CH555350A

CH555350A - Verfahren zur herstellung neuer 3-hydrazinopyrido(4,3c)-pyridazine.

Info

Publication number: CH555350A
Application number: CH1512071A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-05-26
Filing date: 1971-10-15
Publication date: 1974-10-31

Description

Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydrazinopyrido(4,3-c)pyridazinen der Formel A, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R für eine gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylgruppe steht und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydrazinopyrido(4,3-c)pyridazine der Formel 1, worin R1 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen 3-Hydrazinopy rido < 4,3-c)pyridazinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.

Die durch R1 symbolisierten Alkyl- oder Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und können bis zu 17 Kohlenstoffatome enthalten.

Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf ein Mol einer Verbindung der Formel II oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B.

eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates durchgeführt. Die Reaktion kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Methanol oder Äthanol oder einem cyclischen Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausgeführt werden, und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen. Gegebenenfalls kann auch ein Überschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren herde stellten Hydrazinverbindungen können nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in üblicher Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Die Ausgangsverbindungen können folgendermassen hergestellt werden:
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel liga, worin X obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.

B. eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel llb, worin R11 Alkyl bedeutet und X obige Bedeutung besitzt, die Verbindungen der Formel V, worin R,l obige Bedeutung besitzt, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100 .

Die Verbindungen der Formel lla können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va wie unter Verfahren b) beschrieben bromiert bzw. chloriert.

Verbindungen der Formel V können z. B. erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel Va-mit Verbindungen der Formel IVa, worin R11 und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, beispielsweise unter den in Verfahren a) be schriebenen Reaktionsbedingungen.

Die Verbindung der Formel Va wird z. B. erhalten, indem man in Verbindungen der Formel Vb, worin R111 niede res Alkoxy bedeutet, die Carbalkoxygruppe sauer, z. B.

durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Medium, beispiels weise in Salzsäure oder alkalisch, z. B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxid wie Kaliumhydroxid in einem höhersiedenden Alkanol wie n-Butanol abspaltet.

Verbindungen der Formel Vb können z. B. erhalten wer den, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R111 obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von mindestens äquivalenten Men gen Eisessig mit Hydrazinhydrat, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten
Verbindungen der Formel VII, worin R111 obige Bedeutung besitzt, oxidiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als LösungsmitteL
Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R111 obige
Bedeutung besitzt, mit einem sekundären Amin,

vorzugs weise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbe dingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aro matischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, oder eines Molekularsiebes bei erhöhter Temperatur zu einem Enamin der Formel IX, worin R111 obige Bedeutung be sitzt und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lö sungsmittels, z.

B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloro form oder eines cyclischen Äthers wie Tetrahydrofuran durch mehrstündiges Erhitzen, vorzugsweise auf Siedetempe ratur des Reaktionsgemisches, umsetzt und in dem erhalte nen Reaktionsprodukt der Formel X, worin R111 obige Bedeu tung besitzt, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Was ser, gegebenenfalls in saurer oder alkalischer Lösung, wieder spaltet.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakolo gisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbeson dere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften wie sich bei Tierversuchen an der hypeptonen Grollmann-Ratte bei
Dosen von 0,1-10 mg/kg zeigt.

Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die
Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behan delnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedi gende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Kör pergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4
Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa
1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze al lein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch in differenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich be kannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1: 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido(4,3-c)pyridazin
Eine Aufschlämmung von 11,4 g 3-Chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido(4,3-c)pyridazin in 100 ml Hydrazinhy drat wird bei einer Badtemperatur von 110 während 1 I'h Stun- den unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt. Allmählich erhält man eine vollständige Lösung, die nach Beendigung der Reaktion mit Eis gekühlt wird. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert und das feuchte Rohprodukt in 100 ml Chloroform aufgenommen und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Chloroformlösung zum festen farblosen Rückstand eingeengt. Dieser wird aus 20 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt die analysenreine, im Titel genannte Verbindung. Smp. 158 bis 160O (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido(4,3-c)pyridazin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Mischung von 342,6 g 1-Carbäthoxy4-piperidon und 214,0 g Pyrrolidin in 800 ml Benzol werden während 2 Stunden unter Sieden am Rückfluss erhitzt. Das während dieser Zeit entstandene Wasser wird azeotrop aus der Reaktionsmischung kontinuierlich entfernt. Der Ansatz wird zum orangen Öl eingeengt und dieses im Hochvakuum destilliert.

