CH550135A - Verfahren zur herstellung von tricyclischen verbindungen. - Google Patents

Description

  
 



     5H-Dibenzo[a,d]cycloheptene    und   10,1 1-Dihydro-SH-di-    benzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als antidepressiv wirkende Psychopharmaka bekannt, z. B.   10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylamino-      propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten    (Amitriptylin).



   Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
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 in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hal ein Brom- oder Chloratom bedeuten, sowie Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit eines Chlor- oder Fluoratoms in   1-Stellung,    eines am Stickstoff gebundenen Sauerstoffatoms sowie eines Brom- oder Chloratoms in 10- oder 11-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung auszeichnen.



   In der obigen Formel I bedeuten R und Hal bevorzugt Chloratome. Ein besonders interessanter Vertreter von Verbindungen der Formel   list    das 1,10(bzw. 11)-Dichlor-5   (3-dimethyl-aminopropylen)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-    N-oxid.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel I bzw.



  von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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 in der R und Hal die oben gegebene Bedeutung haben und eines der Symbole   Yt    und Y2 ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert, worauf man, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls die Isomeren aus einem erhaltenen Isomeremgemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.



   Bevorzugte Ausgangsstoffe sind Verbindungen der Formel II, in denen Y, eine Hydroxylgruppe und Y2 Wasserstoff darstellen.



   Die erfindungsgemässe Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei   50    C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei   Rückflusstemperatur,    mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls   eingesetzt    werden, z. B. Schwefelsäure, Phosphoroxychlorid, Zinkchlorid oder Kaliumbisulfat, z.

  B. in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.



   Ausgangscarbinole der Formel II. in denen Y1 Hydroxyl und Y2 Wasserstoff darstellen, sind z. B. in der Weise erhältlich, dass man 1-Chlor(bzw. fluor)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on mit Chlor bzw. Brom unter gleichzeitiger Belichtung behandelt. Das resultierende 1-Chlor(oder Fluor)   10,11 -dichlor(oder dibrom)- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,dj-    cyclohepten-5-on spaltet nach Zugabe von Alkali ein Molekül Chlorwasserstoff (bzw. Bromwasserstoff) ab, wobei ein 1-Chlor(oder fluor)-10(bzw.   1 1)-chlor(oder      brom)-SH-di-    benzo[a,d]cyclohepten-5-on entsteht. Das erhaltene Keton wird mit einem Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Additionsproduktes, z.

  B. mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wird das erhaltene   1-Chlor-foder    fluor)-10(bzw. 11)-chlor(oder   brom) -5 -(3 -dimethylaminopropyl) -5 -hydroxy-SH-dibenzo-      [a,d]-cyclohepten    oxydiert. Die Oxydation erfolgt durch Behandeln mit einem der oben envähnten Oxydationsmitteln, bevorzugt durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, Benzo oder Chloroform bei etwa Zimmertemperatur. Nach Zerstören des überschüssigen Wasserstoffperoxids mit z. B. Platinschwarz kann die gewünschte Verbindung der Formel II nach Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Manchmal kann man das Produkt durch kräftiges Rühren, z.

  B. bis zu einer Temperatur zwischen etwa -20 und   0     C, zum Kristallisieren bringen. und anschliessend durch einfaches Filtrieren und Nachwaschen gewinnen.



   Ausgangscarbinole der Formel   II.    in denen umgekehrt Y1 Wasserstoff und   Y    Hydroxyl bedeuten, erhält man beispielsweise dadurch, dass man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton mit Äthermagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy5-äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschliessend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine   5-Hydroxy-5-( 1 -hydroxyäthyl)-    Verbindung, welche mit wässriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man eine   5-Dimethylaminopropionyl-Verbin-    dung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht.

  Dieses wird anschliessend, wie oben für die Herstellung der Carbinole der Formel II, in denen Y1 Hydroxyl und Y2 Wasserstoff darstellen, beschrieben, oxydiert.



   Die oben gegebenen Methoden zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II sind nur beispielsweise angeführt. Andere, dem Fachmann offensichtliche Methoden kommen selbstverständlich auch in Frage.



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I bzw. deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel,  z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B.



  Methanol/Diäthyläther.



   Die Verfahrensprodukte der Formel I und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation aufgetrennt werden.



   Die Trennung der geometrischen und/oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden, so dass in dieser Weise das erfindungsgemässe Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Ausgangsmaterialien der Formel II ausgeführt wird.



   Die Verbindungen der Formel I haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petroläther, relativ unlöslich sind.



   Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I eine überragende antidepressive Wirkung. Zum Beispiel wurde Gruppen von je 10 Mäusen das Präparat 1,10 (bzw.   11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-di-      benzo[a,d] cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid    subcutan injiziert. 16 Std. später erhielten die Tiere 5 mg/kg 2-Hydroxy2-äthyl-3   -isobutyl-9      1      0-dimethoxy- 1,2,3,4,6    ,7-hexahydro1   lbH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid    (Substanz A) subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 10 nicht vorbehandelten Mäusen verabreicht. Nach weiteren 30 Minuten wurde allen Tieren, sowie einer zusätzlichen Gruppe von 10 Mäusen, Äthanol in der Dosis von 3,75 g/kg i. p. appliziert.

  In jeder Gruppe der so behandelten Tiere wurde die durchschnittliche Schlafdauer ermittelt. Die prozentuale Abschwächung der Schlafdauer im Vergleich zu dem durch die Substanz A verstärkten Äthanol-Schlaf dient als Mass für die Stärke der antidepressiven Wirkung.



   Bei Verabreichung von 5-20 mg/kg s. c. des Präparates    1,10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-      dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid    gemäss den obigen Angaben wurde eine entsprechende Abschwächung der Schlafdauer von   75-96%    ermittelt. 20 mg/kg s.c. von Amitriptylin zeigten eine Abschwächung der Schlafdauer von 30%.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfststoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Beispiel    5 g 1, 10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-      hydroxy-5H-dibenzo[a,djcyclohepten-N-oxid    werden in 20 ml abs. Methanol gelöst und mit 2 ml   24%iger    (Gewicht/ Volumen) methanolischer Salzsäure 2 Stunden unter Rück   flussbedingungen    erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Äther versetzt. Es kristallisiert das 1,10 (bzw.   11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-di-      benzo[a,d]cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid.    Smp. 138 bis   1600C.   



   Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1,10(bzw.   1 1)-Di-    chlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-N-oxid kann wie folgt hergestellt werden:
51,6 g   1-Chlor-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on    werden in 300 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Unter Erwärmen auf etwa   60     C und Belichten mit einer 500-W-Lampe wird innerhalb 10 Minuten eine   18 %ige    (Gewicht pro Volumen) Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 10 Minuten belichtet und anschliessend abgekühlt.

  Das auskristallisierende   1,10,11-Tri-      chlor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -on    wird abfiltriert, getrocknet, dann sofort in 760 ml Äthanol gelöst und mit 33 g Kaliumcarbonat und 30 ml Wasser versetzt.



  Das Ganze wird 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die sich beim Abkühlen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man   1,1 0(bzw.      11) -Dichlor-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-    5-on als lange Nadeln, die bei   143-145     C schmelzen.



   6,04 g Gilman-Legierung werden in 20 ml abs. Äther mit einer Spur Jod und einem Tropfen Methyljodid erhitzt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,9 g Dimethylaminopropylchlorid in 100 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft.



  Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 2 Stunden auf   50     C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf   0     C wird eine Lösung von 33 g 1,10(bzw.   11)-Dichlor-5H-dibenzo[a,d]-    cyclohepten-5-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter   Rückflussbedingungen    erhitzt, dann auf   0     C abgekühlt, mit 100 ml einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid Lösung versetzt und anschliessend filtriert. Der Rückstand wird mit Äther nachgewaschen. Die kombinierten Filtrate werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.

  Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther 1,10 (bzw.   11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-      5H-dibenzo[a,d]cyclohepten;    Schmelzpunkt   92-94     C.

 

   40 g   1,1 0(bzw.      11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-    5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in einem Liter Methanol gelöst, mit 61 ml   30%iger    wässriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und 150 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Mit vorsichtiger Zugabe von Platinschwarz wird anschliessend der Überschuss an Wasserstoffperoxid zerstört.



  Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit methanolischer Salzsäure angesäuert. Nach dem Zusatz von Äther fällt das Hydrochlorid von 1,10(bzw. 11)-Dichlor-5-(3-di   methylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo-    hepten-N-oxid aus. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel EMI3.1 in der R ein Chlor- oder Fluoratom und Hal ein Brom- oder Chloratom bedeuten, bzw. von Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 in der eines der Symbole Y1 und Y2 ein Wasserstoffatom und das andere eine Hydroxylgruppe bedeutet, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R ein Chloratom darstellt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R und Hal beide Chloratome darstellen.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,10 (bzw. 11)-Dichlor-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung dehydratisiert.