CH551960A

CH551960A - Verfahren zur herstellung von neuen 21-pregnen-21-aldehyd-acetalen.

Info

Publication number: CH551960A
Application number: CH603772A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-12-12
Filing date: 1968-12-12
Publication date: 1974-07-31

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acetalen von Pregnen-21-aldehyden der Formel
EMI1.1
bzw. von vonzll-Derivaten davon, in welcher Formel R1 eine Hy- droxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, und X eine der Gruppen
EMI1.2
bedeutet, wobei R2 für einen unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen oder arylniederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R3 für eine niedere Alkylengruppe stehen.

Die genannten niederaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein, sind also z. B. Alkylgruppen, insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen, die auch z. B. durch Hydroxygruppen oder Halogenatome, z. B. Chlor, substituiert sein können, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe oder die o -Hy- droxyäthylgruppe, ferner Alkenylgruppen oder Alkinylgruppen, vorzugsweise mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie die Allylgruppe. Ein nieder-araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Phenyl-niederalkylrest, z. B. der Benzylrest. Eine niedere Alkylengruppe ist vorzugsweise die Äthylen- oder Propylengruppe.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Aldehyd-acetale besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So weisen sie insbesondere eine sehr ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, sowohl bei lokaler wie systemischer Applikation in Dosen von 10-30 bzw. von 0,3-3 mg/kg zeigt. Die neuen Acetale sind deshalb als antiinflammatorische Mittel geeignet.

Ausserdem zeigen sie besonders nach systemischer Applikation eine starke thymolytische Wirkung. Sie sind aber zudem auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten neuen Acetale ist dadurch gekennzeichnet, dass man die den Verbindungen der Formel I oder den i1 t-De- rivaten davon entsprechenden 21-Aldehyde oder ihre Hydrate mit einem Alkohol der Formel R2-OH oder HO-R3-OH, worin R2 bzw. R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, acetalisiert. Wenn erwünscht, kann man in erhaltenen Verbindungen der obigen Formel I durch Dehydrierung in 1,2-Stellung eine Doppelbindung einführen oder erhaltene S 1 -Derivate von Verbindungen der obigen Formel I selektiv in 1,2-Stellung absättigen, und/oder in einem erhaltenen 11-Hydroxysteroid diese 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydrieren.

Die erfindungsgemässe Acetalisierung der genannten 21 Aldehyde kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. durch Kochen des Aldehyds oder seines Hydrates mit dem betreffenden Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Mineralsäure oder einer Lewissäure.

Als Umsetzungsmittel werden insbesondere niederaliphatische Alkanole mit 1-4 C-Atomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die Butanole oder ungesättigte Alkanole mit vorzugsweise 34 C-Atomen, wie Allylalkohol oder substituierte Alkohole, wie Halogenhydrine, z. B. Äthylenchlorhydrin, oder aber zweiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol, verwendet. Von den in Betracht kommenden niederaliphatischen Alkoholen sind besonders niedere Phenylalkanole, z. B. Benzylalkohol, hervorzuheben.

Die Einführung einer 1,2-Doppelbindung kann mikrobiologisch oder mit chemischen Mitteln ausgeführt werden.

In ersterem Falle verwendet man insbesondere Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex oder Septomyxa affinis, im Falle der chemischen Dehydrierung dehydrierend wirkende Chinone, wie Dichlordicyanobenzochinon z. B. in Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder Dioxan, oder Selendioxyd in tertiären Alkoholen, insbesondere in tertiärem Amylalkohol.

Zur selektiven Ab sättigung einer in einer Verbindung der Formel I vorhandenen 1,2-Doppelbindung kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgehen, indem man sich z. B. der selektiven Hydrierung in homogener Phase mit Tris triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator bedient.