Als Hauptfraktion erhält man den 1,2,3,6-Tetrahydro4-pyrroli- dinylpyridin-1-carbonsäureäthylester, Kp0,03 = 144-1500.

b) Eine Mischung von 1460 g 1,2,3,6-Tetrahydro4-pyrrolidinylpyridin-l-carbonsäureäthylester und 1250 g Bromessigsäureäthylester in 6,0 I Benzol wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit 2,0 1 Wasser versetzt und erneut 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur setzt man 400 ml 100/obigen Ammoniak zu und trennt die Benzolphase ab. Diese wird mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zum Öl eingeengt; Die Hauptfraktion, der l-Carbäthoxy4-piperidon-3-essigsäureäthylester, siedet bei einem Kpoos = 145-170 .

c) Eine Mischung von 514 g 1-Carbäthoxy4-piperidon-3-es- sigsäureäthylester und 100 g Hydrazinhydrat in 1,5 950/obigem Alkohol und 200 ml Eisessig erhitzt man in einem Stickstoffstrom während 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss. Danach wird der Ansatz vollständig eingeengt. Der kristallisierte Rückstand wird aus 1,01 950/obigem Äthanol umkristallisiert und ergibt den 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyri- do(4,3-c)pyridazincarbonsäureäthylester vom Smp. 163-166 (Zersetzung).

d) 450,5 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3-oxo-6-pyrido(4,3-c)py- ridazincarbonsäureäthylester werden in 2,0 1 Chloroform gelöst und die Lösung auf Rückflusstemperatur erhitzt. In diese kochende Lösung gibt man innerhalb von 2'k Stunden 320 g Brom in 500 ml Chloroform. Der Ansatz wird nach der Bromzugabe noch eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz mit 1 kg Eis/Wasser versetzt und der Chloroformteil abgetrennt Der saure wässrige Teil wird mit weiteren 500 ml Chloroform ausgezogen. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der halbkristalline Rückstand wird mit 250 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt das 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyri- do[4,3-c]pyridazinon, Smp. 165-168 (Zersetzung).

e) Eine Lösung von 223,2 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 1,0 1 konzentrierter Salzsäure wird während 22 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt, der kristalline Rückstand in Methanol aufgenommen und abfiltriert. Das rohe Hydrochlorid des 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2 H)pyridoC4,3-clpyridazinon, Smp. 307-310 (Zersetzung), wird in 0,75 1 Methanol aufgeschlämmt und 0,4 1 Triäthylamin langsam zugegeben. Die violette Aufschlämmung wird nach 15 Minuten Rühren auf 30O gekühlt, abfiltriert und mit wenig Methanol/Äther nachgewaschen.

Man erhält die Rohbase vom Fp. 216-219 (Zersetzung). 25,0 g Rohbase werden aus 300 ml Methanol, dem man 10 ml konzentrierten Ammoniak und 40 ml Wasser beimischt, unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergeben das 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2 H)pyrido[4,3-c]pyridazinon, Smp. 223-225 (Zersetzung).

f) Eine Lösung von 30,3 g 5,6,7,8-Tetrahydro-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon in 250 ml Phosphoroxychlorid wird während 2 Stunden unter Kochen am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum vollständig eingeengt und zum kalten Rückstand werden 500 g Eis/Wasser gegeben. Die saure, erneut gekühlte Lösung wird in ein Gemisch aus 500 ml Chloro form und 250 ml konzentriertem Ammoniak langsam hineingerührt. Die wässrige Phase wird mit vier weiteren Portionen zu je 250 ml Chloroform, total 1,5 1 Chloroform extrahiert, diese Chloroformteile über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die rohe, unstabile 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-Base, die zur Weiterverarbeitung in das Maleinat übergeführt wird. Dazu löst man 24,8 g Base in 150 ml Methanol und gibt 17,5 Maleinsäure zu.

Nach dem Aufkochen, Filtrieren, Abkühlen erhält man das rohe Maleinat der Verbindung vom Fp.

