CH551433A - Verfahren zur herstellung neuer 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido (4,3-c)pyridazin-derivate. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido (4,3-c)pyridazin-derivate.

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CH551433A
CH551433A CH784871A CH784871A CH551433A CH 551433 A CH551433 A CH 551433A CH 784871 A CH784871 A CH 784871A CH 784871 A CH784871 A CH 784871A CH 551433 A CH551433 A CH 551433A
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Description


  
 



   Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von   3-Hydrazino-5,6,7,    8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivaten der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazino-5,6,7, 8-tetrahydropyrido   [4,3-c]    pyridazin-Derivate der Formel I, worin R1 eine niedere Alkyl- oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihrer Säureadditionssalze.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazino   5.6.7,    8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivaten der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt und X   fiir    Chlor oder Brom steht. mit Verbindungen der Formel III,   worin    R2 obige Bedeutung besitzt. umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Falls R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, so besteht diese   vorzugsueise    aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, falls R1 eine Phenylalkylgruppe bedeutet, so enthält deren Alkylkette   vorzugsueise    1 bis 4 Kohlenstoffatome.



     Vorzugsweise    wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise   5-1()      Mol    einer Verbindung der Fomel III bezogen auf ein   Mol    einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karhonates durchgeführt. Die Reaktion kann   beispielsweise    in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel. z.B. einem niederen Alkohol wie   Methanol    oder Aethanol oder einem cyclischen Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca.



     20 und    ca.   150    vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und   12() bzw.    bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches   ausgeführt    werden. und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und   2(1    Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.



   Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten   Nlethoden    isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in   üblicher    Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.



   Zu den Ausgangsverbindungen kann man folgendermassen gelangen:
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV. worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw.



  Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, Phosphortrioder pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca.   100"bzw.    auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.



   Zu den Verbindungen der Formel II kann man auch gelangen. indem man eine Verbindung der Formel II a, worin X obige Bedeutung besitzt. mit einer Verbindung der Formel X, worin   Rl    obige Bedeutung hat, in einem unter den Reaktions   hedingungen    inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten   Kohlenwasserstoff    wie Chloroform oder Aethylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Alkali   metallearbonates    oder einer tertiären organischen Base wie   Triäthylaniin,    umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel II a können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel IV die   R1O-CO-Gruppe    sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispielsweise in Salzsäure, oder alkalisch. z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd in einem höhersiedenden Alkanol wie z. B. n-Butanol, abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel IV a analog der Überführung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel II zu einer Verbindung der Formel II a umsetzt.



   Verbindungen der Formel I V können   z. B.    erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Aethanol in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis   110    vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder   Aethylenchlorid    als Lösungsmittel.



   Verbindungen der Formel V können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.

  B einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, zu einem Enamin der Formel VIII, worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Aethers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel IX, worin R1 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser wieder spaltet.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and   Met. 57,    104 (1944)] bei Dosen von 1 bis 10 mg/kg zeigt.



   Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen z. B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.



  Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 50 mg. So enthalten z. B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 10 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

 

   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.



  ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.  



   Beispiel 1    3-Hyelrazino-5,6, 7, 8-tetrahydro-6-pyrielo 14, 3-c] pyndazin-    carbonsäureäthylester
113,0 g   3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido    [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester und 470 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von   1100 während    1 Stunde unter Rückfluss gerührt. DerAnsatz wird mit Eis gekühlt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert, mit wenig Alkohol und anschliessend mit Aether nachgewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus absolutem Alkohol erhält man die im Titel genannte Analysenreine Substanz vom Fp.   1451470    (Zersetzung).



   Der als Ausgangsprodukt benötigte   3-Chlor-5,6,7, 8-    tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy-4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert. Als Hauptfraktion erhält man bei Kp   114-1500,03    mm den analysenreinen   1,2,3 ,6-Tetrahydro-    4-pyrrolidinylpyridin- 1carbonsäureäthylester.



   b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,6-Tetrahydro- 4pyrrolidinylpyridin-   1 -carbonsäureäthylester    und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 1 Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml   10%gen    Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum Öl eingeengt. Die Hauptfraktion, der    1-Carbäthoxy-4-piperidon-    3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kp   145-170 /0,05    mm.



   c) Eine Mischung von 5140 g 1-Carbäthoxy-4- piperidon-3essigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 1 95 %igem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,0 1 95 %igem Aethanol umkristallisiert und ergibt den   2,3,4,4a,5,6,7, 8-Octahydro-3-    oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester vom Fp.



      163-166 (Zersetzung).   



   d) 450,5 g   2,3,4,4a,5,6,7, 8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido    [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von   21    Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt. Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

  Der halb kristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Aethanol umkristalli siert und ergibt das analysenreine 6-Carbäthoxy-5,6,7,8 tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon.   Fp. 165-168"    (Zersetzung).



   e) Eine Lösung von 300,0 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8tetrahydro-3 (2H)pyrido [4,3-c] pyridazinon in 850 ml Phosphoroxychlorid wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird vollständig zum harzigen Rückstand eingeengt und dieser wird noch warm auf 4,0 kg Eis/Wasser gegossen. Durch längeres Rühren erhält man eine vollständige Lösung, die unter Zugabe weiteren Eises mit ca. 250 ml konzentriertem Ammoniak bis zu einem pH von 4-5 neutralisiert wird. Der Ansatz wird mit total 2,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile mit 250 ml Wasser nachgewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zum kristallinen Rohprodukt eingeengt.

