CH554851A - Verfahren zur herstellung neuer (delta)1,4-9-chlor-11-hydroxy16(alpha)-methyl-steroide. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer (delta)1,4-9-chlor-11-hydroxy16(alpha)-methyl-steroide.Info
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Alf4-9-Chlor-ll-hydroxy-16cc- -methylsteroide der Formel
EMI1.1
worin R1 Wasserstoff oder einen Acylrest und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten.
Im Schweizer Patent Nr. 416 608 ist ein Verfahren zur Herstellung neuer AlX4-16ss-Methyl-steroide beschrieben, welches unter anderem ausgehende von Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin R1 Wasserstoff oder einen Acylrest und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, durch Hydroxylierung am Kohlenstoffatom 11 auf biochemischem Wege, Dehydrierung in l-Stellung mit dehydrierend wirkenden Mixroorganismen oder mit chemischen Dehydrierungsmitteln und gewünschtenfalls selektiver Acylierung der 21-ständigen Hydroxylgruppe in beliebiger Reihenfolge zu Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, führt.
Die genannten Verfahrensprodukte besitzen grosse therapeutische Bedeutung für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, dass man auf andere Weise zu den gleichen Verbindungen II gelangt, wenn man von Verbindungen der Formel
EMI1.4
worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, ausgeht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangssteroide der Formel V einerseits in der 9-Stellung chloriert und anderseits in der 11-Stellung des Steroidgerüsts hydroxyliert werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Hydroxylierung und Chlorierung mittels N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure gleichzeitig durchgeführt.
Je nach der Bedeutung von R, in den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel II können diese.
falls R1 ein Acylrest ist, in 21-Stellung verseift werden, oder man kann sie, falls R1 Wasserstoff ist, in 21-Stellung verestern.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen grosse therapeutische Bedeutung für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen. So erwiesen sich die in der nachfolgenden Tabelle beispielsweise aufgeführten, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen II-V im Granuloma pouch-Test nach oraler Applikation dem als Standardsubstanz bekannten Hydrocortisonacetat I um ein Vielfaches überlegen:
Verbindung p.o.
I Hydrocortisonacetat 1 II 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor- 100-300 X I -#1,4-pregnadien-11ss,21-diol-3,20- -dion III 16x-Methyl-6x-fluor-9x-clllor- 130 X I -#1,4-pregnadien-11ss,21-diol- -3,20-dion-21 -acetat IV 16α-Methyl-9α-chlor-#1,4-pregna- 100 - 130 X 1 dien-l 1,21-diol-3,20-dion V 16α-Methyl-9α-chlor-#1,4-pregna- 38 X I dien-11ss,21-diol-3,20-dion-21 -acetat
Beispiel I a) Herstellung von 16α-Methyl-6αfluor-9α-chlor-#1,4- -pregnadien-11ss,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
1 g 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20- -dion-21-acetat wird in 52,4 ml Dioxan gelöst, mit 3,53 g N-Chlor-succinimid und 26,3 ml In Perchlorsäure versetzt und 6 Stunden bei 25 unter Argon gerührt. Die Lösung wird in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser eingegossen, 1 Stunde gerührt und die ausgefallene Substanz abgesaugt, neutral gewaschen, getrocknet und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. F = 2520 (Zers.).
Ausbeute: 0,79 g E-37 = 16100.
b) Herstellung von 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4 -pregnadien-11ss,21-diol-3,20-dion.
400 mg des gemäss a) erhaltenen Produkts werden in 1,6 ml Methylenchlorid und 1,6 ml Methanol suspendiert und bei 0-5 unter Argon mit einer Lösung von 24 mg Kaliumhydroxyd in 0,8 ml Methanol versetzt. Es wird 80 Minuten bei 0-5 gerührt, mit einigen Tropfen Eisessig neutralisiert, mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol- Methylenchlori d umkristallisiert.
F. = 254 (ers.). Ausbeute: 265 mg ±237 = 16200.
c) Herstellung von 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4- -pregnadien-IIP,2I -diol-3,20-dion-21 -capron al.