Die Dehydrierung einer ll-Hydroxygruppe kann in ebenfalls an sich bekannter Weise, z. B. mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, z. B. Chromtrioxyd in Pyridin, durchgeführt werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Von den Verfahrensprodukten sind besonders die 21,21 Dimethylacetale und die 21,21-Diäthylacetale des a 1ç4-l6a- Methyl-6a ,9a -difluoro-1 lss -hydroxy-3 ,20,21 -trioxo-pregna diens und des d desStf4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-3,11,20,21- tetraoxo-pregnadiens zu nennen, sowie ihre in 1,2-Stellung gesättigten Derivate.

Die erfindungsgemäss hergestellten Endstoffe dienen insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die genannten neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halbflüssiger Form Suspensionen, Emulsionen usw. Salben oder Cremen vorliegen.

Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoff, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verfahrensprodukte können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

Die genannten Verfahrensendstoffe können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 3 g a tX4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-1 lss -hydroxy-3 ,20,21- trioxo-pregnadien werden mit 50 ml einer 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Das Re aktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluss unter Durchlei ten von Stickstoff und unter Rühren gekocht, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann im Vakuum einge engt. Den trockenen Rückstand nimmt man in Methylenchlo rid auf und filtriert die Lösung über 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II).

Die Methylenchlorid-Eluate hinterlassen beim Eindampfen rohes d tç4-16a-Methyl-6a,9a -difluor-1 Ifi -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Methylenchlorid Isopropyläther-Gemisch wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186-188 C erhalten.

Beispiel 2
2 g des nach Beispiel 1 erhaltenend # 1,4-16&alpha;-Methyl-6&alpha;,9&alpha;- difluor-11ss -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3,20 -dioxo-pregnadien werden in 7 ml Pyridin gelöst. Die Lösung kühlt man auf 0 ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 7 ml Wasser und 14 ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20 stehen. Dann wird Eis zugegeben und der Chromsäureüberschuss durch halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung zersetzt. Das nun grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an-und extrahiert es 3mal mit Essigester.

Die Essigesterlösungen werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den erhaltenen Rückstand 1,72 g nimmt man in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung über 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Der Rückstand der eingedampften Methylenchlorid Eluate wird dann aus einem Methylenchlorid-Isopropyläther Gemisch umkristallisiert, wobei 1,70 gdl'4-16a-Methyl-6a, 9a-difluor-21,21-dimethoxy-3,11 -20-trioxo-pregnadien vom F. 184-185 erhalten werden.

Beispiel 3
Man hydriert eine Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen X 1,4-16a -Methyl-6a ,9a -difluor-1 1,1 -hydroxy-2 1, 21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 150 ml Benzol bei 200 in Gegenwart von 350 mg Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid, bis nach etwa 20 Stunden die Wasserstoffaufnahme vollständig aufgehört hat. Die Lösung wird dann an 45 g Aluminiumoxyd als Elutionsmittel mit Benzol chromatographiert. Dabei erhält man etwas Triphenylphosphin. Man eluiert dann mit Methylenchlorid und erhält in diesen Eluaten das rohe d 4-16a -Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-21,21 - dimethoxy-3,20-dioxo-pregnen. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Aceton-Isopropyläther-Gemisch erhält man 850 mg der reinen Verbindung.

Sie zeigt einen doppelten Schmelzpunkt, indem sie zuerst bei 146" schmilzt, dann zu Prismen erstarrt, die bei 167 schmelzen. Im IR Spektrum ist die charakteristische Bande einesS4-3-Ketons in der Gegend von 6 cm vorhanden.

Beispiel 4
600 mg des nach Beispiel 3 erhaltenenS4-16a-Methyl- 6&alpha;,9&alpha; -difluor-11ss -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3,20-dioxo-pre- gnens werden in 2 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf 0 ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 4 ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20 " stehen. Dann wird Eis zugegeben. Den Chromsäureüberschuss zersetzt man durch halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung. Das grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an und extrahiert es 3mal mit Essigester. Die Essigesterlösungen werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, get-ocknet und eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus einem Methylencklorid-Isopropyl- äther-Gemisch, wobei man 524 mg des reinen4-16a-Me--.

thyl-6a ,9a -difluor-21 ,21 -climethoxy-3,11,20--trioxo-pregnen vom F. 178-180 erhält.

