und einer starken Säure in einem säurebeständigen Lösungsmittel bis zur Hydrolyse der Amidgruppe auf einer Temperatur von mindestens 100" C hält und die 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man eine Lösung aus einem 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionamid und einem Metallhydroxyd aus der Gruppe von Natrium-, Kalium-, Lithium-, Barium- oder Calciumhydroxyd in Wasser oder einem Alkohol bis zur Hydrolyse der Amidgruppe auf einer Temperatur von mindestens 50 C hält, die Reaktionsmischung ansäuert und die 2-(6-Methoxy 2 -naphthyl) -propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.

Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht in der Behandlung von 2 -(6 -Methoxy -2 -naphthyl) -propionamid in Essigsäure, die 0-25 Vol. % Schwefelsäure enthält, in Gegenwart eines Alkalimetallnitrits oder von Distickstofftetroxyd bis zur Bildung der 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure und Abtrennung der 2 -(6 -Methoxy -2 -naphthyl) -propion- säure aus der Reaktionsmischung.

Geht man bei der Ausführung des Verfahrens von einer racemischen Verbindung aus, ist das gebildete Produkt eine Mischung der optischen Isomeren, die dann zur Erzielung der d-2 -(6 -Methoxy -2 -naphthyl) -propionsäure aufgetrennt wird.

Die optische Auftrennung der erhaltenen racemischen Verbindung kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung des so gebildeten Gemisches diastereoisomerer Salze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die abgetrennten Diastereoisomerensalze zur Bildung der entsprechenden d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure säuregespalten. In obiger Weise kann auch die Trennung des Vorläufers der d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure (z. B.

durch Verwendung von Cinchonidin) erreicht werden; in diesem Fall sind die Verbindungen der obigen Formel Ester des d-Isomeren.

Im folgenden sollen die verschiedenen Ausführungsformen des Verfahrens ausführlicher besprochen werden.

Ein Beispiel des erfindungsgemässen Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.2

In den obigen Formeln bedeutet R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylgruppe usw.

In diesem Beispiel bezieht sich die Bezeichnung Alkyl auf primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen und substituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.

Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf unsubstituierte und substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxy-phenyl, p Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-Isomeren und Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, die unsubstituiert sind oder in einer oder mehreren Stellungen mit Alkyl, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sind. Die Bezeichnung Aralkyl bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome haben, wie Benzyl, Phenyläthyl usw. Die Bezeichnung Alkenyl bezieht sich auf die bereits definierten Alkylgruppen, die in einer oder mehreren Stellungen ungesättigte Bindungen enthalten.

Eine erste Verfahrensvariante besteht also in der Behandlung der Verbindungen der Formel I mit einer Säurelösung bis zur erfolgten Hydrolyse und Abtrennung der gewünschten Verbindung (II) von der Lösung. Das saure Reagenz kann jede organische oder anorganische Säure sein, die die Hydrolyse der Estergruppe bewirkt. Bevorzugte organische Säuren sind starke Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure usw. Geeignete anorganische Säuren umfassen Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure usw.

Das Lösungsmittelsystem für die Reaktion kann Wasser oder eine aliphatische Säure mit 16 Kohlenstoffatomen, wie Ameisensäure oder Essigsäure, allein oder in Verdünnung mit einem säurebeständigen, sekundären Lösungsmittel, wie einem niedrigen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol usw., sein. Die Säurekonzentration im Lösungsmittel liegt vorzugsweise zwischen 0,1-5 Vol. %.

Der Ester kann mit der Säurelösung bei einer Temperatur oberhalb 10"C, vorzugsweise einer Temperatur von 20" C bis zur Siedetemperatur der Lösung, bis zur Hydrolyse behandelt werden. Gewöhnlich reichen 5 Minuten bis 48 Stunden aus.

Die 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure wird nach üblichen Verfahren, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, Umkristallisation oder Ausfällung und anschliessende physikalische Abtrennung oder Chromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren, von der Reaktionsmischung abgetrennt.

Eine Modifikation des Verfahrens besteht im Erhitzen einer wässrigen Lösung der Verbindungen der Formel I (ohne zugefügte Säure oder Base) auf erhöhte Temperaturen bis zum Eintreten der Hydrolyse, worauf die gewünschte Verbindung (II) von der Lösung abgetrennt wird. Die Lösung wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 160-250" C unter Druck (z. B. in einem Autoklav) bis zur erfolgten Hydrolyse, d. h. gewöhnlich innerhalb von 1-48 Stunden, erhitzt.

