CH551939A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl) -propionsaeure. - Google Patents

Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl) -propionsaeure.

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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen   d-2(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -    propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.



   Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   Di-(6 -methoxy-2 -naphthyl)-cadmium    oder B -(6 -Methoxy-2   -naphthyl)-9-borabicyclo[3,3,    1]nonan mit einem niederen Alkylester einer 2-Halogenpropionsäure, wobei das Halogen Brom, Jod oder Chlor ist, in einem Äther umsetzt, den gebildeten niederen Alkylester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure hydrolysiert, die entstandene racemische   2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure    von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.



   Darin bedeutet niederes Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, - Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl usw.



   Eine erste Ausführungsform des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1     

Die Verbindung der Formel II wird hergestellt durch Umsetzung der Verbindung von Formel   Iab    mit im allgemeinen mindestens 2- und vorzugsweise 2-3molaren Äquivalenten eines niedrigen Alkyl-2-halogenpropionates in einem Äther bis zur Bildung des entsprechenden, niedrigen Alkyl-2-(6   methoxy-2-naphthyl)    -propionates.



   Geeignete, niedrige Alkyl-2-halogenpropionate mit Brom, Jod oder Chlor als Halogenatom umfassen Methyl-2-brompropionat, Äthyl-2-brompropionat, Propyl-2-brompropionat, Isopropyl-2-brompropionat, n-Butyl-2-brompropionat, tert. Butyl-2-brompropionat, n-Hexyl-2-brompropionat und die entsprechenden Jod- und Chlorverbindungen usw.



   In dieser Reaktion kann jeder übliche Äther verwendet werden, wie Diäthyläther, andere niedrige Dialkyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan usw.



   Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von   0-60   C,    vorzugsweise von   20-30"    C. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, wobei Zeiten von 1 Stunde bis zu 1 Tag gewöhnlich ausreichen.



   Die Verbindung der Formel   Iab    kann hergestellt werden aus 6-Methoxy-2-naphthylbromid, -chlorid oder   -jodid    gemäss den folgenden Formeln:
EMI1.2     

In den obigen Formeln steht X7 für Chlor, Brom oder Jod.



   Die Verbindungen der Formel F sind bekannt. Die Verbindungen der Formel G können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen von Formel F mit Magnesium in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur. Die Verbindungen der Formel   Iab    können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen von Formel G mit Cadmiumchlorid bei erhöhter Temperatur.



   Eine zweite Ausführungsform des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:  
EMI2.1     

Die Verbindung der Formel II wird hergestellt, indem man die Verbindung der Formel Iad, nämlich B-(6-Meth   oxy-2-naphthyl)-9-bora-bicyclo[3,3,1]nonan,    mit im allgemeinen mindestens einem und vorzugsweise mit 1-2molaren Äquivalenten eines niedrigen Alkyl-2-brompropionates oder eines niedrigen Alkyl-2-jodpropionates in einem geeigneten Äther, vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetall-tert.alkanolats, umsetzt.



   Als Lösungsmittel für diese Reaktion geeignete Äther umfassen die üblichen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan usw., mit 0 bis 75 und vorzugsweise 40-60 Vol% eines tertiären niedrigen Alkanols, wie tert.-Butanol, tert.-Pentanol, 3-Methyl-3-pentanol, 2-Methyl-2-pentanol usw.



   Die Reaktionsmischung sollte mindestens 2 und vorzugsweise 2-5 molare Äquivalente eines   Alkalimetall-tert. -alkano-    lats, vorzugsweise eines niedrigen tert.-Alkanolats, enthalten. Geeignete   Alkalimetall-tert. -alkanolate    umfassen Kalium-tert.-butylat (das bevorzugt wird), Kalium-tert.-pentylat,   Kalium -3 -methyl-3 -pentylat,      Kalium-2-methyl-2 -penty-    lat und die entsprechenden Natrium- und   Lithiumverbirr-    dungen.



   Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -10 bis   20"    C, vorzugsweise bei   0-20"    C, durchgeführt werden. Die für die Reaktion erforderte Zeit hängt ab von der Reaktionstemperatur, wobei Zeiten von 2 Stunden bis zu 2 Tagen gewöhnlich ausreichen.



   Die Verbindung der Formel Iad kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:
EMI2.2     

In den obigen Formeln steht X9 für Brom, Chlor oder Jod, und   Ml    bedeutet Li oder MgX.



   Die Verbindungen der Formel K sind bekannt. Die Verbindungen der Formel L, in welchen   M1    für Lithium steht, werden durch Umsetzung der Verbindungen von Formel K mit metallischem Lithium in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Tetrahydropyran usw., bei einer Temperatur von   065"C    für 0,5-2 Stunden hergestellt. Die Verbindungen der Formel K, in welchen M1 für ein Magnesiumhalogenid steht, werden hergestellt durch Umsetzung der Verbindungen der Formel K mit Magnesium in einem Äther der oben beschriebenen Art bei einer Temperatur von   065          C für 0,5-2 Stunden.



   Die Verbindung der Formel Iad wird hergestellt durch   Umsetzmlg    der Verbindung von   Formel L    mit 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran usw., bei einer Temperatur von -10 bis   20"C    für 0,5-2 Stunden. Dann wird die Reaktionsmischung mit jeder nichtwässrigen organischen oder anorgani schen Säure, die die anderen Teile des Moleküls nicht zersetzt, angesäuert. Geeignete organische und anorganische Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw. Der Reaktionsmischung wird 1 Äquivalent der Säure zugefügt.

  Nach dem Ansäuern wird die Reaktionsmischung zur Bildung der Verbindung der Formel Iad 0,5-5 Stunden auf einer Temperatur von   0-30          C gehalten.

