CH513805A

CH513805A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH513805A
Application number: CH1767970A
Authority: CH
Inventors: Emilio Dr Kyburz; Hans Dr Spiegelberg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1968-05-03
Publication date: 1971-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen SH-Dibenzo[a,d]cycloheptene und 10,1 1-Dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z. B.

10,1 1-Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und
10,1 1-Dihydro-5-(3-methylaminopropyliden)- 5H-dibenzoa,d]cydohepten.

Es wurde nun überraschend gefunden, dass tricyclische Verbindungen der Formel
EMI1.1
bzw. entsprechende 10,11 -Dihydro-Derivate, in welcher Formel R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeuten, sowie die N-Oxide entsprechender Dimethylaminopropylidenverbindungen, wie auch geometrische und optische Isomere und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, die sich von den bekannten Vertretern der betroffenen Substanzgruppe durch die Anwesenheit einer Methyloder Acetylgruppe in l-Stellung unterscheiden, durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Die Verbindungen zeichnen sich ausserdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus.

So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel I und deren entsprechenden N-Oxide können genannt werden: l-Methyl(oder Acetyl)- 10,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo Ca,d] cyclo- hepten, l-Methyl(oder Acetyl)-10,11-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, 1 -Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyl- iden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl-5-(3-methylaminopropyliden)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, l-Methyl(oder Acetyl)-5-(3-dimethylaminopropyliden)
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid, l-Methyl(oder Acetyl)-1 0,1 1-dihydro-5-(3-dimethyl- aminoprnpyllden-5H-diberzoa,d]cyclohepten-
N-oxid.

Besonders interessant sind 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten,
1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten und
1 -Methyl-5 -(3 -dimethylaminopropyliden) -5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der obgenannten tricyclischen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln
EMI1.2
bzw.
EMI2.1

oder ein 10,11-Dihydro-Derivat dieser Verbindungen, in welchen Formeln R1 die oben gegebene Bedeutung hat und R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe bedeutet, oder das N-Oxid einer entsprechenden
Dimethylaminopropylverbindung dehydratisiert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet. Anschliessend können erwünschtenfalls die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und erwünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.

Von den Ausgangsverbindungen werden die Dimethylaminopropyl-Verbindungen der Formel IIa (und die entsprechenden N-Oxyde) bevorzugt.

Die erfindungsgemässe Dehydratisierung wird zweckmässig unter Verwendung von Mineralsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch durch Envärmen, z. B. bei 500 C bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z.B. Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Beim Einsatz eines sauren Mittels in der obigen Umsetzung wird eine gegebenenfalls vorhandene, ketalisierte Acetylgruppe deketalisiert. Auf der anderen Seite bleibt durch Einsatz z.B. von Dimethylsulfoxid die Ketalschutzgruppe erhalten; diese wird dann anschliessend, wie nachstehend ausgeführt, abgespalten.

Das in der obigen Umsetzung eingesetzte Carbinol der Formel IIa und IIb kann z. B. in an sich bekannter Weise durch Umsetzen des entsprechenden tricyclischen 5-Ketons mit geeigneten Grignard-Verbindungen erhalten werden. Die tricyclischen 5-Ketone sind nach an sich bekannten Methoden erhältlich (vgl.

die nachstehenden Beispiele).

Die Herstellung eines l-acetylierten 5-Ketons erfolgt z. B. in folgender Weise:
Das entsprechende, tricyclische, l-bromierte 5-Keton wird mit Kupfercyanid in Pyridin oder Chinolin erhitzt, wobei das Bromatom durch eine Cyangruppe ersetzt wird. Das erhaltene Nitril wird durch alkalische Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt. Diese wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in das entsprechende Säurechlorid umgewandelt, welches nach dem Behandeln mit einem Methylcadmiumhalogenid, z. B. das Chlorid, in das entsprechende l-Acetyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on bzw.

1-Acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclo hepten-5-on übergeht. Die Acetylgruppe kann nun in an sich bekannter Weise ketalisiert werden, z.B. durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einem niederen Alkanol oder Glykol, insbesondere durch Methylalkohol oder Äthylenglykol.

Eine weitere Methode zur Herstellung eines 1acetylierten 5-Ketons wird in Beispiel 5 gezeigt.

Carbinole der Formel IIa werden zweckmässig wie folgt erhalten:
Falls ein Carbinol der Formel IIa, in der R1 Methyl bedeutet, hergestellt werden soll, setzt man ein entsprechendes tricyclisches 5-Keton direkt z. B. mit
Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid um und hydrolysiert anschliessend das Reaktionsprodukt. Bedeutet R1 Wasserstoff, so empfiehlt es sich, Methylbenzylaminopropylmagnesiumchlorid als Reagens für die Umsetzung zu verwenden.

