CH554313A

CH554313A - Verfahren zur herstellung von alkanolaminderivaten.

Info

Publication number: CH554313A
Application number: CH1804872A
Authority: CH
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1970-02-18
Filing date: 1970-02-18
Publication date: 1974-09-30

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, die ss -adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom bei Menschen eignen.

Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI1.1
und deren Säureadditionssalze hergestellt, wobei R8 einen Alkylrest, R9 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest darstellt und die Gruppe CH8R9 bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, R2 einen Alkanoylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder die Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoyl- oder Alkenylcarbamoylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen oder die Carbazoylgruppe darstellt, A einen Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Alkenylenrest mit 2 bis 5 C-Atomen darstellt, n = 1 oder 2 ist und die Symbole R3, die bei n = 2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff- oder Halogen - atome, Nitro-, Hydroxyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkenyl- oder Acylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, Alkylthio-,

Alkoxy- oder Alkenyloxyreste mit jeweils bis zu 5 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyreste mit jeweils bis zu 10 C Atomen oder Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenitome substituiert sind, darstellen.

Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomeren und Mischungen davon umfassen.

R8 kann z. B. zweckmässig den Methylrest darstellen.

R9 kann z. B. den Methyl- oder Hydroxymethylrest darstellen.

Stellt R2 einen Alkanoylrest dar, so kann dieser z. B. der Acetyl- oder Propionylrest sein.

Stellt R2 einen Alkylcarbamoyl- oder Alkenylcarbamoylrest dar, so kann dieser z. B. der Methylcarbamoyl-, lsopropylcarbamoyl-, n-Butylcarbamoyl- oder Allylcarbamoylrest sein.

Der Rest A kann zweckmässig beispielsweise der Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Trimethylenrest oder der Vinylenrest sein.

Stellt R3 ein Halogenatom dar, so kann dieses zweckmäs- sig das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

Stellt R3 einen Alkylrest dar, so kann dieser z. B. der Methyl-, n-Propyl- oder sek.-Butylrest sein.

Stellt R3 einen Cycloalkylrest dar, so kann dieser z. B.

der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest sein.

Stellt R3 einen Alkenylrest dar, so kann dieser beispielsweise der Allylrest sein.

Stellt R3 einen Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Methylthio-, Methoxy-, Isopropoxy- oder Allyloxyrest sein.

Stellt R3 einen Aryl- oder Aryloxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Phenyl- bzw. Phenoxyrest sein.

Stellt R3 einen Aralkyl- oder Aralkoxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Benzyl-, a -Phenyläthyl- oder Benzyloxyrest sein.

Stellt R3 einen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen dar, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, so kann dieser beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder Trifluormethylrest sein.

Stellt R3 einen Acylrest dar, so kann dieser z. B. ein Alkanoyl- oder ein Alkoxycarbonylrest mit je bis zu 6 C Atomen, beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Methoxylcarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest, sein.

Beispiele von geeigneten Säureadditionssalzen der vorliegenden Alkanolaminderivate sind Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss -Naphthoate, Adipate oder 1,1 -Methylen-bis-(2 -hydroxy-3 -naphthoate), oder Salze, die von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, wie Zeo-Karb 225 (Markenprodukt), abgeleitet sind.

Eine bevorzugte Gruppe der vorliegenden Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel:
EMI1.2
sowie deren Säuleadditionssalzen, wobei R2, R3, R8, R9 und A die angegebenen Bedeutungen haben, Besonders bevorzugte Gruppen bestehen aus Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel, in der R8 und R9 beide Methylreste darstellen und entweder a) R2 den Carbamoylrest oder einen Alkylcarbamoylrest, dessen Alkylrest bis zu 3 C-Atome enthält, darstellt, A den Methylenrest darstellt und R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit je bis zu 4 C-Atomen darstellt oder b) R2 die Acetyl- oder Carbamoylgruppe darstellt, A den Äthylen- oder Vinylenrest darstellt und R3 einen Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt,

sowie deren Säureadditionssalzen.

