CH548992A

CH548992A - Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide.

Info

Publication number: CH548992A
Application number: CH3587370A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1970-04-17
Filing date: 1970-04-17
Publication date: 1974-05-15

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Halogensteroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1
worin R, und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe und R1 zusammen mit R2 die Gruppe
EMI1.2
bedeuten, worin Zt und Z2 je einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Z1 und Z2 zusammen eine Alkylen- bzw. Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht.

Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z. B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wiess-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, einer Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyl äthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure,

von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z. B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.

Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet z. B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.

Die Kohlenwasserstoffreste Z, bzw. Z2 können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, die Benzyl- oder die Phenyl äthylgruppe. Wenn Z1 und Z2 zusammen eine Alkylengruppe bedeuten, bildet diese zusammen mit dem benachbarten C Atom eine Cycloalkylidengruppe, insbesondere eine von 5oder 6-gliedrigen cycloaliphatischen Ketonen abgeleitete Gruppe, z. B. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe, die auch ungesättigt und/oder durch Alkylgruppen, z. B. Methylgruppen, substituiert sein kann.

Von den neuen Verfahrensprodukten sind insbesondere das d 1,4,6-6,21-Difluor- 16a,17a-dihydroxy-3,2O-dioxo-preg- nadien und das 1,4,6-6-Chlor-2 l-nuoro-l 6a,17a-dihydroxy- 3,20-dioxo-pregnadien und ihre 16- oder 17-Ester von niederaliphatischen Carbonsäuren, z. B. der Essigsäure, Propion-, Trimethylessig-, Valerian- oder Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von niederaliphatischen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-Monoäther oder die entsprechenden 16,17-Diäther und insbesondere ihre 16,17-Ace tonide und 16,17-Ketale von Cyclopentanon und Cyclohexanon zu nennen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen und ovulationshemmenden Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von etwa 0,03 mg/kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,001 mg pro Tier. Eine progestative Wirkung im Clauberg Test am Kaninchen tritt bei subkutaner Applikation bereits mit Dosen von etwa 0,003 und die Ovulationshemmung bei der Ratte in Dosen von etwa 0,03 bis 1 mg/kg auf.

Besonders hervorzuheben ist das d 1,4,6-6-Chlor-2 1- fluor- 16a,17a-dihydroxy-3,20-dioxo-pregnatrien-16,17-acetonid, das z. B. im Rohwattegranulomtest an der Ratte eine ED,0 von 0,3 mg/kg peroral und lokal eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung mit Dosen von 0,003 mg/Tier hervorruft.

Die genannten neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflammatorische Mittel und zur Steuerung der Fertilität ge eignet.

Die genannten neuen Verbindungen sind aber zudem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Steroiden der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin X, R1 und R2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, die 1,2-Doppelbindung durch Dehydrierung einführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die
16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.

Die Dehydrierung in 1,2-Stellung kann vorzugsweise mit einem dehydrierend wirkenden Chinon erzielt werden.

Dehydrierend wirkende Chinone sind z. B. Chloranil und 2,3 -Dichlor-5,6-dicyan- 1,4-benzochinon. Bei Verwendung des ersteren erhält man eine d tç4°6-Pregnatrien der Formel I beim Arbeiten in siedendem n-Amylalkohol.

Die Erfindung der Doppelbindung in die 1,2-Stellung kann vorteilhaft durch Einwirkung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon oder aber durch Einwirkung von Selendioxyd in einem tertiären Alkohol, z. B. Amylalkohol, erfolgen.

Eine anschliessende Veresterung der Verätherung, sowie Ketalisierung von allfälligen 16- und/oder 17-Hydroxygruppen wird in der Regel in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die Steroidalkohole z. B. mit relativen funktionellen Derivaten von Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurehalogeniden, um, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin. Von den Verätherungsmethoden werden vorzugsweise solche verwendet, die alkalische Bedingungen vermeiden. Insbesondere werden Tetrahydropyranyläther hergestellt. Zur Darstellung der 16,17-Ketale, z. B. der Acetonide oder Cyclopentanonoder Cyclohexanonketale, setzt man die Ausgangsverbindungen mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Perchlorsäure, oder einer Sulfonsäure, z.

B. p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Amid, wie Dimethylformamid oder einem Alkohol, um. Die Bildung der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie z. B. den Dimethyl- oder Diäthylketalen, erzielt werden.

Eine gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen in 16- oder 17-Stellung oder die Spaltung von Ketalen geschieht zweckmässig durch saure Verseifung, z. B. durch Einwirkung von Salzsäure in Methanol.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II z. B. dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R1 und R2 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, die d 6-6-Fluor- oder -Chlorgruppe einführt und wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen in beliebiger Reihenfolge in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben beschrieben, veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16, 17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,17-Ketale überführt.

Dabei wird zum Beispiel in an sich bekannter Weise entweder zunächst ein 6,7-Doppelbindung und in einer zweiten Stufe das 6-Chlor- oder Fluoratom eingeführt, oder umgekehrt zuerst das Halogenatom und dann die Doppelbindung.