Nach beendigter Umsetzung und anschliessender Hydrolyse setzt man das entstandene Produkt mit Chlorameisensäureäthylester um und hydrolysiert anschliessend die entstandene
5-Hydroxy-5-[3-(methylcarbäthoxyamino) propyl] -Verbindung, wobei eine spontane Decarboxylierung unter Bildung der entsprechenden
5-Hydroxy-5-(3 -methylaminopropyl) -Verbindung eintritt.

Carbinole der Formel IIb erhält man beispielsweise dadurch, dass man ein entsprechendes tricyclisches 5 Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-Athyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschliessend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hy droxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wässriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Methyl- bzw. Dimethylaminhydrochlorid erhält man eine 5-(Methyl- bzw. Dimethylaminopropionyl)-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol übergeht.

Die oben erhaltenen Carbinole der Formeln IIa bzw. IIb, worin R1 Methyl bedeutet, können durch Oxydation in die entsprechenden, ebenfalls als Ausgangsverbindungen einsetzbaren N-Oxide übergeführt werden. Die Oxydation kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, wie z. B.

Methanol oder Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Falls die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine ketalisierte l-Acetylgruppe enthalten, soll diese deketalisiert werden. Die Deketalisierung erfolgt zweckmässig durch Behandeln des Produktes mit einer verdünnten Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie z.B. Methanol oder Äthanol, durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und deren Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. a- bzw. ss-Isomeren, getrennt werden. Die Tren nungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsmittelgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.

Erhaltene Verfahrensprodukte und deren Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z.B.

durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder Camphersulfosäure, und anschliessende Kristallisation, aufgetrennt werden.

Die Verfahrensendstoffe haben basischen Charakter und können in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol usw., etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Ather und Petroläther, relativ unlöslich sind.

Wie vorstehend erwähnt, besitzen die genannten Verbindungen eine überragende antidepressive Wirkung.

Zum Nachweis dessen wurde Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3 -isobutyl-9, 1 0-dimethoxy-
1,2,3,4,6,7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfasst zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepressiva charakteristisch sind gl.

Ann. N. Y. Acad. Sci. 96, 279 (1962)]. Beobachtet wurde insbesondere die Motilität (Klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äusserte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin = 100%).

Tabelle 1
Wirksamkeit in %
Verbindung der Wirksamkeit von
Amitriptylin 1 -Methyl- 10,11 ll-dihydro-5-(3 -dimethyl- aminoproyliden)-SH-dibenzo [a,d] cyclohepten-hydrochlorid 220 l-Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3-methyl- ammopropyliden) -5 H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-hydrochlorid 140 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)- SH-dibenzo[a,d] -cyclbhepten-hydro- chlorid 130 1 -Methyl-5 (3-methylaminopropyliden) -
SH-dibenzo[a,d] -cyclbhepten-hydro- chlorid 230 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo [a,d] cydoheptenN-oxid- hydrochlorid 140
Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt

werden. Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarpin-Injektion (5 mg/kg s. c.) die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-Intervallen gemessen. Die Hemmung der Salivation wurde in % der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen zeigten in diesem Test eine geringe oder nur mässige Salivationshemmung.

Tabelle 2
Salivations
Verbindung (3 mglkg i.v.) hemmung % 1 -Methyl- 10,11 -dihydro-5 - (3 imethyl aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptenhydrochlorid 50 1-Methyl- 1 0,'1i1-dihydro-5-(3-methyl- aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d] cyclohhepten-hydrochlorid 50 1 -Methyl-5 -(3;

;dimethylaminopropyliden) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlforid 60 1 -Methyl-5-(3-methylaminopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid 60
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyliden)-
5 H-dibenzo[a,d] cyciohepten-N-oxid-hydro- chlorid 14 Amitriptylin 96
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen.

Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1
18 g 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[ a,d] cyclo- hepten und 180 ml 3%ige äthanolische Salzsäure werden 2 Stunden unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend zur Trockne eingedampft.

Das zurückbleibende
1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylamino propyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol-Äther bei 216-2200 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren).