  Nach dem Umkristallisie ren aus 700 ml absolutem Alkohol erhält man den analysenrei nen   3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido    [4,3-c] pyridazin    carbonsäureäthylester vom Fp. 102-105 "(Zersetzung).   



   Beispiel 2    5,6,7,8- Tetrnhydrn-3-      (I -methylhyd razino)      - 6-pyndo    [4,3-c]    pyrielazincarbonsäureäthylester   
Eine Aufschlämmung von 72,6 g 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahy dro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester in 300 ml
Methylhydrazin wird bei einer Badtemperatur von   110     während einer Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt.



   Während des Aufheizens entsteht eine vollständige Lösung, die nach Beendigung der Reaktion im Vakuum eingeengt wird.



   Das zurückbleibende dunkle Öl wird zwischen Wasser und
Chloroform verteilt. Der Chloroformteil wird über Natriumsul fat getrocknet, filtriert und zum halbkristallinen Rückstand eingeengt. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethoxyäthan erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung    vom Fp. 121-1230(Zersetzung).   



   Beispiel 3   
3-Hytlrazino-5,6,7, 8-tetrahyhlro-6-pyrihlo 1d,3-cl pyriflazin- carbonsäuremethylester   
16,5 g   3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido      [4,3-c]    pyridazincarbonsäuremethylester und 70 ml Hydrazinhydrat werden auf dem Wasserbad während 1 Stunde erhitzt. Beim
Abkühlen fällt das kristalline Rohprodukt aus. Nach dem
Umkristallisieren unter Zusatz von wenig Reinigungskohle erhält man die im Titel genannte analysenreine Substanz vom
Smp. 178 bis   1800(Zersetzung).   



   Der als Ausgangsmaterial benötigte   3-Chlor-5,6,7, 8-       tetrahydro-6-pyrido-4, 3-c-pyridazincarbonsäuremethylester    kann folgendermassen erhalten werden: a) Zu einer auf 700 erwärmten Mischung von 378,0 g
Chlorameisensäuremethylester und 2,0 1 Benzol tropft man unter Bespühlen mit Stickstoff während 100 Minuten eine
Mischung von 226,4 g 1-Methylpiperidon und   1,0 1    Benzol.



   Anschliessend wird der Ansatz während   42    Stunden unter
Kochen am Rückfluss gerührt. Nach dem Kühlen des Ansatzes mit Eis wird wenig ausgefallenes kristallines Material abge nutscht und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt.



   Dieses Öl wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Bei einem    Kr.13    von 128 bis   137"erhält    man das 1-Carbmethoxy-4 piperidon als Hauptfraktion.



   b) Eine Mischung von 420,0 g 1-Carbmethoxy-4-piperidon   und    285,0 g Pyrrolidin in 750 ml Benzol werden während 2
Stunden 40 Minuten unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der
Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum gelben Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.



   Als Hauptfraktion erhält man bei einem   Kp.001    von   200"den    analysenreinen 1,2,3,6-Tetrahydro- 4-pyrrolidinylpyridin- 1 carbonsäuremethylester.

 

   c) Zu einer Mischung von 420,4 g 1,2,3,6-Tetrahydro- 4 pyrrolidinylpyridin- 1-carbonsäuremethylester und 2,5 1 Benzol   gibt    man innert 7 Minuten eine Mischung von 306,0 g Bromes sigsäuremethylester und 250 ml Benzol. Der Ansatz wird anschliessend während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Man versetzt mit 0,7 1 Wasser und erhitzt erneut während   22    Stunden unter Kochen am Rückfluss. Während der   letzten      t    Stunde werden ca.   I    Flüssigkeitsgemisch aus der
Reaktionsmischung herausdestilliert. Nach dem Abkühlen auf
Zimmertemperatur trennt man die Benzolphase ab. Die wässrige Phase wird mit   11    Benzol extrahiert und die Benzol  teile über Natriumsulfat getrocknet und zum orangen Öl eingeengt.

  Die Hauptfraktion, der 1-Carbmethoxy-4-piperidon- 3-essigsäuremethylester, siedet bei einem   Kp.0,    von 220 bis   240 .   



   d) Eine Mischung von 45,8 g 1-Carbmethoxy-4-piperidon3-essigsäuremethylester und 10,0 g Hydrazinhydrat in 400 ml absolutem Methanol und 20 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom   -    während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt und zwischen 250 ml Chloroform und 130 ml 5 %iger wässriger Natronlauge verteilt. Die wässrige Phase wird nach dem Abtrennen des ersten Chloroformteils nochmals mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformteile wäscht man mit 50 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zum gelben Öl ein. Dieses kristallisiert nach kurzem stehen im Eisschrank.

