CH554312A

CH554312A - Verfahren zur herstellung von alkanolaminderivaten.

Info

Publication number: CH554312A
Application number: CH1804772A
Authority: CH
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1970-02-18
Filing date: 1970-02-18
Publication date: 1974-09-30

Description

Die Erfindungbetrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, die ss -adrenergische Blockierungswirkung besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten, z. B. Angina pectoris und Herzarrhythmien, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytom bei Menschen eignen.

Gemäss der Erfindung werden neue Alkanolaminderivate der Formel:
EMI1.1
und deren Säureadditionssalze hergestellt, worin R1 einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen darstellt, R2 einen Alkanoylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder die Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen oder die Carbazoylgruppe darstellt, A einen Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt, n = 1 oder 2 ist und die Symbole R3, die bei n = 2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoff- oder Halogenatome, Nitro-, Hydroxyl- oder Cyanogruppen, Alkyl- oder Acylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, Alkoxyreste mit bis zu 5 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyreste mit jeweils bis zu 10 C-Atomen oder Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen,

die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatomen substituiert sind, darstellen.

Die obige Definition der Alkanolaminderivate soll alle möglichen Stereoisomeren und Mischungen davon umfassen.

R1 kann z. B. zweckmässig einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 3, 4 oder 5 C-Atomen darstellen, der vorzugsweise ama-Kohlenstoffatom verzweigt ist, z. B. den Isopropyl-, sek. -Butyl-, tert. -Butyl-, 2 -Hydroxy-1, 1 -dimethyläthyl- oder 2 -Hydroxy-l -methyläthylrest.

Stellt R2 einen Alkanoylrest dar, so kann dieser z. B. der Acetyl- oder Propionylrest sein.

Bedeutet R2 einen Alkylcarbamoylrest, so kann dieser z. B. der Methylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl- oder n Butylcarbamoylrest sein.

Der Rest A kann zweckmässig beispielsweise der Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Trimethylenrest sein.

Stellt R3 ein Halogenatom dar, so kann dieses zweckmässig das Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

Stellt R3 einen Alkylrest dar, so kann dieser z. B. der Methyl-, n-Propyl- oder sek.-Butylrest sein.

Stellt R3 einen Cycloalkylrest dar, so kann dieser z. B.

der Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylrest sein.

Stellt R3 einen Alkoxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Methoxy- oder Isopropoxyrest sein.

Stellt R3 einen Aryl- oder Aryloxyrest dar, sp kann dieser beispielsweise der Phenyl- bzw. Phenoxyrest sein.

Stellt R3 einen Aralkyl- oder Aralkoxyrest dar, so kann dieser beispielsweise der Benzyl-, a-Phenyläthyl- oder Benzyl oxyrest sein.

Stellt R3 einen Alkylrest mit bis zu 5 C-Atomen dar, der durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, so kann dieser beispielsweise der Hydroxymethyl-, Methoxymethyl- oder Trifluormethylrest sein.

Stellt R3 einen Acylrest dar, so kann dieser z. B. ein Alkanoyl- oder ein Alkoxycarbonylrest mit je bis zu 6 C Atomen, beispielsweise der Acetyl-, Propionyl-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylrest, sein.

Beispiele von geeigneten Säureadditionssalzen der vorliegenden Alkanolaminderivate sind Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die von organischen Säuren abgeleitet sind, z. B. Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Citrate, Benzoate, ss -Naphthoate, Adipate oder I,l-Methylen-bis-(2 -hydroxy-3 -naphthoate), oder Salze, die von sauren synthetischen Harzen, z. B. sulfonierten Polystyrolharzen, wie Zeo-Korb 225 (Markenprodukt), abgeleitet sind.

Eine bevorzugte Gruppe der vorliegenden Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der Formel:
EMI1.2
sowie deren Säureadditionssalzen, wobei Rt, R2, A und R3 die angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugte Gruppen bestehen aus Verbindungen der zuletzt angegebenen Formel, in der R1 den Isopropyl- oder tert.-Butylrest darstellt und entweder a) R2 den Carbamoylrest oder einen Alkylcarbamoylrest, dessen Alkylrest bis zu 3 C-Atome enthält, darstellt, A den Methylenrest darstellt und R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit je bis zu 4 C Atomen darstellt oder b) R2 die Acetyl- oder Carbamoylgruppe darstellt, A den Äthylenrest darstellt und R3 einen Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen.