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Methyl-10,11-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclo- hepten kann wie folgt hergestellt werden:
10 g Gilman-Legierung werden mit 30 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, werden 40 ml 1-Chlor-3-dimethylaminopropan in 120 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wird. Das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf 450 C erwärmt, dann mit Eiswasser gekühlt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 21,8 g l-Methyl-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on [J. Med. Pharm. Chem. 4, 335-49, (1961)] in 400 ml trockenem Äther versetzt.

Anschliessend wird noch 10 Stunden weiter unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt, dann mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende l-Methyl-10,i 1-dihydro-5-(3-dimethylamino propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d]cyclo- hepten schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 15P1550 C.

Beispiel 2 9,1 g 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-methylamino- propyl)-5 -hydroxy-SH-dib enzo[ a,d] cyclo hepten und 100 ml 3%ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-1 0,1 1-dihydro-5-(3-methylamino- propyliden-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten- hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 210-2280 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren).

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Methyl-1 0,11 -dihydro-5-(3 -methylaminopropyl)-
5-hydroxy-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Mischung von 16,4 g Chlorameisensäure äthylester und 50 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 15,5 g 1-Methyl-10, 1 1-dihydro-5-(3-dimethylamino- propyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten in 180 ml trockenem Benzol zugetropft und das Ganze 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch dreimal mit je 100 ml Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das erhaltene
1-Methyl-10,1 -dihydro-5-(N-methyl-3 -carb äthoxyamino-propyl)-5-hydroxy-SH-dibenzo- [a,d]cyclohepten wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt bei 132-1340 C.

12,5 g l-Methyl-l0,1 l-dihydro-5-(N-methy1-3 - carb äthoxyamino-propyl)-5-hydroxy-5H- dibenzo [a,d]cyclohepten, 14 g Kaliumhydroxid und 120 ml n-Butanol werden unter Stickstoff und unter starkem Rühren 17 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Butanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des Athers erhält man das l-Methyl-l 0,11-dihydro-5-(3 -methylaminopropyl)-
5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten als ein dickes Öl.

Beispiel 3
10 g 1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5 hydroxy-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten und 100 ml 3 % ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende
1-Methyl-5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Athanol-Äther bei 185-1950 (Gemisch der a- und ss-Isomeren). Die freie Base siedet bei 1580 C unter 0,01 mmHg.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl) -5-hydroxy 5H-dibenzo[a, dJ cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
22,2 g 1-Methyl-10,1 1 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Athanol gelöst wird, mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflusskühler erwärmt wird.

Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylen chloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 850.

20 g Gilman-Legierung werden mit 40 ml trockenem Ather überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 80 ml 1-Chlor-3-dimethylamino-propan in 360 ml trockenem Äther derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch beim Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden unter Rückflussbedingungen bei 450 C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und im Laufe einer Stunde eine Lösung von 43,6 g l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 820 ml trockenem Ather zugegeben. Anschliessend wird noch 17 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt. Nach etwa 12 Stunden wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
1 -Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-
SH-dibenzo[a,d] cyclohepten wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 141-1430 C.

Beispiel 4
6,2 g 1-Methyl-5-(3 -methylaminopropyl)-5-hy droxy-5H-dibenwa,d]cyclohepten und 60 ml 3 % ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyliden)-SH-di- benzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei 170-1800 C (Gemisch der a- und ss-Isomeren). Die freie Base siedet bei 1500 C unter 0,01 mm Hg.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte
1-Methyl-5-(3 -methylaminopropyl)-5-hydroxy
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 30 g
1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 100 ml trockenem Benzol wird unter Rühren bei 200 C zu einem Gemisch von 31,8 g Chlorameisensäureäthylester und 100 ml trockenem Benzol zugetropft. Anschliessend wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen lebhaft gekocht. Nach dem Erkalten wird die Benzollösung mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-Methyl-5-(3-methylcarbäthoxyamino-propyl)-
5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 157 bis 1590 C.

13,5 g 1-Methyl-5-(3-methylcarbäthoxyamino- propyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten, 120 ml n-Butanol und 14,5 g Kaliumhydroxid werden 20 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Atherlösung mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt, die wässrige, saure Lösung mit Kaliumcarbonat wieder alkalisch gestellt, das ausgefallene Ö1 mit Ather extrahiert und die Äther- lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 1-Methyl-5-(3-methylaminopropyl)-5-hydroxy-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten stellt ein dickes Öl dar.