Zur Einführung der 6,7-Doppelbindung in Verbindungen der Formel III behandelt man dieselben in an sich bekannter Weise z. B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie Chloranil, z. B. in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder Dichlordicyanbenzochinon in Gegenwart von Salzsäure, oder man halogeniert die 3-Enoläther der Verbindung der Formel III und spaltet Halogenwasserstoff aus den 6-Halogenderiva- ten, z. B. mittels Calciumcarbonat oder Lithiumcarbonat in Gegenwart eines Lithiumhalogenids in Dimethylformamid, ab.

Zur Einführung des 6-Fluor- oder Chloratoms in die so erhaltenenzl4Z6-Pregnadiene kann man dieselben in an sich bekannter Weise, z. B. mit Phthalmonopersäure, in die entsprechenden 6a,7a-Epoxyde überführen und behandelt letztere mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure oder diese abgebenden Mitteln und dehydratisiert gegebenenfalls als Zwischenprodukte erhaltene 7a-Hydroxy-6ss-halogen-zl4-3-ke- tone. Unter Verwendung von konzentrierten Fluor- oder Chlorwasserstoffsäuren in geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig, Propionsäure, oder Ketonen, wie Aceton, chlorierten Kohlenwaserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder schliesslich Äthern, wie z. B. Tetrahydrofuran, erhält man aus den genannten Epoxyden direkt die d 6-6-Halogenderivate.

Bei der Behandlung der 6a,7a-Epoxyde mit Halogenwasserstoffsäure abgebenden Mitteln erhält man die 7a-Hydroxy6ss-halogenverbindungen. 7a-Hydroxy-6ss-fluorverbindungen werden auch erhalten, wenn man die Epoxyde mit Fluorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Aus den 7a-Hydroxy-6ss-halogenverbindungen können die d 6-6-Halogenverbindungen durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäuren in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z. B. Eisessig, erhalten werden.

Man kann, wie oben bereits angeführt, zunächst auch 6aoder 6ss-Fluor- oder -Chlorderivate der zl4-3-Ketoverbin- dungen der Formel III herstellen und nachträglich die 6,7 Doppelbindung einführen.

Die erfindungsgemässe 12-Dehydrierung kann man dann mit der 6,7-Dehydrierung zu einem Schritt verbinden, d. h.

man kann die roh erhaltenen o-Halogen-d 6-verbindungen der Formel II in demselben Reaktionsgemisch mit demselben Reaktionsmittel zum erfindungsgemässen Endstoff der Formel I weiterreagieren lassen.

Die 6-Halogenderivate derzl4-3-Ketone können in bekannter Weise'hergestellt werden, z. B. im Falle der 6-Chlorverbindungen durch Behandlung der 3-Enoläther mit Derivaten der unterchlorigen Säure, insbesnndere N-Chlor-amide, oder -imide, wie mit Chlorsuccinimid oder Chloracetamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan, eventuell in Gegenwart von Natriumacetat und Eisessig. 6-Fluoroder -Chlorverbindungen können z. B. durch Behandlung der 5,6-Epoxyde der Ketale mit Fluor- oder Chlorwasserstoff und Spaltung der Ketalgruppe erhalten werden.

Die Dehydrierung in 6- und eventuell in 1-Stellung kann vorzugsweise mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie oben beschrieben, erzielt werden. Im vorliegenden Falle der 6-Dehydrierung kann man auch Mangandioxyd auf die 3-Enolderivate einwirken lassen.

Bei der Einwirkung von Chloranil auf die die 6a- oder 6ss Fluor- oder -Chlorderivate derd4-3-Ketoverbindungen der Formel III erhält man je nach der Reaktionstemperatur ein zl4s6-Pregnadien der Formel II oder direkt das Z 4X6-Pre- gnatrien der Formel I. So werden beim Arbeiten in siedendem Xylol A4s6-Pregnadiene, in siedendem n-Amylalkohol dagegen zur Hauptsache Z 1,4,6-Pregnatriene erhalten.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen ein Ausgangsstoff der Formel II in einer rohen, unter den Reaktionsbedingungen, wie oben beschrieben, gebildeten Form eingesetzt wird.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten.

Die genannten neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die Verfahrensprodukte können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celciusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Mischung von 1,6 g 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17a-di- hydroxy-21-fluor-j4j6-pregnadien-16,17-acetonid, 1,6- g 2,3-Dichlor-5 ,6-dicyano-benzochinon und 32 ml Dioxan lässt man während 22 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss kochen. Dann wird abgenutscht, mit Toluol und Methylenchlorid nachgewaschen und mehrmals mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen.

Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum filtriert man in Methylenchloridlösung durch 50 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 1,6 Liter eines Toluol-Essigester-(4 : 1)-Gemisches. Durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus Methylenchlorid-Äther wird das 3 ,20-Dioxo-6-chlor-16a, 17a-dihydroxy-21-fluor-zl l ,4,6-pregnatrien- 16,17-acetonid vom F.240,5-242 erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3,20-Dioxo-6-chlor 1 6a 1 7a-dihydroxy-2 1-fluor- 4,6-pregnadien- 16,17-acetonid wird z. B. wie folgt erhalten:
In eine Mischung von 400 ml Dioxan, 10 g 3,20-Dioxo 16a ,17a-dihydroxy-21 -fluor-a 4-pregnen- 16,17-acetonid und 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon wird während 15 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung Salzsäure eingeleitet. Nach weiteren 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol nachgewaschen, worauf man das Filtrat mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das 3,20-Dioxo-16a,17a-dihydroxy-21-fluor a4 > 6-pregnadien-16,17-acetonid vom F. 256-257,5 erhält.