Dann wird die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Lösung nach üblichen Verfahren, wie sie bezüglich der obigen sauren Hydrolyse beschrieben wurden, abgetrennt.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Ester der Formel I und Methoden zu ihrer Herstellung sind in den Schweizer Patenten Nr. 517 690 und 535 734 beschrieben.

Eine solche Methode besteht in der Umsetzung von 2 Methoxy-naphthalin mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des entsprechenden 2-Acetyl-6-methoxy- naphthalinderivates. Das erhaltene Derivat wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 1500 C erhitzt und das erhaltene Produkt mit konzentrierter Salzsäure zum Rückfluss erhitzt, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-essigsäure erhält. Diese kann mit einem Alkohol entsprechend der Alkyl- oder substituierten Alkylgruppe der folgenden Formel:
EMI2.1
in welcher R11 bis Rt4 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt werden.

Diese Reaktion erfolgt in einem Alkohol, wie tert.-Butanol oder Phenyläthanol, in Pyridin in Anwesenheit von p-Toluolsulfonylchlorid zur Bildung der entsprechenden 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-essigsäureester.

Letztere werden mit Methyljodid und Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, zur Bildung der entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester umgesetzt.

Eine andere Verfahrensvariante kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI2.2

Im obigen Verfahren wird die Verbindung der Formel Ie mit einer Lösung eines aliphatischen Alkohols und einer starken Säure bei erhöhten Temperaturen umgesetzt. Für diese Reaktion kann jede starke Säure verwendet werden, die das Reaktionsprodukt nicht merklich zersetzt. Die Säure kann organisch, anorganisch oder eine Lewis-Säure sein, wie z. B.

Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex usw.

Der Alkohol kann aus jedem primären oder sekundären aliphatischen Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, n Pentanol, n-Hexanol und n-Decanol bestehen.

Die Verbindungen der Formel Ie werden mit einer Mischung aus Säure und Alkohol bei erhöhter Temperatur, vor zugsweise von 600 C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung, behandelt, bis die Ortho-Veresterung der Nitrilgruppe erfolgt, d. h. bis ein Ortho-Ester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure gebildet wird. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend; es können auch Temperaturen über dem Siedepunkt der Reaktionsmischung angewendet werden, obgleich sie die Verwendung von Druckgefässen, z. B. Autoklaven, erfordern. Die notwendige Zeit für die Ortho-Veresterung hängt ab von der Reaktionstemperatur. Gewöhnlich sind Zeiten von einer Stunde bis zu 4 Tagen ausreichend.

Dann wird Wasser mit der Reaktionsmischung gemischt und bis zur Bildung der Verbindung von Formel II auf erhöhter Temperatur gehalten. Die in dieser Stufe zuzufügende Wassermenge ist nicht entscheidend, wobei 20-100 Vol. %, bezogen auf die Reaktionsmischung, zufriedenstellend sind. Das zugefügte Wasservolumen beträgt vorzugsweise etwa 30 Vol. % der Reaktionsmischung (vor der Wasserzugabe). Die Temperatur, auf welcher die Reaktionsmischung gehalten wird, ist nicht entscheidend, wobei Temperaturen von 60 " C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung bevorzugt werden. Die zur Bildung der Verbindung von Formel II notwendige Zeit hängt ab von der Temperatur der Reaktionsmischung, wobei Zeiten von einer Stunde bis zu 4 Tagen gewöhnlich ausreichend sind.

Die Verbindungen der Formel II werden dann nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. So kann die Reaktionsmischung z. B. mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit Wasser gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingedampft werden, worauf man die Verbindungen der Formel II erhält.

Die Verbindungen der Formel Ie und Methoden zu ihrer Herstellung sind im Schweizer Patent Nr. 535 735 beschrieben. Eine solche Methode besteht in der Umsetzung von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin mit Dimethylsulfoniummethylid zur Bildung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylenoxyd. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit einer Lewis-Säure bei ausreichenden Temperaturen zur Durchführung der Umwandlung in das entsprechende 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propanal umgewandelt. Dann wird das Propanal mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des entsprechenden 2 -(6 -Methoxy -2 -naphthyl) -propionaldoxims umgesetzt, das auf eine ausreichende Temperatur zur Umwandlung in das 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -propionitril der Formel Ie erhitzt wird.