Beispiel 5 2 g 1,4-16a -Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-3,20,21 - trioxo-pregnadien (als Hydrat) werden mit 40 ml einer 1 %- igen Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol übergossen.

Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 70" gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid Isopropyläther-Gemisch um und erhält das d -1 6a -Me- thyl-6a ,9a -difluor-1 1ss -hydroxy-21,21 -di-n-butoxy-3 ,20 -dioxo-pregnadien vom F. 154-155".

Beispiel 6 2 g 4-16a -Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-3 ,20, 21-trioxo-pregnadien werden mit 20 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Benzylalkohol übergossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 70" gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung verdünnt man mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt sie im Vakuum ein. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuum-Wasserdampf-Destillation, wobei der überschüssige Benzylalkohol abgetrieben wird.

Den im Vakuum getrockneten Rückstand kristallisiert man dann aus einem-Methylenchlorid-Isopropyl äther-Gemisch um und erhält dasStç4-16a-Methyl-6a,9a-di- fluor-llss-hydroxy-21,21-dibenzyloxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. 162-164 .

Beispiel 7 S g a 1,4-16a-Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-3,20,21 trioxo-pregnadien werden mit 50 ml Dioxan und 5 ml einer 1 %igen Chlorwasserstofflösung in Äthylenglykol übergossen.

Das Reaktionsgemisch rührt man 4 Stunden bei einer Bad Temperatur von 80 , wobei bald eine klare Lösung entsteht.

Man engt dann die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Hierauf chromatographiert man die Lösung an 100 g Kieselgel und eluiert mit einer 2 %igen Lösung von tert.-Butanol in Methylenchlorid, wobei man das rohe a 9X4-16a -Methyl-6a ,9a -difluor-1 lss -hydroxy-2 1,21 äthylendioxy-3,20-dioxo-pregnadien als Rückstand der eingedampften Eluate erhält. Das Produkt wird aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Acetal vom F. 217-226 erhält.

Beim weiteren Eluieren mit Lösungen von tert.-Butanol in Methylenchlorid mit steigendem prozentualen Gehalt an tert.-Butanol, erhält man weitere amorphe Anteile, die das d 1,41 6a -Methyl-6a ,9a -difluor-l lss -hydroxy-21,21 -bise -hy droxyäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien enthalten. Im IR-Spektrum zeigen sie im Gegenteil zum Monoacetal eine stark assoziierte Hydroxylbande.

Beispiel 8
2 g des nach Beispiel 7 erhaltenenStfi4-16a-methyl-6a,9a- difluor-1 1ss -hydroxy-21,21 -äthylendioxy-3 ,20-dioxo- pregnadien werden in 14 mi Pyridin gelöst.

Man kühlt die Lösung auf 0 ab und versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 6 ml Wasser und 14 ml Pyridin. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20" stehen, zersetzt dann den Chromsäure-Uberschuss durch Zugabe einer Natriumbisulfitlösung in Gegenwart von Eis und lässt 30 Minuten bei 0-" stehen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen wäscht min nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, einer verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstaríd-(l,9 g) chromatographiert man an 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert mit Äther.

Die vereinigten Rückstände der Äther Eluate (1,65 g) werden aus Äther umkristallisiert und geben 1,5 g des reinen d iP-l 6a -Methyl-6a,9a -dinuor-21,21-äthy- lendioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien vom F. 107-125 . Im IR-Spektrum zeigt es keine Hydroxylbande mehr.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Pregnen-21-aldehyd-acetalen der Formel EMI3.1 oder von a t-Derivaten davon, in welcher Formel R1 eine Hydroxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, und X eine der Gruppen EMI3.2 bedeutet, wobei R2 für einen unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen oder arylniederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R3 für eine niedere Alkylengruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man die den Verbindungen der Formel I oder den d t-Derivaten davon entsprechenden 21-Aldehyde oder ihre Hydrate mit einem Alkohol der Formel R2-OH oder HO-R3-OH, worin R2 bzw. R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, acetalisiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Acetalisierung das Ausgangssteroid mit dem verwendeten Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators erwärmt.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator eine Mineralsäure oder eine Lewissäure verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator Chlorwasserstoff verwendet.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit einer etwa 1-2%igen Chlorwasserstoffsäurelösung im betreffenden Alkohol behandelt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederaliphatischen Alkohol verwendet.

6. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkanol mit 1-4 C-Atomen verwendet.

7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol verwendet.

8. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthanol venvendet.

9. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man n-Butanol verwendet.

10. Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen zweiwertigen niederaliphatischen Alkohol verwendet.

11. Verfahren nach Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthylenglykol verwendet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen niederen Phenylalkanol verwendet.

13. Verfahren nach Unteranspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzylalkohol verwendet.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene in 1,2-Stellung gesättigte Steroide der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert.

15. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1,2-Dehydrierung auf mikrobiologischem Wege durchführt.

16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1,2-Dehydrierung auf chemischem Wege durchführt.

17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man erhaltene d t-Derivate von Verbindungen der Formel I selektiv in 1,2-Stellung absättigt.

18. Verfahren nach Unteranspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die vorhandene 1,2-Doppelbindung selektiv in homogener Phase mit Tris-triphenylphosphin-Rhodium- chlorid-Katalysator absättigt.

19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 11-Hydroxy-steroiden die 11 Hydroxylgruppe zur Oxogruppe dehydriert.

20. Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11ss -Hydroxygruppe mit Verbindungen des sechswertigen Chroms zur Oxogruppe oxydiert.

21. Verfahren nach Unteranspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man Chromtrioxyd-Pyridin verwendet.

22. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 11 und 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangssteroid mit einem Alkohol der Formel R2OH umsetzt, worin R2 einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 14 C-Atomen bedeutet.

23. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 9 und 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangssteroid mit einem Alkohol der Formel R2-OH umsetzt, worin R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet.

24. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5 und 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangssteroid mit einem Alkohol der Formel R2OH umsetzt, worin R2 eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-4 C-Atomen bedeutet.

25. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, 10 und 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ausgangssteroid mit einer Verbindung der Formel HO-R3-OH umsetzt, worin R3 die Äthylen- oder Propylengruppe bedeutet.

26. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 14-16a -Methyl-6a ,9a-dffluor-11ss -hydroxy 21,21 -dimethoxy-3,20 -dioxo -pregnadien herstellt.

27. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, 14 bis 16 und 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 4-16a-Methyl-6a,9a-dffluor-21,21- dimethoxy-3,11,20-trioxo-pregnadien herstellt.

28. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7, 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 4-16a -Methyl-6a ,9a-difluor-i 1ss -hydroxy21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnen herstellt.

29. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 7 und 17 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das d 4-16a-Methyl-6a ,9a -dffluor,21,2 1 -dimethoxy- 3,11,20-trioxo-pregnen herstellt.

30. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 6, 9 und 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man das a t'4 -1 6a -Methyl-6a ,9a -difluor-1 1ss -hydroxy21,21 -di-n-butoxy-3 ,20 ;dioxo-pregnadien herstellt.

31. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4 und 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man das # 1,4- 6α -Methyl-6α,9α -difluor-11ss -hydroxy- [21,-dibenzyloxy-3,20-dioxo-pregnadien herstellt.

32. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, 10, 11 und 14 bis 16, dadurch gekenn zeichnet, dass man das # 1,4-16α-Methyl-6α,9α-dinuor-11ss - hydroxy-21,21 -äthylendioxy-3,20-dioxo-pregnadien herstellt.

33. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, 10, 11 und 14 bis 16, dadurch gekenn zeichnet, dass man das # 1,4-16α-Methyl-6α,9α -difluor-11ss - hydroxy-21,21 -bis-(ss -hydroxy-äthoxy)-3,20 -dioxo-pregnadien herstellt.

34. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 5, 10, 11, 14 bis 16 und 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass man das # 1,4-16a -Methyl-6α ,9α-di- fluor-21,21 -äthylendioxy-3,11,20 -trioxo -pregnadien herstellt.