200 mg des gemäss 1b) erhaltenen Produkts in 5 ml Pyridin werden 3 ml Capronsäureanhydrid zugesetzt. Nach etwa 20-24-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und nach Zersetzung des überschüssigen Capronsäureanhydrids mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherphase wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/ Hexan umkristallisiert.
Ausbeute: 178 mg rt = 16000.
Beispiel 2 a) 11,6 g 16αMethyl-#Ú -pregnadien-ll 9,21-diol-3.20- -dion-21-acetat werden in 58 ml Dimethylformamid und 11 ml Pyridin gelöst, mit 5,1 ml Methansulfonchlorid versetzt und eine Stunde bei 80 gerührt. Nach Abkühlen auf 20 wird die Lösung in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt. getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Das erhaltene 16α-Methyl-#1,4,9(11) -pregnatrien-21 -ol-3,20- -dion-21-acetat schmilzt bei F. = 157-158 . Ausbeute: 80% d.Th.
b) 3 g des gemäss 2a) erhaltenen Acetats werden in 157 ml Dioxan gelöst, mit 10.6 g N-Chlorsuccinimid und 79 ml In Perchlorsäure versetzt und 6 Stunden unter Argon bei 30 gerührt. Die Lösung wird in natriumthiosulfathaltiges Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt. getrocknet und aus Isopropyläther/ Methylenchlorid umkristallisiert.
Das so erhaltene 16α-Methyl-9α-chlor-#1,4-pregnadien-11ss,21 -diol-3,20-dion-21-acetat schmilzt bei 215 (Zers.).
Ausbeute: 65% d.Th., UV = #238 = 15500.
c) Herstellung von 16α-Methyl-9α-chlor-#1,4-pregnadien- -11ss,21-diol-3,20-dion.
800 mg des gemäss 2b) erhaltenen Produkts werden wie im Beispiel lb) beschrieben, verseift und aufgearbeitet. Der Rückstand wird aus Methanol-Methylenchlorid umkristallisiert.
Schmelzpunkt 2340 (Zers.), UV #238 = 15300.
Ausbeute: 60% d.Th.
Beispiel 3 a) 10 g 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-11ss,21-diol- -3,20-dion-21-capronat (F. 242-2450C; hergestellt aus der 21-OH-Verbindung mittels Capronsäure-anhydrid/Pyridin bei Raumtemperatur, Ausbeute 90%) werden in 50 ml Dimethylformamid und 8,8 ml Pyridin gelöst und mit 4,4 ml Methansulfochlorid umgesetzt, wie in Beispiel 2a beschrieben.
Das auf diese Weise erhaltene 16α-Methyl-6α-fluor- -#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol-3,20-dion-capronat wird aus Isopropyläther Methylenchlorid umkristallisiert und schmilzt bei 120-122 C.
Ausbeute: 85% d. Th., UVr2a = 16900.
b) 7,8 g des gemäss 3a) erhaltenen Produkts werden in 410 ml Dioxan gelöst, mit 27,5 g N-Chlorsuccinimid und 205 ml 1 n Perchlorsäure umgesetzt wie Beispiel 1b beschrieben. Das so erhaltene 16a-Methyl-6a-fluor-9a-chlor- -al4-pregnadien-l 19,21-diol-3 ,20-dion-21 -capronat wird aus Isopropyläther Methylenchlorid umkristallisiert und schmilzt bei154,5-155,5 .
Ausbeute: 60% d. Th., UV#242 = 16000.
Beispiel 4 2 g 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4-pregnadien- -11ss,21-diol-3,20-dion werden in 10 ml Pyridin mit 4 ml Capronsäureanhydrid 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das auskristallisierte Capronat wird abgesaugt und mehrmals aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 85% d. Th., Schmp. 154,5-155,5 C.
Beispiel 5 a) 1 g 16sc-Methyl-6a-fluor-Alfi4-pregnadien-llss,21-diol- -3,20-dion werden in 25 ml abs. Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 2 ml tert.-Butylacetylchlorid (mit einem Gehalt von ca. 5% Thionylchlorid) versetzt und 16 Stunden bei 200C stehengelassen. Anschliessend wird mit Methylenchlorid verdünnt und macheinander mit verd. Schwefelsäure, Wasser, IO/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11).