Eine Modifikation des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI3.1

Dabei wird die Verbindung der Formel If mit einer Lösung aus einem aliphatischen Alkohol in einer starken Säure bei erhöhter Temperatur behandelt. Für diese Reaktion kann jede starke Säure verwendet werden, die das Reaktionsprodukt nicht merklich zersetzt. Die Säure kann organisch, anorganisch oder eine Lewis-Säure sein, wie z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex usw. Als Alkoholkomponente kann jeder primäre oder sekundäre aliphatische Alkohol mit 1-10 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropnaol, n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol und n-Decanol verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel If werden mit der Mischung aus Säure und Alkohol bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise von 60 C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung behandelt, bis die Hydrolyse der Nitrilgruppe des 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionitril -Zwischenproduktes erfolgt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, es können Temperaturen über dem Siedepunkt der Reaktionsmischung angewendet werden, obgleich diese die Verwendung eines Durckgefässes, z. B. eines Autoklavs, erfordern. Die zur Hydrolyse der Nitrilgruppe notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich sind Zeiten von einer Stunde bis zu 4 Tagen ausreichend.

Dann wird Wasser mit der Reaktionsmischung gemischt und die erhaltene Mischung bis zur Bildung der Verbindung von Formel II auf erhöhter Temperatur gehalten. Die in dieser Stufe zuzufügende Wassermenge ist nicht ausreichend.

Das zugefügte Wasservolumen kann 20-100%, vorzugsweise jedoch 30 Vol. %, der Reaktionsmischung (vor der Wasserzugabe) ausmachen. Die Temperatur, auf welcher die Reak tionsmischung gehalten wird, ist nicht entscheidend, wobei Temperaturen von 60" C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung bevorzugt werden. Die zur Bildung der Verbindung von Formel II notwendige Zeit hängt ab von der Temperatur der Reaktionsmischung, wobei gewöhnlich Zeiten von einer Stunde bis zu 4 Tagen ausreichend sind.

Dann werden die Verbindungen der Formel II, wie bereits beschrieben, von der Reaktionsmischung abgetrennt
Eine weitere Variante des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI3.2

In den obigen Formeln stehen Ri9 und R20 jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl oder Aryl; diese Ausdrücke haben die zuvor gegebene Bedeutung.

Die erste Stufe des obigen Verfahrens besteht im Erhitzen der Verbindung von Formel Ig in einer Lösung mit einer starken Säure bis zur Hydrolyse der Amidgruppe. Als Säure kann jede starke organische oder anorganische Säure oder Lewis Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, p -Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid-Diäthyläther-Komplex, Trifluoressigsäure usw., verwendet werden.

Das Lösungsmittel für die Reaktionsmischung kann jedes säurebeständige Lösungsmittel sein, wie Wasser, niedrige Alkanole einschliesslich Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol und niedrige aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure usw.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von mindestens 100 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei Verwendung eines Lösungsmittels mit einem Siedepunkt unter 100"C muss die Reaktion selbstverständlich unter Druck in einem geeigneten Gefäss, wie z. B. einem Autoklav, durchgeführt werden. Daher haben die bevorzugten Lösungsmittel Siedetemperaturen von mindestens 1000 C. Die Verbindung der Formel Ig wird in der Säurelösung bis zur Hydrolyse der Amidgruppe erhitzt. Gewöhnlich reicht ein Erhitzen von einer Stunde bis zu 4 Tagen aus, wobei die besondere, erforderte Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt.

Dann wird die Verbindung der Formel II von der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren abgetrennt. So kann die Reaktionsmischung z. B. mit Wasser verdünnt und filtriert werden und ergibt die Verbindung der Formel II. Man kann die Reaktionsmischung mit Äther extrahieren und die Ätherphase zur Erzielung des Produktes eindampfen.

Die Verbindung der Formel Ig kann aus dem bereits erwähnten 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionitril folgendermassen hergestellt werden.

Eine Lösung von 10 g des 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionitrils in 200 cm3 Äthanol wird mit 10 g Natriumhydroxyd in 10 cm3 Wasser und 10 cm3 30%igem Wasserstoffperoxyd gemischt und die Mischung 6 Stunden auf 50 C erhitzt. Die Zugabe von Wasser zur Mischung und das Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages ergibt das.unsubstitu- ierte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionamid der Formel Ig.

Das Propionamid kann zur Bildung anderer Verbindungen der Formel Ig durch Umsetzung mit dem entsprechenden R1J und R2J, in welchem Rt und R2 die bereits angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit von Natriumhydrid in einem geeigneten, erhitzten, inerten Lösungsmittel, wie Benzol, substituiert werden. Die substituierten Propionamide der Formel Ig können dann von der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren, wie Ausfällung, Chromatographie usw., abgetrennt werden. Die Bezeichnung 2 -(6 -Methoxy-2 - naphthyl)-propionamid umfasst sowohl die unsubstituierten als auch die N-substituierten Amide der Formel Ig.

Eine weitere Variante des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI4.1

In den obigen Formeln bedeuten R21 und R22 jeweils Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl oder Aryl, wobei diese Ausdrücke die zuvor gegebene Bedeutung haben.

