CH552560A

CH552560A - Verfahren zur herstellung neuer 9-(3-amino-1-propenyl)9,10-dihydro-9,10-aethano-anthracene.

Info

Publication number: CH552560A
Application number: CH872073A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-02-23
Filing date: 1971-02-23
Publication date: 1974-08-15

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1 -propenyl)-9, 10-dihydro-9, 10- äthano-anthracene der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin die Symbole R,, R'0, R"o für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen, wobei vorzugsweise höchstens eines der Symbole von Wasserstoff verschieden ist und R1 und R2 unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zweioder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyloder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-. zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenyl-alkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen l-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl.

Hydroxy.

Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, oder einen 1 -Aza-oxa-, 1-Aza-thia- oder 1 -Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 1-4 bedeuten, wobei n und m vorzugsweise nicht grösser als 3 ist, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy. Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, Rlo einen niederen Alkyloder Alkenylrest,

ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten oder unsubstituierten I,l-Äthylenrest bedeutet,
Als niedere Alkylreste werden Reste bezeichnet, die bis zu 7 und vor allem 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl-, Äthylen. Propyl-, Isopropyl-, gerade und verzweigte.

in beliebiger Stellung verbundene Butyl-. Pentyl-, Hexyl- und Heptylreste,
Niedere Hydroxyalkylreste sind z. B. der 2-Hydroxyäthylund der 3-Hydroxypropylrest.

Niedere Alkenylreste sind Reste mit nicht mehr als 7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. der Allyl- oder Methallylrest,
Als niedere Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste werden Reste wie Cyclopentyl- Cyclohexyl-, Cyclopropyl- Cyclopentenyl- und Cyclohexenylreste bezeichnet.

Halogen bedeutet Fluor, Brom und Jod. und ganz besonders Chlor.

Niedere Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen sind vor allem die Methoxy- Äthoxy- oder Allyloxygruppe.

Alkylmercaptogruppen sind insbesondere die Methyloder Athylmercaptogruppe.

Als niedere Alkanoylreste sind vor allem der Acetyl-.

Propionyl- und Butylrylrest zu nennen.

Die Substitution in den Stellungen 1-8 kann mehrfach sein, ist aber bevorzugt zweifach oder vor allem einfach.

Bevorzugte Stellungen für Substituenten RA sind die 3- und ganz besonders die 2-Stellung.

Die -NR1R2-Gruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkylaminogruppe, wie die Mono- oder Dipropylamino-, oder vorzugsweise Mono- oder Diäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylamino- oder ganz besonders die Monomethylaminogruppe, oder die N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine Cycloalkylaminogruppe, wie die Cyclopropyl., Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylaminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte und/oder im Ringsseinfach ungesättigte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Piperazino-, N'-Nie-^ deralkyl- wie N'-Methyl-, oder N'-(Hydroxy-niederalkyl)wie N'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino-, Thiomorpholinooder Morpholinogruppe.

Der Ausdruck C-niederalkyliert bedeutet hierbei ebenso wie oben und im folgenden, dass der betreffende Rest an C-Atomen durch niedere Alkylreste, wie die genannten, und insbesondere durch C1 -Alkylreste substituiert ist.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine psychotrope, z. B.

antidepressive Wirkung. So weisen sie z. B. eine ausgeprägte Reserpin-antagonistische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. im drug interaction test bei intraperitonealen Gaben zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher als psychotrope. insbesondere antidepressive Mittel Verwendung finden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden. da sie eine bessere Nahrungsverwertung und eine Gewichtszunahme dieser Tiere bewirken. Die neuen Verbindungen können aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller, vor allem pharmakologisch wirksamer Verbindungen dienen. So können z. B. die bekannten 8-(Aminopropql)-8,1 O-dihydro-9, lO-äthano- anthracene (US-Patent 3 399 901) hergestellt werden, indem man in den neuen Verbindungen die aliphatische Doppelbindung katalytisch hydriert.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel I. worin -NR1R2 eine Aminogruppe bedeutet, die durch Alkylreste, Hydroxy- oder Aminoalkylreste, niedere Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder Cycloalkenylreste. unsbustituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- und/oder -alkenyl-alkylreste substituiert ist, oder einen 1-Azacyclo- alkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeutet, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann, oder einen 1-Azaoxa-, 1-Azathia- oder 1 -Aza-azacycloalkylrest bedeutet, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Hydroxy-, Oxo- und/oder Aminogruppen substituiert sein kann.

Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Hydroxyniederalkylaminogruppe, eine allenfalls C-nie deralkylierte 1 -Azacycloalkylgruppe mit 5-7 Ringgliedern oder Cycloalkylaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Morpholino-, Thiomorpholino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N'-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe bedeutet, RA für niedere Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethylgruppen oder vorzugsweise Halogenatome. wie Brom- oder insbesondere Chloratome steht und Rlo ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom. oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R3 bevorzugt in 2-Stellung steht und eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Brom- oder insbesondere Chloratom, vor allem aber ein Wasserstoffatom bedeutet und NR1R2 eine durch einen C3 7- Cycloalkylrest monosubstituierte oder durch C,-Alkyl- mono- oder disubstituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino, N' -Methyl-piperazino-, N' -Äthyl-piperazino oder N'-G8-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe darstellt.

Hierbei sind besonders diejenigen Verbindungen der Formel II von Bedeutung, worin R3 in 2-Stellung steht und NR1R2 eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, worin die Niederalkylreste 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeutet.

Wertvoll sind insbesondere Verbindungen der Formel
EMI2.1
worin Ri für eine Methoxygruppe, eine Trifluormethyl- gruppe, vorzugsweise aber ein Chlor- oder vor allem ein Wasserstoffatom steht und NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, vor allem aber die Dimethylaminogruppe oder besonders die Monomethylaminogruppe bedeutet, vor allem das 9-(3-Methylamino-l -propenyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-anthracen, das z. B. im drug interaction test an der Maus bei Gaben von 40 mg/kg i.p. eine deutliche Reserpin-antagonistische Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin R,, R'o, R",, RA, R10, R1, R2, m und n obige Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls in 1- und/ oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Äthylen umsetzt.

Die Einführung des 9,10-Äthanorestes kann in üblicher Weise erfolgen. Zweckmässig erfolgt die Umsetzung mit dem betreffenden Äthylen nach der Methode von Diels-Alder, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, bei erhöhter Temperatur und/oder Druck.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise erhaltene sekundäre in tertiäre Amine umwandeln, d. h. in erhaltene N-monosubstituierte Verbindungen der Formel I bzw. N'-unsubstituierte Piperazinogruppen Substituenten einführen, z. B. die oben genannten.

Die Umsetzung geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen der N-monosubstituierten Verbindung der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols. Ein reaktionsfähiger Ester ist vor allem ein von einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure oder einer Niederalkansulfonsäure, abgeleiteter Ester. Die Umsetzung kann aber auch mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen, z. B. in Gegenwart von Ameisensäure, erfolgen.

In erhaltenen Verbindungen, die an den aromatischen Ringen des Anthrazengerüsts Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxygruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen eines Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches einsetzt.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze.

Je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen, sofern sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, gefolgt von der Freisetzung der Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs beispielsweise genannten oder besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind teils neu, teils bekannt. Die neuen Ausgangsstoffe können nach erfinderischen Verfahren oder nach Analogieverfahren erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesium stearat, Talk, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin.

z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 12,35 g 9-(3-Methylamino-l-propenyl)-anthracen in 120 ml Toluol werden im Autoklav auf 200 erhitzt. Man drückt heiss 75 atü Äthylen auf und lässt das Gemisch während 35 Stunden bei einem Druck von 75 atü und einer Temperatur von 200 stehen. Die erkaltete braune Lösung wird über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das 1 -(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9, 10-dihydro- 9,10-äthano-anthracen als bräunliche amorphe Masse.

Das Hydrochlorid der Base wird wie folgt hergestellt.

Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei bildet das Hydrochlorid leicht gelbliche Kristalle vom F. 240-242". Nach Umkristallisation aus Chloroform-Isopropanol-Äther erhält man farblose Kristalle vom F. 243-244 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-(3-Methylamino1-propenyl)-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Suspension von 12,25 g 9-(3-Methylimino1-propenyl)-anthracen gibt man unter Rühren und Eiskühlung 3,8 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser, wobei die Temperatur nicht über 15 steigt. Man rührt das Gemisch während 30 Minuten bei 15 , verdünnt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so das 9-(3-Methylamino-t -propenyl)-anthracen als gelbliches Öl, das beim Anreiben durchkristallisiert.

Das Hydrochlorid der Base wird folgendermassen hergestellt:
Man löst die Base in der fünffachen Menge Aceton und neutralisiert sie durch Zugabe eines Äquivalentes Chlorwasserstoff in Essigester. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid in zitronengelben Nadeln vom F. 277-279 aus. Beim Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol steigt der F. auf 284-286 an.

Beispiel 2 13,75 g 9-(3 -Methylamino-t -propenyl)-9, l0-dihydro- 9,10-äthano-anthracen werden in 20 ml Ameisensäure gelöst und mit 4,5 ml 40%igem Formalin 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung mit 200 ml 20%iger Methansulfonsäure angesäuert, die Ameisensäure im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert, mit 1 g Tierkohle 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, über. eine Schicht Diatomeenerde (Hyflo) abfiltriert, mit 6n Natronlauge stark alkalisch gestellt und 3mal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus 9 -(3 -Dimethylamino-1 -propenyl)-9, 10 -dihydro- 9,10-äthano-anthracen und wird in das Hydrochlorid übergeführt.

F. 233-235 (Essigester).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 9-(3-Amino-1-propenyl)-9,10 -dihydro-9,10-äthano-anthracene der allgemeinen Formel EMI3.1 worin die Symbole Ros R'o, R", für niedere Alkylreste oder für Wasserstoff stehen und R1 und Rz unabhängig voneinander Alkylreste, Hydroxy- oder Amino-alkylreste, Alkenyl-, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, unsubstituierte oder ein-, zwei- oder mehrfach niederalkyl-substituierte niedere Cycloalkyl- oder -alkenylalkylreste, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen 1-Azacycloalkyl- oder 1-Azacycloalkenylrest bedeuten, der 4-8 Ringglieder enthält und durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann,

oder einen 1-Azaoxa-, 1 -Aza-thia- oder 1 -Aza-azacycloalkylrest bedeuten, in dem die Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome getrennt sind und der durch Phenyl, Hydroxy, Oxo und/oder Amino substituiert sein kann, und wobei R1 ausserdem noch Wasserstoff bedeuten kann, n und m ganze Zahlen von 1-4 bedeuten, die Reste RA unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylmercapto- oder Alkanoylgruppen, Trifluormethylgruppen, oder Halogenatome bedeuten, Rlo einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom bedeutet und Ae einen gegebenenfalls in 1- und/ oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten 1,2-Äthylenrest bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R,, R'o, R"o, RA, R10, R1, R2, m und n obige Bedeutungen haben, mit einem gegebenenfalls in 1- und/oder 2-Stellung durch einen niederen Alkylrest substituierten Äthylen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthanorest bei erhöhter Temperatur einführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den 9,10-Äthanorest bei erhöhtem Druck einführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man erhaltene sekundäre Amine durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines dem einzuführenden Substituenten entsprechenden Alkohols oder durch Umsetzen mit einem entsprechenden Aldehyd oder Keton unter reduzierenden Bedingungen in tertiäre Amine umwandelt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit freien Hydroxygruppen diese veräthert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen oder freie Basen in die Salze überführt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.1 oder Salze davon herstellt, worin R3 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet und die Gruppe -NR1R2 eine durch C,-Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe darstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 oder Salze davon herstellt, worin die -NRjR2-Gruppe die Diäthylamino- oder Monoäthytaminogruppe, die Dimethyloder Monomethylaminogruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 oder Salze davon herstellt, worin die Gruppe -NR1R2 die Diäthylamino- oder Monoäthylaminogruppe, die Dimethylamino- oder Monomethylaminogruppe bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 9 -(3 -Methylamino-1 -propenyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano- anthracen oder ein Salz davon herstellt.