Beispiel 5
7,8 g 1-(2-Methyl-1 ,3-dioxolan-2-yl)-1 0,1 1-di- hydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden mit 50 ml Äthanol und 6 ml 25%ige äthanolische Salzsäure während 2 l/2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird am Vakuum eingeengt, in Wasser gelöst, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert und die Extrakte mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 1-Acetyl-10, 1 l-dihydro-5-(3 -dimethylaminopro- pyliden)-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten als gelbes Öl, dessen NMR- und IR-Spektren mit der Konstitution im Einklang sind. Nach Gaschromatogramm ist das Produkt ein Gemisch der geometrischen Isomeren a(30 %) und ss(70 %).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-10,11-dihydro-
5-(3 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H dibenzo[a,d]cyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:
Man legt 4,28 g Gilman Legierung in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran vor und tropft eine Lösung von 25 g o-Cyanbenzylchlorid in 125 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Anschliessend wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und weitere 25 g o-Cyan-benzylchlorid in 125 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Danach wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend werden 60 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und etwas verdünnte Salzsäure zugegeben, worauf die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Man erhält rohes a,a'-bis-o-Toluni- tril, welches aus 200 ml Äthanol umkristallisiert wird.

Smp. 135-1390 C.

60 g a,a'-bis-o-Tolunitril werden in einer Argonatmosphäre mit 58 g Kaliumhydroxid, 50 g Wasser und 180 ml Athylenglycol 96 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird filtriert und mit Essigester gewaschen. Die alkalische Lösung wird anschliessend sauer gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Auszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Man erhält a,a'-biso-Toluylsäure. Smp. 23P2360 C.

54 g a,a'-bis-o-Toluylsäure werden bei 1600 C in 215 g Polyphosphorsäure eingetragen und 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die ätherische Phase wird mit Natronlauge extrahiert. Aus der wässrigen Phase wird durch Ansäuern l-Carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5 -on gefällt, genutscht und aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Smp. 188-189 C.

25 g 1-Carboxy- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on in 250 ml Benzol werden mit 20 g Oxalylchlorid 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene kristalline 1-Chlorcarbonyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-on wird sofort in 200 ml Benzol gelöst und innerhalb von 5 Minuten in eine Lösung des Magnesiumsalzes von Malonsäurediäthylester (etwa 50 g in 500 ml Äther) eingetropft und 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird zwischen Äther und verdünnter Schwefelsäure verteilt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3,7 ml konzentrierter Schwefelsäure 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert.

Die ätherischen Auszüge werden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Acetyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on.

Smp 65-68 .

7,4 g 1-Acetyl-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten-5-on, 9,5 g Äthylenglycol, 30 ml Toluol und 60 mg p Toluolsulfonsäure werden 8 Stunden in einem Wasserabscheider am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt, in Essigester aufgenommen, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yi)-1 0,1 1-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on als gelbe Kristalle vom Smp. 14P1450C (aus tiefsiedendem Essigester/Petroläther).

Aus 1,13 g Gilman-Legierung, 5 ml absolutem Äther, 5,2 g Dimethylaminopropylchlorid und 5 ml absolutem Tetrahydrofuran wird auf übliche Weise die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Nach dem Abkühlen auf 0 C wird eine Lösung von 7,2 g
1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-10, 1 1-dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschliessend erhitzt man 3 Stunden am Rückfluss, kühlt auf 0 C ab und hydrolysiert mit 4 ml Wasser, filtriert, wäscht mit Äther nach, trocknet die ätherische Lösung über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein.

Man erhält
1-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1 0,1 1-dihydro-
5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten als gelbes Ö1, welches aus 50 ml hochsiedendem Petroläther kristallisiert wird. Smp. 1221240 C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel EMI6.1 oder von 10,11-Dihydro-Derivaten davon, in welcher Formel R1 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, und R die Methyl- oder Acetylgruppe bedeuten, oder von N-Oxiden entsprechender Dimethylaminopropylidenverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln EMI6.2 bzw. EMI6.3

oder ein 10,1 1-Dihydro-Derivat dieser Verbindungen, wobei R' die Methylgruppe oder eine ketalisierte Acetylgruppe bedeutet, oder das N-Oxid einer entsprechenden Dimethylaminopropylverbindung dehydratisiert, worauf man eine allenfalls vorhandene Ketalgruppe abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die geometrischen und/oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl-5-(3 -dimethylaminopropyl)-5-hydroxy- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten dehydratisiert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -Methyl-5-(3 -methylaminopropyl)-5-hydroxy SH-dibenzoa,d]cyclohepten dehydratisiert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -Methyl-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-oxid dehydratisiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydratisierung mit Hilfe von äthanolischer Salzsäure durchführt.