Die erste Stufe des obigen Verfahrens besteht im Erhitzen der Verbindungen von Formel Ih in einer Lösung mit einem Metallhydroxyd in Wasser oder Alkohol bis zur Hydrolyse der Amidgruppe. Als Metallhydroxyd kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, BÅarium-, Calciumhydroxyd oder Mischungen derselben verwendet werden.

Das Lösungsmittel für die Reaktionsmischung kann Wasser, ein niedriger, einwertiger Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol, p-Pentanol, n Hexanol usw., oder ein zweiwertiger Alkohol, wie Äthylenglykol, Diäthylenglykol usw., sein.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von mindestens 50" C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.

Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, und es können auch höhere Temperaturen angewendet werden, wenn die Reaktion unter Druck in einem geeigneten Gefäss, z. B.

einem Autoklav, durchgeführt wird. Die Verbindung der Formel Ih wird in der alkalischen Lösungsmittellösung bis zur Hydrolyse der Amidgruppe erhitzt. Gewöhnlich reicht ein Erhitzen von einer Stunde bis zu 4 Tagen aus, wobei die besondere erforderte Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt.

Dann wird die Reaktionsmischung angesäuert, was mit jeder organischen oder anorganischen Säure erfolgen kann. Geeignete Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure usw. Geeignete anorganische Säuren umfassen Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw. Die Säure- konzentration ist nicht entscheidend, solange die mit der Reaktionsmischung gemischte Menge zur Schaffung eines sauren pH-Wertes ausreicht.

Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Bei Verwendung eines alkoholischen Lösungsmittels kann die Reaktionsmischung z. B. abgekühlt, und die ausfallende Verbindung der Formel II kann z. B. durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Erfolgt die Reaktion in Wasser, dann wird die Verbindung der Formel II nach Ansäuren und Abkühlen ausgefällt, und der Niederschlag kann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Das Produkt kann auch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, extrahiert und die Ätheroder Chloroformphase zur Erzielung des Produktes eingedampft werden.

Eine weitere Variante des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI5.1

Die erste Stufe des obigen Verfahrens besteht in der Be- handlung der Verbindung von Formel Im in Essigsäure, die 0-25Vol.% Schwefelsäure enthält, in Gegenwart von mindestens 1, vorzugsweise 1-10, molaren Äquivalenten eines Alkalimetallnitrits, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumnitrit, oder gasförmigem Distickstofftetroxyd bis zur Bildung der Verbindung von Formel II.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 15-1W C. Die Verbindung der Formel II wird gewöhnlich innerhalb von 1-48 Stunden gebildet, wobei 12 Stunden gewöhnlich für eine vollständige Reaktion ausreichen.

Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Wasser verdünnt werden, wodurch die Verbindung von Formel II ausfällt. Der Niederschlag kann abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Die Verbindungen der Formel II können auch durch Extraktion oder andere übliche Verfahrens abgetrennt werden. Zur Isolierung oder Reinigung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.

Beispiel 1
Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure in 100 cm3 Dimethylformamid, die 5 g Kaliumcarbonat und 100 cm3 Methyljodid enthielten, wurde 24 Stunden bei etwa 20" C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2 (6-methoxy-2-naphthyl)-propionat (Ausgangsprodukt).

Eine Lösung aus 10 g des Esters in 100 cm3 einer 1: 1-Mi- schung aus Wasser und Methanol mit 2 g konz. Schwefelsäure wurde 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt Nach Verdünnung der Reaktionsmischung mit Wasser und Extrahieren mit Äther sowie anschliessendem Eindampfen zur Trockne erhielt m-an die 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure.

Eine Lösung der dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde durch Lösung von 230 g des Produktes von Beispiel 1 in 4,6 1 warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung von 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60" C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen.

Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert.

Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.

100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und'eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure.

Beispiel 2
Eine Mischung aus 1 g Methyl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionat und 100 g Wasser wurde in einem Autoklav 24 Stunden auf 1800 C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert und die Ätherphase eingedampft; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.

Die Aufspaltung der racemischen Verbindung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben wurde.

Beispiel 3
Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionitril in 25 cm3 p-Hexanol mit 1 g konz. Schwefelsäure wurde 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann wurden der Mischung 25 cm3 Wasser zugefügt, und die Mischung wurde weitere 48 Stunden zum Rückiluss erhitzt. Darauf wurde sie mit weiteren 250 cm3 Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit Wasser gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man Methoxy -2 -naphthyl) -propionsäure.