Spezifische Beispiele der vorliegenden Alkanolaminderivate sind z. B. die weiter unten in den Beispielen beschriebenen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen besonders wirksam: 1 -p-Carbamoylmethylphenoxy -3 -isopropyl - amino-2 -propanol; 1 -p-(N-Isopropylcarbamoylmethyl)- phenoxy-3-isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Brom-4carbamoylmethylphenoxy) -3 -isopropylamino -2 -propanol; 1 -m-Carbamoylmethylphenoxy-3 -isopropylamino-2-propanol; 1 -(2 -Allyl-4-carbamoylmethylphenoxy)-3 4sopropylamino-2 propanol; 1 -(4-Carbamoylmethyl-2-methoxyphenoxy)-3isopropylamino-2-propanol; 1-p-(N-Methylcarbamoylme- thyl)-phenoxy-3 -isopropylamino-2 -propanol;

1 -(4-Carba- moylmethyl-2-jodphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol; 1 -(4 -Carbamoylm ethyl-2 -methylphenoxy) -3 -isopropylamino- 2 -propanol; 1 -(4-Carbamoylmethyl-2 -n-propylphenoxy)-3 - isopropylamino-2 -propanol; 1 -(4-Carbamoylmethyl-2 -sek, - butylphenoxy)-3 -isopropylamino-2 -propanol; 1-(4-N-Methyl- carbamoylmethyl-2-n-propylphenoxy)-3 -isopropylamino-2propanol; 1-(2-Allyl-4-N-methylcarbamoylmethylphenoxy)3 -isopropylamino -2-propanol; 1-(4 -Carbamoylmethyl -2,5- dimethylphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol; 1-(48- Carbamoyläthyl-2 -methoxyphenoxy) -3 -isopropylamino -2 propanol; 1 -[2 -Methoxy-4 -(3 -oxobutyl) -phenoxy] -3 -isopro - pylamino-2 -propanol;

und 1-(4-,B-Carbamoylvinyl-2-meth- oxyphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol und deren Säureadditionssalze.

Das' Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der vorliegenden Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aminoderivat der Formel:
EMI2.1
worin R2, A, R3 und n die obigen Bedeutungen haben, oder ein Säureadditionssalz davon unter reduzierenden Bedingungen mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel Rs-CO-R9, worin R8 und R9 die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

Geeignete reduzierende Bedingungen werden erzeugt durch das Vorhandensein von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z. B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel, beispielsweise Wasser und/oder Äthanol und/oder einem Überschuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung, oder durch das Vorhandensein eines Alkalimetallborhydrids, z. B Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser und/oder Äthanol und/oder Methanol und/oder einem Überschuss der als Ausgangsmaterial verwendeten Carbonylverbindung.

Stellt R3 im Ausgangsmaterial ein Halogenatom oder eine Alkenyl-, Nitro-, Alkylthio-, Alkenyloxy-, Aralkoxy-, Acyl- oder Cyanogruppe dar, so werden die reduzierenden Bedingungen vorzugsweise nicht mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator erzeugt, um zu verhindern, dass R3 durch katalytische Hydrierung verändert wird.

Da als Ausgangsmaterial im vorliegenden Verfahren verwendete Aminoderivat kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak erhalten werden.

Die als freie Base erhaltenen vorliegenden Alkanolaminderivate können in üblicher Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze übergeführt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die vorliegenden Alkanolaminderivate sowie deren Säureadditionssalze für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige der vorliegenden Alkanolaminderivate selektive ss -adrenergische Blockierungswirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung derss-Rezeptoren des Herzens als bei der Blockierung der ss -Rezeptoren der peripheren Blutgefässesowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende isotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins [wie z. B.

Isoprenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] durch die Verbindung blockiert wird, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmuskeln o.der die periphere Vasodilatatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die selektiv wirkende Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilatators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht hemmt.

Es sind viele Verbindungen mit ss -adrenergischer Blokkierungswirkung bekannt; viele davon sind 1-Aryloxy-3amino-2-propanolderivate. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, deren 1-Aryloxyrest einen Acylamino-Substituenten trägt, eine selektive ss -adrenergische Blockierungswirkung haben. Ein erwünschtes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch zu verwendenden ss -adrenergischen Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche sympathikomimetische Aktivität besitzt.

Der Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propanolol [1 -Isopropylamino-3 -(naphth-1 -yloxy)- 2-propanol, das in der britischen Patentschrift Nr. 994 918 beschrieben und beansprucht wird], fehlt jegliche sympathikomimetische Aktivität. Jedoch ist keine Verbindung bekannt, die selektive ss -adrenergische Blockierungsaktivität der oben definierten Art besitzt und der gleichzeitig die sympathikomimetische Aktivität fehlt.

Insbesondere besitzt das selektiv wirkende ss -adrenergische Blockierungsmittel, mit dem die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt wurden, nämlich Practolol [1 -(4 -Acetamidophenoxy) -3 -isopropylamino-2 - propanol, das in der britischen Patentschrift Nr. 1 078 852 beschrieben und beansprucht wird], eine beträchtliche sympathikomimetische Aktivität.

Es wurde nun gefunden, dass einige der vorliegenden Verbindungen, insbesondere die Verbindungen 1-p-Carba- moylmethylphenoxy-3 -isopropylamino-2-propanol und 1 (48 -Carbamoyläthyl-2 -methoxyphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol, eine selektive ss-adrenergische Aktivität besitzen, wie dies die Unterdrückung von durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie das Fehlen von Antagonismus gegen die durch Isoprenalin hervorgerufene Vasodilatation bei Katzen oder die durch Isoprenalin hervorgerufene Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen zeigt.

Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine sympathikomimetische Aktivität, was dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeit von Ratten, bei denen die natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin verbraucht wurden, nicht erhöhen.

Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen in einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6- bis 8stündigen Abständen oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder deren nichttoxischen Säureadditionssalze, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1 Gew./Vol.% Wirkstoff enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
0,5 g eines 5 %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird zu einer Lösung von 1,2 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3aminopropan-2-ol in 50 ml Aceton zugegeben, und die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis lmolares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist.

Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand 2mal mit je 100 ml siedendem Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden zur Trockne eingedampft. So erhält man als Rückstand 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylaminopropan-2-ol vom Smp. 146 bis 148 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3 -aminopropan-2-ol kann wie folgt hergestellt werden:
Man lässt 1 Stunde lang Ammoniakgas durch eine Lösung von 1 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3-epoxypropan in 50 ml Methanol perlen. Die Lösung wird 3 Tage lang bei Raumtemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. So erhält man als Rückstand 1-p-Carbamoylmethyl phenoxy-3 -aminopropan-2-ol, einen kristallinen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der entsprechenden 1-Phenoxy-3-aminopropan- 2-ole als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei die in den folgenden Tabellen I, II und III beschriebenen Verbindungen erhalten werden.

Tabelle I
EMI3.1
R10 R3 Smp. ("C) H Methoxy 118-120 H Methyl 126-127 H n-Propyl 116-117 H sek.-Butyl Hydrogenoxalat
124-130 H Fluor 97-100 Methyl H 87-89 Methyl n-Propyl 125-127 Isopropyl H 132-134 n-Butyl H 115-117 Amino H 92-93
30
Tabelle II
EMI3.2
A R3 Srnp.("C) -CH2CH2- H 102-104 cH2CH2- Methoxy 108-109 -CH(CH3)- H 101-104 -CH2CH2CH2- H 85-87
Tabelle III
EMI3.3
Stellung des Andere Smp. ( C) H2NCOCH2- Substituenten Substituenten im Benzolring 2- Hydrogenoxalat
146-148 3- - 82- 84 4- 3-Methyl 132-134 4- 2,3 Dimethyl Hydrogenoxalat
213-215 4- 2,5-Dimethyl 111-113
Beispiel 3
0,3 g Natriumborhydrid wird im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren zu einem Gemisch aus 1 g <RTI

ID=4.1> 1-p-Carbamoylme- thylphenoxy-3-aminopropan-2-ol, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser gegeben. Das Aceton wird durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende wässrige Suspension mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert.