 

   Dann wird der erhaltene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure-niederalkylester zur Bildung der Verbindung von Formel II hydrolysiert. Das Reaktionsprodukt kann zur Bildung der freien Säure durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert werden. Für die basische Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit der Reaktionsmischung gemischt und letztere bis zur erfolgten Hydrolyse, mit Vorteil auf einer Temperatur von   25      C bis zur   Rückflusstemperatur,    gehalten. Für diese Hydrolyse reichen gewöhnlich 10 Minuten bis 6 Stunden aus.



  Dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Essig  säure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw. zur Freisetzung der Carbonsäure angesäuert.



   Die Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., mit Vorteil bei einer Temperatur von mindestens   60"C,    vorzugsweise von   90"    C bis zum Siedepunkt der Mischung, bis zur erfolgten Hydrolyse behandelt werden. Dazu reichen gewöhnlich 5-24 Stunden aus. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Essigsäure, wässrige Alkohole usw. Bei Anwendung der Säurehydrolyse wird die freie Säure direkt gebildet. Gegebenenfalls kann die Reaktionsmischung zur Ausfällung des Produktes mit Wasser verdünnt werden.



   Dann wird das Produkt der Formel II in üblicher Weise von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan umkristallisiert werden. Die Reaktionsmischung kann auch zur Ausfällung der Verbindung von Formel II mit Wasser verdünnt werden, worauf man abfiltriert und aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Zur Reinigung und/oder Isolierung des Produktes der Formel II kann man auch Chromatographie anwenden.



   Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensäure durch Säure gespalten und ergeben die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.



   Beispiel 1
Eine Lösung aus 24 g 2-Brom-6-methoxynaphthalin in 300 cm3 Tetrahydrofuran wurde langsam zu 2,5 g Magnesiumspänen und 100 cm3 Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurden 20 g Cadmiumchlorid zugefügt und die erhaltene Mischung 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt; so erhielt man eine Lösung von Di-(6-methoxy-2-naphthyl)-cadmium, die durch übliche Chromatographie getrennt werden kann. Die Trennung ist jedoch nicht nötig.



   Eine Lösung aus 18 g Äthyl-2-brompropionat in 20 cm3 Tetrahydrofuran wurde dann zur abgekühlten Reaktionsmischung gegeben. Nach 24 Stunden bei   20"C    wurde das Produkt durch Zugabe von 200 cm3 5 %igem methanolischem Natriumhydroxyd und anschliessendes Erhitzen zum Rückfluss für 1 Stunde hydrolysiert. Dann wurde die Reaktionsmischung mit überschüssiger   1n    Schwefelsäure verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure.



   Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa   60     C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.



   100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure.



   Beispiel 2
Durch Wiederholung von Beispiel 1 mit Äthyl-2-jodpropionat und Äthyl-2-chlorpropionat anstelle von Äthyl-2brompropionat erhielt man in jedem Fall ebenfalls die d-2 (6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure .



   Beispiel 3
Eine Lösung aus 16 g 6-Methoxy-2-naphthyllithium in 250 cm3 Äther wurde zu 12 g 6-Borabicyclo-((3,3,1))-nonan in 100 cm3 Tetrahydrofuran bei 0   C    zugefügt. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wurde die Mischung mit 9,5 g Methansulfonsäure (1 Äquivalent) behandelt und eine weitere Stunde gerührt; so erhielt man   B -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -9 -borabi-      cyclo[3,3,1]nonan,    das gegebenenfalls durch Chromatographie isoliert werden kann. Die Trennung ist jedoch nicht nötig.



   Eine Lösung aus 18 g Äthylbrompropionat in 50 cm3 Diäthyläther und 25 g Kalium-tert.-butoxyd (in 100 cm3 tert.-Butanol suspendiert) wurde dann zur Mischung zugefügt und diese 24 Stunden auf   10"C    gehalten. Dann wurde mit 500 cm3 6n Salzsäure angesäuert und die Mischung 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; der Rückstand wurde aus Aceton/ Hexan umkristallisiert und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure.

 

   Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.



   Beispiel 4
Wurde Beispiel 3 mit Äthyl-2-jodpropionat anstelle von Äthyl-2-brompropionat wiederholt, so erhielt man ebenfalls die   d-2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet; dass man Di (6-methoxy-2-naphthyl)-cadmium oder B-(6-Methoxy-2 naphthyl)-9-borabicyclo[3,3,1]nonan mit einem niederen Alkylester einer 2-Halogenpropionsäure, wobei das Halogen Brom, Jod oder Chlor ist, in einem Äther umsetzt, den gebildeten niederen Alkylester der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure hydrolysiert, die entstandene racemische 2 (6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
    UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein niederer Alkylester der 2-Brompropionsäure eingesetzt wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Di-(6 methoxy-2-naphthyl)-cadmium bei einer Temperatur von 0 bis 60 0C, vorzugsweise von 20 bis 30 C, durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des B-(6 Methoxy-2-naphthyl)-9-borabicyclo[3 ,3 ,1]nonans bei einer Temperatur von -10 bis 20 C, vorzugsweise von 0 bis 20 C, durchgeführt wird.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Anwesenheit eines Alkalimetalltert. -alkanolats durchgeführt wird.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der als Lösungsmittel verwendete Äther bis zu 75, vorzugsweise 40 bis 60 Vol. % eines tertiären niederen Alkanols enthält.
    6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Esters durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
CH1601773A 1969-09-30 1970-08-18 Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl) -propionsaeure. CH551939A (de)

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