156-159 (Zersetzung)..Eine Probe davon wird aus Methanol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt die Verbindung vom Smp. 162-164 (Zersetzung).

g) In eine Lösung von 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyri do[4,3-c]pyridazin-maleinat in 200 ml Äthylenchlorid und 22,2 g Triäthylamin tropft man innert 25 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Mischung von 18,1 g Pivalinsäurechlorid in 100 ml Äthylenchlorid. Der Ansatz wird während 24 Stunden bei der gleichen Temperatur weitergerührt, mit 110 ml 50/obiger wässeriger Natronlauge versetzt, und nach 2 Stunden Weiterrühren wird die organische Phase abgetrennt. Sie wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Alkohol unter Zusatz von wenig Kohle umkristallisiert und ergibt das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy dro-6-pivaloylpyrido[4,3-c]pyridazin. Smp. 140 bis 142" (Zerset.

zung).

Beispiel 2: 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido[4,3-cjpyrida zin-hydrochlorid
Eine Aufschlämmung von 11,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro 6-myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin in 110 ml Hydrazinhydrat und 10 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Badtemperatur von 800 während 26 Stunden unter gelindem Kochen am Rückfluss gerührt und der Ansatz wie in Beispiel. 1 beschrieben aufgearbeitet. Die kristalline rohe Base enthält noch ein Nebenprodukt, das durch Herstellen des Hydrochlorides abgetrennt werden kann. Die rohe Base wird hiezu in 100 ml äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert das rohe Hydrochlorid, welches durch Umkristallisation aus 35 ml Alkohol gereinigt wird. Smp. der Titelverbindung von 210 bis 213 (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido[4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 1 g hergestellt aus 28,5 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridol4,3- clpyridazin-maleinat und 29,7 g Myristinsäurechlorid. Reaktionszeit 24 Stunden, Smp. 86 bis 87" (aus Äthanol).

Beispiel 3: Bis(6-butyril-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c] pyrid- azin > trifumarat
Eine Aufschlämmung von 8,4 g 6-Butyryl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin in 30 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 100" während 45 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit erhält man eine vollständige Lösung, die im Vakuum zu einem roten Öl eingeengt wird. Dieses wird zwischen 150 ml Chloroform und 40 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingeengt. Das verbleibende Öl wird mit 8,4 g Fumarsäure in 50 ml 950/obigem Äthanol aufgekocht, mit Eis gekühlt und die kristalline ausgefallene Substanz abfiltriert.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus 100 ml 950/cigem Äthanol und 40 ml Methanol erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 177 bis 179 (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Butyryl-3-chlor 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin wird analog Beispiel 1g hergestellt aus 57,0 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3 clpyridazin-maleinat und 32,0 g Buttersäurechlorid. Reaktionszeit 27 Stunden, Smp. 130 bis 133 (aus Acetonitril).

Beispiel 4: 3-Hydrazino-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyndo[4,3-cpyrid- azin-gentisinat
11,5 g 3-Chlor-6-octanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3.cjpy- ridazin werden in 50 ml Dioxan gelöst und die Lösung mit 30 ml Hydrazinhydrat versetzt und bei einer Badtemperatur von 100" während 16 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum zum Öl eingeengt, zwischen 200 ml Chloroform und 100 ml kalt gesättigter wässriger Natriumsulfatlösung verteilt. Der organische Teil wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingeengt Das ölige Rohprodukt wird in 60 ml Methanol unter Zusatz von etwas Reinigungskohle heiss aufgekocht, filtriert und zu einer Lösung von 7,0 g Gentisinsäure in 50 ml Methanol gegeben.

Beim Abkühlen erhält man die im Titel genannte reine Verbindung vom Smp. 164 bis 166 (Zersetzung).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-6-octanoyl5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin kann aus 3-Chlor 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-maleinat und Caprylsäurechlorid analog Beispiel ig hergestellt werden. Smp.

nach Umkristallisation aus Äthanol/n-Hexan: 81 bis 83" (Zersetzung).

Beispiel 5: Bis(3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6i2-n-propylvaleryl]pyn dol4,3-c]pyndazinÜrifumarat
Eine Aufschlämmung von 11,8 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro 642-n-propylvaleryl)pyrido[4,3-c]pyridazin in 40 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 100" während 20 Stunden gerührt. Es entsteht nie eine vollständige Lösung.