Spezifische Beispiele der vorliegenden Alkanolaminderivate sind z. B. die weiter unten in den Beispielen beschriebenen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen beson ders wirksam: 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropyl- amino-2-propanol; 1-p-(N-Isopropylcarbamoylmethyl)- phenoxy-3 -isopropylamino-2-propanol; 1-(2-Brom-4-carba- moylmethylphenoxy)-3 -isopropylamino-2 -propanol; 1 -p- Carbamoylmethylphenoxy-3 -tert. -butylamino -2 -propanol; 1 -m -Carbamoylmethylphenoxy-3 -isopropylamino -2 -propanol; 1-(4-Carbamoylmethyl-2-methoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1-p-(N-Methylcarbamoylmethyl)- phenoxy-3 -isopropylamino-2-propanol; 1 -(4-Carbamoylme- thyl-2jodphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol;

1-(4 Carbamoylmethyl-2 -methylphenoxy) -3 -isopropylamino -2 - propanol; 1 -(4 -Carbamoylmethyl-2 -n -propylphenoxy)-3 - isopropylamino -2 -propanol; 1-(4 -Carbamoylmethyl-2 -sek. butylphenoxy)-3 -isopropylamino-2-propanol; 1-(4-Carba- moylmethyl -2 -methoxyphenoxy) -3 -tert. -butylamino -2 -pro - panol; 1-(4 -N-Methylcarbamoylmethyl-2 -n -propylphenoxy)- 3-isopropylamino-2-propanol; 1 -(4-Carbamoylmethyl-2,5- dimethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol; 1 -(4ss - Carbamoyläthyl-2 -methoxyphenoxy) -3 -isopropylamino -2 propanol; 1-(4ss-Carbamoyläthyl-2-methoxyphenoxy)-3- tert. -butylamino -2 -propanol;

1 -[2 -Methoxy-4 -(3 oxobutyl) - phenoxyj-3 -isopropylamino-2-propanol und deren Säureadditionssalze.

Das Verfahren gemäss der Erfindung zur Herstellung der vorliegenden Alkanolaminderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der Formel:
EMI2.1
worin R1, R2, A, R3 und n die angegebenen Bedeutungen haben und R7 einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellt, oder in einem Säureadditionssalz davon, den Rest R7 durch Hydrogenolyse abspaltet.

Der Rest R7 kann zweckmässig z. B. ein cr-Arylalkylrest, z. B. der Benzylrest, sein. Die Hydrogenolyse kann z. B. durch katalytische Hydrierung, beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel, z. B. Äthanol oder wässrigem Äthanol, durchgeführt werden. Das Verfahren kann durch die Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B.

Salzsäure oder Oxalsäure, beschleunigt oder zum Abschluss gebracht werden.

Die als freie Base erhaltenen vorliegenden Alkanolaminderivate können in üblicher Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze übergeführt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die vorliegenden Alkanolaminderivate sowie deren Säureadditionssalze für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige der vorliegenden Alkanolaminderivate selektivess-adrenergische Blockierungswirkung. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss -Rezeptoren des Herzens als bei der Blockierung der fi -Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende isotrope und chronotrope Wirkung eines Katecholamins [wie z. B.

Isoprenalin, d. h. 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino- äthanol] durch die Verbindung blockiert wird, aber die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung der glatten Trachealmuskeln oder die periphere Vasodilatatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft zusammen mit einem sympathikomimetischen Bronchodilatator, z. B.

Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und anderen die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die selektiv wirkende Verbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilatators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilatators nicht hemmt.

Es sind viele Verbindungen mit ss -adrenergischer Blockierungswirkung bekannt; viele davon sind 1 -Aryloxy-3 -amino- 2-propanolderivate. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, deren 1-Aryloxyrest einen Acylamino-Substituenten trägt, eine selektive ss-adrenergische Blockierungswirkung haben. Ein erwünschtes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal eines klinisch zu verwendenden ss -adrenergischen Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche sympathikomimetische Aktivität besitzt.

Der Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propanolol [1-Isopropylamino-3-(naphth-1-yloxy)-2-pro- panol, das in der britisçhen PatentschriftNr. 994 918 beschrieben und beansprucht wird], fehlt jegliche sympathikomimetische Aktivität. Jedoch ist keine Verbindung bekannt, die selektive ss -adrenergische Blockierungsaktivität der oben definierten Art besitzt und der gleichzeitig die sympathikomimetische Aktivität fehlt.

Insbesondere besitzt das selektiv wirkendess-adrenergische Blockierungsmittel, mit dem die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt wurden, namlich Practolol [1 -(4-Acetamidophenoxy)-3 -isopropylamino-2propanol, das in der britischen Patentschrift Nr. 1 078 852 beschrieben und beansprucht wird], eine beträchtliche sympathikomimetische Aktivität.

Es wurde nun gefunden, dass einige der vorliegenden Verbindungen, insbesondere die Verbindungen 1 -p-Carba- moylmethylphenoxy-3 -isopropylamino-3 -propanol und 1 (4 ss -Carbamoyläthyl-2 -methoxyphenoxy) -3 -isopropylamino 2 -propanol, eine selektive ss -adrenergische Aktivität besitzen, wie dies die Unterdrückung von durch Isoprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie das Fehlen von Antagonismus gegen di durch Isoprenalin hervorgerufene Vasodilatation bei Katzen oder die durch Isoprenalin hervorgerufene Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen zeigt.

Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine sympathikomimetische Aktivität, was dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeit von Ratten, bei denen die natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin verbraucht wurden, nicht erhöhen.

Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen in einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg pro Tag in 6- bis 8stündigen Abständen oder in einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg pro Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässrige Lösungen der Alkanolaminderivate oder deren nichttoxischen Säureadditionssalze, wobei die Lösungen 0,05 bis 1, insbesondere 0,1 Gew./Vol. % Wirkstoff enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
0,25 g eines 5 %igen Palladium-auf-Kohle -Katalysators werden zu einer Lösung von 1 g 1-p-Carbamoyimethyl phenoxy-3-N-benzyl-N-isopropylaminopropan-2-ol in 30 ml Äthanol zugegeben, und die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1 molekulares Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. So erhält man 1-p Carbamoylmethylphenoxy -3 -isopropylaminopropan-2 -ol vom Smp. 146 bis 1480 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3 -N-benzyl-N -isopropylaminopropan-2 -ol kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch aus 1 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-2,3epoxypropan, 25 ml Methanol und 0,75 g N-Benzylisopropylamin wird 12 Stunden lang in einem zugeschmolzenen Rohr auf 1100 C erhitzt und'dann zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird zwischen 50 ml wässriger ln-Salzsäure und 50 ml Chloroform verteilt, und die Salzsäurelösung wird abgetrennt, mit festem Natriumcarbonat alkalisiert und 2mal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroform-Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. So erhält man als Rückstand 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3 -N-benzyl-N -isopropylaminopropan-2 -ol.

Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der entsprechenden 1-Phenoxy-3-N-benzylammopropan-2-ole als Ausgangsmaterial wiederholt, wobei die in den folgenden Tabellen beschriebenen Verbindungen erhalten werden: Tabelle I
EMI3.1
R10 R3 R1 Smp. ( C) H Methoxy Isopropyl 118-120 H Methoxy tert. -Butyl 87-89 H Jod Isopropyl 126-128 H Methyl Isopropyl 126-127 H H 1-Methyl-2- 134-136 hydroxyäthyl H Brom Isopropyl 105-107 H sek.-Butyl Isopropyl Hydrogenoxalat
124-130 H n -Propyl Isopropyl 116-117 n-Butyl H Isopropyl 115-117 n-Butyl H tert.

-Buty] Oxalat
211-213 Isopropyl H Isopropyl 132-134 Isopropyl Nitro tert.-Butyl 117-119 Methyl H Isopropyl 87-89 H H tert.-Butyl 119-120 Methy] n-Propy] Isopropyl 125-127 Amino H Isopropyl 92-93 H Fluor Isopropyl 97-100 H Fluor tert.-Butyl 92-95 H Chlor Isopropyl 101-102 H Chlor tert.-Butyl 100-101
Tabelle II
EMI3.2
R10 A R3 Smp.

(OC) H -CH2CH2- Brom 102-104 H -CH2CH2CH2- Brom 69-71 H -CH2CH2- Nitro 130-132 H -CH(CH3)- H 101-104 Isopropyl -CH2CH2- Nitro 108-110 H -CH2CH2CH2- H 85-87 H -CH2CH2- H 102-104 H -CH2CH2- Methoxy 108-109 Tabelle III
EMI4.1
R2-A- R3 R1 Smp. (O C) CN-CH2CH2- H Isopropyl 66-68 CNH2- H Isopropyl 63-65 CH3COCH2CH2- Methoxy Isopropyl 71-72 H2NCOCH2CH2- Methoxy tert.-Butyl Hydrogenoxalat
148-149
Tabelle IV
EMI4.2
Stellung des Andere Substituenten Smp. ("C) H2NCOCH2- Substi- im Benzolring tuenten 2- - Hydrogenoxalat
146-148 3- - 82-84 4- 3-Methyl 132-134 4- 2,3-Dimethyl Hydrogenoxalat
213-215 4- 2,5-Dimethyl 111-113

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Alkanolaminderivaten der Formel: EMI4.3 worin Reinen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen darstellt, R2 einen Alkanoylrest mit bis zu 6 C-Atomen oder die Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe mit bis zu 7 C-Atomen oder die Carbazoylgruppe darstellt, A einen Alkylenrest mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt, n = 1 oder 2 ist und die Symbole R3, die bei n = 2 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, Wasserstoffoder Halogenatome, Nitro-, Hydroxyl- oder Cyanogruppen, Alkyl- oder Acylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Cycloalkylreste mit bis zu 8 C-Atomen, Alkoxyreste mit bis zu 5 C-Atomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxyreste mit jeweils bis zu 10 C-Atomen oder Alkylreste mit bis zu 5 C-Atomen,

die durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 C-Atomen oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, darstellen, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel: EMI4.4 worin R7 einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellt, oder in einem Säureadditionssalz davon, den Rest R7 durch Hydrogenolyse abspaltet.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in Form der freien Base erhaltene Alkanolaminderivate mit einer Säure umsetzt, um ein Säureadditionssalz herzustellen.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R7 den Benzylrest darstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrogenolyse in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators ausführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI5.1 worin R3 Wasserstoff oder ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet und R10 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen darstellt, der Hydrogenolyse unterwirft.

5. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung Von 1p-Carbamoylmethylphenoxy-3 -isopropylamino -2 -propanol und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -p-Carbamoylmethylphenoxy-3 -N-benzyl-N-iso- propylamino-2-propanol oder ein Säureadditionssalz davon der Hydrogenolyse unterwirft.