Zu einer Lösung von 11,53 g des oben erhaltenen Diens in 720 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 11,53 g 865teige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 24 Stunden wird mit Toluol verdünnt, mit 2n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Methylenchloridlösung durch 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 6 Liter Toluol Essigester (9:1)-Gemisch. Nach Eindampfen des Eluates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert. 7,01 g des so erhaltenen 3,20-Dioxo-6,7 epoxy-16a,17a-dihydroxy-21 -fluor-A4-pregnen-16,17-ace- tonids werden in 700 ml Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung und Rühren Salzsäure bis zur Sättigung einleitet und anschliessend 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen lässt.

Dann wird unter Rühren auf 1,2 Liter gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, abgetrennt, mit Methylenchlorid nachextrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 210 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 9 Liter Toluol. Durch Umlösen des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus Methylenchlorid-Äther erhält man das 3,20-Dioxo-6-chlor
16a,17a-dihydroxy-2 1 -fluor-h4f6-pregnadien-16,17-acetonid vom F. 238-241".

Beispiel 2
1 g 3 ,20-Dioxo-6-chlor- 16a, 17a-dihydroxy-2 1-fluor- S4s6-pregnadien-16,17-acetonid, gelöst in 100 ml tert.-Bu tanol, wird mit 0,2 ml Pyridin und 0,5 g Selendioxid versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre während 36 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemischs wird unter gutem Nachspülen mit Methylenchlorid über eine Celite -Schicht abfiltriert. Zum Filtrat werden bei 4-5" 2,5 ml 30%iger H2O2-Lösung zugegeben und das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Nun extrahiert man mit Äther-Chloroform (3 :1)-Gemisch und wäscht die organischen Phasen mit Eiswasser, eiskalter 2n NaOH und Wasser.

Das nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an 30 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol Essigester-(95: 5)-Gemisch isoliert man das reine 3,20-Di oxo-6-chlor- 1 6a, 1 7a-dihydroxy-2 l-fluor-d 1,4,6-pregnatrien- 16,17-acetonid, das aus Methylenchlorid-Äther kristallisiert wird und bei 240-242 schmilzt.

Beispiel 3
Eine Mischung von 1,27 g 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17adihydroxy-21 -fluor-zl 4,6-pregnadien-16, 17-acetophenonid, 1,27 g 2,3-dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon und 25,5 ml Dioxan wird während 22 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird abgenutscht und mit Toluol nachgewaschen. Das Filtrat wäscht man viermal mit 2n Natronlauge und dreimal mit Wasser, worauf getrocknet und im Vakuum eingedampft wird. Bei der Chromatographie an 40 g Florisil wird das 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17a-di- hydroxy-21-fluor-S 1,4,6-pregnatrien- 16, 17-acetophenonid mit einem Toluol-Essigester-(19 : 1)-Gemisch eluiert. Man erhält 832 mg in Form eines farblosen Schaumes.

Das in Methylenchlorid-Lösung aufgenommene IR-Spektrum zeigt charakteristische Banden bei 5,75, 6,01, 6,14 und 6,21,u.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von neuen Halogensteroiden der Pregnanreihe der Formel EMI3.1 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R2 die Gruppe EMI3.2 bedeuten, worin Z1 und Z2 je einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Z1 und Z2 zusammen eine Alkylen- bzw. Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI4.1 die 1,2-Doppelbindung durch Dehydrierung einführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der angegebenen Formel II mit einem dehydrierend wirkenden Chinon behandelt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chloranil in Amylalkohol behandelt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,3-Dichlor-5 ,6-dicyan- 1 4-benzochinon verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Selendioxyd dehydriert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel II in Form eines rohen, unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Chloranil in siedendem Amylalkohol dehydriert.

7. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man mit 2,3-Dichlor-5 ,6-dicyano- 1 ,4-benzo- chinon dehydriert.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen oder von niederaliphatischen oder monocyclischen aromatischen Sulfonsäuren oder von Phosphor- oder Schwefelsäuren umsetzt.

9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekenn-zeichnet, dass man mit Anhydriden oder Säurehalogeniden von niederen aliphatischen Carbonsäuren verestert.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16- und 17-Stellung unter Vermeidung alkalischer Bedingungen veräthert.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 16- und 17-Stellung zur Darstellung der Ketale mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure umsetzt.

12. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit niederaliphatischen Ketonen umsetzt.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Aceton umsetzt.

14. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Cyclopentanon oder Cyclohexanon umsetzt.

15. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man veresterte Hydroxygruppen unter sauren Bedingungen in Freiheit setzt.