Beispiel 4
Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxim in 25 cm3 n-Hexanol mit 1 g konz. Schwefelsäure wurde 48 Stunden zum Rückiluss erhitzt. Dann wurden der Reaktionsmischung 25 cm3 Wasser zugefügt, worauf weitere 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde. Anschliessend wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Ätherphase mit Wasser gewaschen und unter Vakuum zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure.

Beispiel 5
Eine Mischung aus 10 g unsubstituiertem 2-(6-Methoxy2-naphthyl)-proionamid, 20 cm3 konz. Salzsäure und 20 cm3 Essigsäure wurde 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt und der gebildete Niederschlag abfiltriert; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure.

Beispiel 6
Durch Wiederholung von Beispiel 5 mit N-methylsustituiertem 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -propionamid erhielt man 2 -(6 -Methoxy -2 -naphthyl) -propionsäure.

Beispiel 7
Eine Lösung aus 10 g unsubstituiertem 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionamid in 100 cm3 Äthylenglykol mit 10 g Kaliumhydroxyd wurde 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt.

Die abgekühlte Mischung wurde mit 300 cm3 Wasser ver dünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die ausfallende 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Beispiel 8
Durch Verbindung von Beispiel 7 mit N-methylsubstituiertem 2 -(6 -Methoxy -2 -naphthyl) -propionamid erhielt man 2 -(6 -Methoxv-2 -naphthyl) -propionsäure.

Beispiel 9
In eine Suspension aus 10 g 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionamid in 50 cm3 Essigsäure wurde bei 15 C gasförmiges Distickstofftetroxyd eingeleitet, bis 5 g Gas absorbiert waren. Die Mischung wurde 12 Stunden bei 20" C stehengelassen, dann in Wasser gegossen und die ausfallende 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder eine optisch aktive, in bezug auf optische Aktivität besagter d-Propionsäure entsprechende Verbindung der Formel: EMI6.1 in welcher X und Y zusammen ein dreifach gebundenes Stickstoffatom, oder X ein Sauerstoffatom und Y eine unsubstituierte oder substituierte Amino- oder eine RO-Gruppe, worin R für den Rest eines Alkohols steht, oder X eine Hydroxyiminogruppe und Y Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert, die entstandene d,l- oder d-2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propion- säure von der Reaktionsmischung abtrennt und, falls von einer racemischen Verbindung ausgegangen wird, in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionsäureesters obiger Formel durch Behandeln in einer Lösung einer 0,1-5 Vol. %igen Säure in einem säurebeständigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10"C bis zur Siedetemperatur der Lösung durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionsäureesters obiger Formel durch Erhitzen der wässrigen Lösung auf eine Temperatur von mindestens 160"C durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass auf eine Temperatur von 160 bis 250 C erhitzt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionitrils obiger Formel durch Behandeln der nichtwässrigen Lösung in einem aliphatischen Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und einer starken Säure bis zur Bildung eines Orthoesters auf eine Temperatur von mindestens 60 C, Versetzen der Reaktionsmischung mit Wasser und Behandeln auf erhöhte Temperatur durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionaldoxims obiger Formel durch Behandeln der nichtwässrigen Lösung in einem aliphatischen Alkohol mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und einer starken Säure während mindestens 1 Stunde auf mindestens 60" C, Versetzen der Reaktionsmischung mit Wasser und Behandeln auf erhöhte Temperatur durchführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionsäureamids obiger Formel durch Erhitzen der Lösung in einem säurebeständigen Lösungsmittel und einer starken Säure auf erhöhte Temperatur durchführt.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf eine Temperatur von mindestens 100" C erhitzt wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionsäureamids obiger Formel durch Erhitzen der Lösung in Wasser oder einem alkoholischen Lösungsmittel mit einem Metallhydroxyd aus der Gruppe von Natrium-, Kalium-, Lithium-, Barium- und Calciumhydroxyd auf erhöhte Temperatur und darauf Ansäuren der Reaktionsmischung durchführt.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf eine Temperatur von mindestens 50"C erhitzt wird.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse eines Propionsäureamids obiger Formel durch Behandeln in Essigsäure, welche zudem Schwefelsäure enthalten kann, in Gegenwart eines Alkalimetallnitrits oder von Distickstofftetroxyd durchgeführt.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einer Temperatur von 15 bis 1000 C durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Unteranspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Essigsäure 0-25 Vol. % Schwefelsäure enthält.

13. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur Abtrennung die Reaktionsmischung mit ausreichend Wasser zur Bildung eines Niederschlages der 2 (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure verdünnt und die aus - geschiedene Säure von der Lösung entfernt und umkristallisiert wird.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der gewünschten d-Säure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.