Auf diese Weise erhält man 1p-Carbamoylmethylphenoxy
3-isopropylamino-2-propanol vom Smp. 146 bis 148" C.

Das oben beschriebene Verfahren wird unter Verwen dung der entsprechenden 1 -Phenoxy-3 -aminopropan-2-ole als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei die in den folgenden Tabellen IV und V beschriebenen Verbindungen erhalten werden.

Tabelle IV
EMI4.1
R R3 Smp. ( C)
H Allyl Hydrogenoxalat
101-102
H Chlor 101-102
H Brom 105-107 H Jod 126-128 Methyl Allyl 106-108 Allyl H 112-114 Allyl Allyl 94-96
Tabelle V
EMI4.2

R2 A R3 Smp. ("C)
H2NCO- WH2CH2- Brom 102-104
H2NCO- -CH2CH2 Nitro 130-132
H2NCO- -CH2CH2- Brom 102-104
H2NCO- -CH2CH2- Nitro 130-132
H2NCO- -CH2CH2- Allyl 93-95 (C113)2ClilNHCO- -CH2CH2- Nitro 108-110
H2NCO- -CH2CH2CH2- Brom 69-71 H2NCO- -CH2CH2CH2- Allyl 78-80 H2NCO- -CH=CH- H 135-137 H2NCO- -CH=CH- Methoxy 138-140 (CH3 )2 CHNHCO- -CH=CH- Methoxy 123-125 CH3CO- -CH2CH2- Methoxy 71-72

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel: EMI4.3 worin R8 einen Alkylrest, R9 einen Alkyl- oder Hydroxy alkylrest darstellt und die Gruppe -CHR8R9 bis zu 6 Koh lenstoffatome enthält, R2 einen Alkanoylrest mit bis zu 6 C Atomen oder die Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarba moyl- oder Alkenylcarbamoylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen oder die Carbazoylgruppe darstellt, A einen Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder einen Alkenylenrest mit 2 bis 5 C Atomen darstellen, n = 1 oder 2 ist und die Symbole R3, die bei n = 2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Hydroxyl- oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkenyl- oder Acylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, Alkylthio-,

Alkoxy- oder Alkenyloxyreste mit jeweils bis zu 5 C Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyreste mit jeweils bis zu 10 C-Atomen oder Alkylreste mit bis zu 5 C Atomen, die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder aAlkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, darstellen, und deren Säure additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ver bindung der Formel: EMI5.1 oder ein Säureadditionssalz davon unter reduzierenden Bedingungen mit einer entsprechenden Carbonylverbindung der Formel R3-Co-R9 umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Form der freien Base erhaltene Alkanolaminderivate mit einer Säure umsetzt, um ein Säureadditionssalz herzustellen.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungs- katalysators erzeugt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierenden Bedingungen mit einem Alkalimetallborhydrid erzeugt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel R8-CO-R9 Aceton verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.2 worin R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet und R1o Wasserstoff oder ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen ist, unter reduzierenden Bedingungen mit Aceton umsetzt.

6. Verfahren nach Unteranspruch 4 zur Herstellung von 1 -p-Carbamoylmethylphenoxy-3 -isopropylamino -2 -propanol und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -p-Carbamoylmethylphenoxy -3 -amino -2 -propanol unter reduzierenden Bedingungen, die entweder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators oder mit Natriumborhydrid erzeugt werden, mit Aceton umsetzt, worauf man das in Form der freien Base erhaltene Produkt mit einer Säure umsetzen kann, um ein Säureadditionssalz herzustellen.