Das Reaktionsgemisch wird mit Eis gekühlt und die kristal -line Substanz abfiltriert. Die Rohbase hat einen Smp. von 123 bis 126 (Zersetzung). Sie wird in Methanol gelöst und mit soviel Fumarsäure versetzt bis die Lösung einen pH von 4 anzeigt. Nach Zugabe von etwas Reinigungskohle wird die Lösung nochmals kurz aufgekocht, filtriert und mit Eis gekühlt, wobei man die im Titel angegebene Verbindung mit dem Smp. 96 bis 100" (Zersetzung) erhält.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy.

dro-642-n-propylvaleryl)pyrido[4,3-c]pyridazin kann aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyridol4,3-c]pyfldazin-maleinat und 2-n-Propylvaleroylchlorid analog Beispiel Ig hergestellt werden. Aus dem nach Einengen der organischen Phase verbleibenden festen Rückstand extrahiert man mittels einer Soxhlett-Extraktionsapparatur das gewünschte Rohprodukt. Smp.

nach Umkristallisation aus Cyclohexan 94 bis 95".

Beispiel 6: Bis(3-Hydrazino-5,6,7,84etrahydro.6 Z > 2-methyl-2-butenoy pyrido[4,3-c]pyridazinStrisfumarat
Eine anfängliche Aufschlämmung von 12,6 g 3-Chlor 5,6,7,8-tetrahydro-6{(Zk2-methyl-2-butenoyl]pyrido[4,3-c]pyridazin in 50 ml Hydrazinhydrat wird bei einer Badtemperatur von 100" während 30 Minuten gerührt. Die während dieser Zeit entstandene Lösung wird im Vakuum zum Öl eingeengt. Dieses wird zwischen 150 ml Chloroform und 10 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, und die wässrige Phase erneut mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformteile werden der Reihe nach mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zum Öl eingeengt.

Das in 100 ml 95%igem Äthanol mit 10,0 g Fumarsäure hergestellte Fumarat wird einmal aus 50 ml absolutem Äthanol umkristallisiert und ergibt die im Titel genannte Verbindung vom Smp.

159 bis 1600 (Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
28,6 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin-ma- leinat und 14,2 g (Zk2-Methyl-2-butenoylchlorid werden analog Beispiel lg umgesetzt und das kristalline Rohprodukt einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Smp. des 3-Chlor-5,6,7,8 tetrahydro-6+(Z)-2-methyl2-butenoyllpyndol4,3.c]pyndazins: 95 bis 96" (Zersetzung).

Beispiel 7: 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro.6 < 4-pentenoyl > pyndol4,3-cjpyn dazin
12,3 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-pentenoyl)pyrido[4,3- c]pyridazin werden. in 40 ml Hydrazinhydrat bei einer Badtemperatur von 90" während 3 Stunden gerührt. Zu dem mit Eis gekühlten Ansatz werden 100 ml Chloroform gegeben und das überschüssige Hydrazin abgetrennt. Beim Einengen der Chloroformphase bleibt die rohe Titelverbindung als Öl zurück.

Dieses wird durch Aufkochen mit 4 g Fumarsäure in 50 ml absolutem Äthanol in das Bisi3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahy- dro-6(4-pentenoyl)pyrido[4,3-cyndazintnsfumarat überführt. Smp. 132 bis 134" (Zersetzung, aus absolutem Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahy dro-6{4-pentenoyl)pyrido[4,3-c]pyridazin kann analog Beispiel 1 g aus 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydropyndol4,3-cjpyndazin- maleinat und 4-Pentenoylchlorid erhalten werden. Smp. 90 bis 92", (Zersetzung, aus Tetrachlorkohlenstoff).

Beispiel 8: 5,6,7,8-Tetrahydro-3( 1 -methylhydrazinop6{4-pentenoyl)pyri- do[4,3-c]pyridazin
12,3 g 3-Chlor-5,6,7,84etrahydro-6(4-pentenoyl)pyridol4,3- c]pyridazin und 50 ml Methylhydrazin werden bei einer Badtemperatur von 90" während 30 Minuten gerührt. Beim Kühlen des Ansatzes mit Eis fällt die rohe Titelverbindung kristallin aus. Smp. der Titelverbindung: 128 bis 1300 (Zersetzung, aus Isopropanol).
EMI4.1

EMI5.1

Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido[4,3-c]pyrid- azinen der Formel I, worin R1 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe und R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze gewinnt.

II. Nach dem Verfahren des Patentanspruches I herge stellte Pyrido[4,3-c]pyridazine und ihre Säureadditionssalze.