  Das Rohprodukt wird zweimal aus Benzol umkristallisiert, worauf man den analysenreinen   2.3.4.4a.5,6,7, 8-Octahydro-    3-oxo-6-pyrido   [4,3-c]    pyrida   zmcarbonsäuremethylestervom    Smp. 163 bis   165"(Zerset-    zung) erhält.



     e) 27,9    g   2,3,4,4a,5,6,7. 8-Octahydro-3-oxo-    6-pyrido [4,3   ci    pyridazincarbonsäuremethylester werden in 250 ml Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 70 Minuten   21,1    g Brom in 50 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch zwei weitere Stunden unter Rückfluss   gerührt.    Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 100 ml Eis/Wasser versetzt und durch Zugabe von 38 ml   10%iger    wässriger Natronlauge auf einen pH von 3 bis 4 gebracht. Der Chloroformteil wird abgetrennt und die saure   wässrige    Phase mit weiteren 100 ml Chloroform extrahiert.

  Die organischen Teile wäscht man der Reihe nach mit 100 ml Wasser. trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und engt sie im Vakuum zum   halbkristallinen    Rückstand ein. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes mit Methanol unter Zusatz von wenig Kohle erhält man das analysenreine 6-Carbmethoxy   5.6.7. 8-tetrahydro-3    (2H) pyrido   [4,3-c]    pyridazinon. Smp.



  192 bis   195 0 (Zersetzung).   



   f) Eine Lösung von 4,7 g   6-Carbmethoxy-5,6,7, 8-tetrahy-    dro-3 (2H) pyrido   [4,3-c]    pyridazinon in 20 ml Phosphoro   xvchlorid    wird während 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird vollständig zum harzigen Rückstand eingeengt, dieser mit 40 ml Eis/Wasser und 15 ml konzentriertem Ammoniak versetzt und mit 100 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem rotbraunen Öl eingeengt. Dieses wird mit Ligroin extrahiert und ergibt beim Abkühlen den analysenreinen 3-Chlor-5,6,7,8tetrahydro- 6-pyrido   [4,3-c]    pyridazincarbonsäuremethylester vom Smp. 92 bis   940(Zersetzung).   



   Beispiel 4   3-Hydrazino-5,6, 7,      8-terrahydro-6-pyrido [4,3-c]    pyridazin   curóonsäl treben zy lester   
19,2 g rohes öliges   3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydro-6-pyrido      [4.3-cj    pyridazincarbonsäurebenzylester und 100 ml Hydrazinhydrat werden bei einer Badtemperatur von   700während      72    Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zum Öl eingeengt und zwischen 300 ml Chloroform und 100 ml Wasser verteilt. Der Chloroformteil wird abgetrennt und mit 25 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und   liii    Vakuum eingeengt.

  Nach kurzem Stehen kristallisiert das anfänglich ölige Rohprodukt, und wird aus Acetonitril unter Zusatz von wenig Reinigungskohle zur analysenreinen Titelverbindung umkristallisiert. Smp. 135 bis   137"(Zersetzung).   



   Der als Ausgangsprodukt benötigte   3-Chlor-5,6,7, 8-    tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazincarbonsäurebenzylester kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7, 8tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon (Herstellung siehe Beispiel 1, Stufen a bis d) in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt.



  Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfil    triert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro-3 (2H)    pyrido [4,3-c] pyridazinon,   Fp. 307-310"(Zersetzung),    wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf   30"gekühlt,    abfiltiert und mit wenig Methanol/Aether nachgewaschen. Man erhält die Rohbase vom   Fp. 216-219"    (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das analysenreine 5,6,7,8 Tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon vom Fp.



  223-225" (Zersetzung).



   b) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloroform und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ma erhält die rohe, unstabile 3   Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido    [4,3-c] pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 g Maleinsäure zu.

  Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp.



     156-159" (Zersetzung).    Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die analysenreine Verbindung vom   Fp. 162-164"    (Zersetzung).

  

   c) In eine Lösung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7, 8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-maleinat in 200 ml   Aethylenchlorid    und 22,2 g Triäthylamin tropft man innert 20 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 17,0 g Chlorameisensäurebenzylester und 100 ml Aethylenchlorid.



  Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 110 ml 5   zeiger    wässriger Natronlauge versetzt und die organische Phase abgetrennt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Dieser rohe 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6   pyrido-4, 3-c-pyridazincarbonsäurebenzylester    wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
EMI3.1     
  
EMI4.1

Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    I. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazino-5,6,7,8tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivaten der Formel I, worin R1 eine niedere Alkyl- oder eine Phenylalkylgruppe bedeutet und R2 für Wasserstoff oder Methyl steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
    II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c] pyridazin-Derivate der Formel I, und ihre Säureadditionssalze.
CH784871A 1971-05-11 1971-05-28 Verfahren zur herstellung neuer 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido (4,3-c)pyridazin-derivate. CH551433A (de)

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