-pregnatrien-21 -ol-3,20-dion-t-butylacetat aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert und schmilzt bei 167-168 C.
Ausbeute: 65% d. Th., UV: #237 = 16700.
b) 800 mg des gemäss 5a) erhaltenen Produkts werden in 42 ml Dioxan gelöst, mit 2,8 g N-Chlorsuccinimid und 21 ml In Perchlorsäure 3,5 Stunden bei 30 C gerührt und aufgearbeitet, wie im Beispiel la beschrieben. Das so erhaltene 16a-Methyl-6a-fluor-9,a-chlor-A1Z4-pregnadien-l L,Bs2 -diol-3,20-dion-21-butylacetat wird aus Isopropyläther-Methylenchlorid umkristallisiert und schmilzt bei 231,5-232 C.
Ausbeute: 50% d. Th., UV: ±23S = 16400.
Beispiel 6 a) 3 g 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4-pregnadien-1 ip,21-diol- -3,20-dion werden in 75 ml trockenem Pyridin gelöst, unter Eiskühlung mit 6 ml Trimethylacetylchlorid und 0,06 ml Thionylchlorid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird die Reaktionslösung in Eiswasser (1,5 Liter) eingerührt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase nacheinander mit verd. Schwefelsäure (1+9), n/10 Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe 16α-Methyl-6α-fluor-#1,4,9(11)-pregnatrien-21-ol- -3,20-dion-trimethylacetat wird an Silicagel chromatographiert und aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt 209-210 C, UV: #238 = 16300. Ausbeute: 90-95% d. Th.
b) 4 g des gemäss 6a) erhaltenen Produkts werden in 250 ml Dioxan gelöst, mit 14 g N-Chlor-succinimid und 105 ml 1 n Perchlorsäure 4 Stunden bei 30"C unter Argon gerührt und aufgearbeitet, wie im Beispiel 1 a beschrieben.
Das so erhaltene 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4-pregna- dien-119,21-diol-3 ,20-dipn-21 -trimethylacetat wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 230,5-232 C.
UV: A238 = 16100. Ausbeute: 60% d. Th.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von A1S4-9-Chlor-ll-hydroxy- 16,a-methyl-steroiden der Formel EMI3.1 worin R1 Wasserstoff oder einen Acylrest und R2 Wasserstoff oder Halogen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangssteroide der Formel EMI3.2 einerseits in der 9-Stellung chloriert und anderseits in der ll-Stellung des Steroidgerüsts hydroxyliert werden.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels N-Chlorsuccinimid und Perchlorsäure gleichzeitig hydroxyliert und chloriert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel II, in welchen R1 ein Acylrest ist, in 21-Stellung verseift.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel II, in welchen Rt Wasserstoff ist, in 21-Stellung verestert.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 16α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4-pregnadien- -11p,21-diol-3,20-dion herstellt.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 16α-Methyl-9α-chlor-#1,4-pregnadien- 11 p.2 1 - -diol-3,20-dion herstellt.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 6α-Methyl-6α-fluor-9α-chlor-#1,4-pregna- dien-i ip.21 -diol-3 ,20-dion-21 -acetat herstellt.7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 16α-Methyl-9α-chlor-#1,4-pregnadien- -lla,21-diol-3,20-dion-21-acetat herstellt.8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass man 16α-Methyl-6α-fluor-9α-#1,4-pregnadien- -119,21-diol-3 ,20-dion-21 -capronat herstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEK0034140 | 1963-11-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH554851A true CH554851A (de) | 1974-10-15 |
Family
ID=7219934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1186164A CH554851A (de) | 1963-11-09 | 1964-09-11 | Verfahren zur herstellung neuer (delta)1,4-9-chlor-11-hydroxy16(alpha)-methyl-steroide. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH554851A (de) |
-
1964
- 1964-09-11 CH CH1186164A patent/CH554851A/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |