CH554872A - Verfahren zur herstellung von neuen imidazolderivaten. - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate und deren Säureadditionssalze, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.



   Imidazolderivate der allgemeinen Formel I,
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 in welcher   Ri    eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Methoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe und R3 Chlor, oder, wenn R2 die Hydroxyl- oder Methylsulfonylgruppe ist, auch eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoff, bedeutet, und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.



   Von Verbindungen des Hauptpatentes Nr. 524 614 unterscheiden sich die neuen Imidazolderivate durch die Substituenten R2 und R3 in der allgemeinen Formel I. Die Eigenschaften der neuen Imidazolderivate, insbesondere die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, sind ähnlich wie diejenigen der Verbindungen des Hauptpatentes Nr. 524 614.



   Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man ein Oxazol der allgemeinen Formel II,
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 in welcher   Rl,    R2 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt. Beispielsweise erhitzt man ein Oxazol der allgemeinen Formel II mit einem Gemisch von flüssigem Ammoniak und Formamid im Autoklav auf Temperaturen von ca.   180      2200C,    oder man erhitzt eine Mischung des genannten Oxazols mit Formamid einige Zeit, z. B. eine bis 10 Stunden, auf die Siede- bzw. Zersetzungstemperatur des Formamids.



   Die als Ausgangsstoffe dienenden Oxazole der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung setzt man beispielsweise zunächst entsprechend der Definition für R2 und R3 substituierte Benzoine der allgemeinen
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 mit Halogeniden von Alkansäuren mit 3-7 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkancarbonsäuren mit 4-7 Kohlenstoffatomen zu den entsprechenden Estern um. Letztere lässt man mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure in der Wärme reagieren; beispielsweise kocht man sie mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig ca. 2-10 Stunden unter Rückfluss, wobei das gewünschte Oxazol entsteht.



   Nach einem weiteren Verfahren erhält man die Oxazole der allgemeinen Formel II, indem man ein Amid der allgemeinen Formel IV,
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 in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserentziehenden Mittel reagieren lässt. Beispielsweise kocht man die genannten Amide mit Thionylchlorid in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, unter Rückfluss bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung, oder man lässt kurze Zeit konz. Schwefelsäure bei Temperaturen von OoC bis Raumtemperatur einwirken.



   Ein dritter Zugang zu den Oxazolen der allgemeinen Formel II besteht darin, dass ein Alkansäurenitril mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkancarbonitril mit 4-7 Kohlenstoffatomen mit einem substituierten Benzoin der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt wird. Beispielsweise lässt man auf ein äquimolares Gemisch der genannten Ausgangsstoffe konz. Schwefelsäure kürzere Zeit bei Temperaturen zwischen   O-300C,    oder Polyphosphorsäure ca. 30 Minuten bis einige Stunden bei ca.   80-1200C    einwirken.



   Weitere Verfahren zur Herstellung der Oxazole der allgemeinen Formel II sind die Kondensation von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogenwasserstoffsäurrestern, von Benzoinen der allgemeinen Formel III mit Alkansäureamiden mit mit 3-7 oder Cycloalkancarboxamiden mit 4-7 Kohlenstoffen durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen ca. 130 und   1700C,    sowie die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen Ester von Benzoinen der allgemeinen Formel III mit den   Zinn(IV)-chlorid-Komplexen    der bereits genannten Alkansäurenitrile mit 3-7 bzw. Cycloalkancarbonitrile mit 4-7 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur bis ca. 100oC.



   Betreffend Ausführung des Herstellungsverfahrens der neuen Imidazolderivate und deren Säureadditionssalze und auch in bezug auf deren Anwendung gilt sinngemäss das in der Beschreibung des Hauptpatentes Gesagte.



   Die Beispiele 1-4 werden analog zu Beispiel 1 des Hauptpatentes hergestellt:
Beispiel 1    2-Tert.butyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-5(4)-    phenylimidazol, Smp.   215-2170,    aus 10,65 g 2-Tert.butyl-4-(p-methylsulfonylphenyl)5-phenyl-oxazol.



   Beispiel 2
2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5 (4)-phenyl  imidazol, Smp.   190-1920,    aus 8,49 g 2-Tert.butyl   4- (p-hydroxyphenyl)    -5-phenyl-oxazol.



   Beispiel 3    2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5 (4)-(p-chlor-    phenyl)-imidazol, Smp.   148-150 ,    aus 10,45 g 2-Tert.butyl-4-(p-methoxyphenyl) 5-(p-chlorphenyl)-oxazol.



   Beispiel 4
Analog zu Beispiel 1 des Hauptpatents erhält man die folgenden durch ihre Substituentenbedeutungen definierten Verbindungen:
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<tb> Verbindung <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Schmelzpunkt
<tb> No. <SEP> ["c]
<tb>  <SEP> ,CH3
<tb> 1 <SEP> CH <SEP> CH3SO2- <SEP> H <SEP> 207-208
<tb>  <SEP> \CH3
<tb>  <SEP> / <SEP> CH3
<tb> 2 <SEP> CMCCW3 <SEP> OCH3 <SEP> o-Cl <SEP> 188-190
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> oCH3
<tb> 3 <SEP> CMCCH3 <SEP> OCH3 <SEP> m-Cl <SEP> 169-171
<tb>  <SEP> MACH3
<tb>  <SEP> /CH3
<tb> 4 <SEP> -CH <SEP> OCH3 <SEP> m-Cl <SEP> 167-170
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> sCH3
<tb> 5 <SEP> CMCCH3 <SEP> OH <SEP> p-OCH3 <SEP> 216-218
<tb>  <SEP> ¸CH3
<tb>  <SEP> /CH3
<tb> 6 <SEP> C\CH3 <SEP> OH <SEP> m-Cl <SEP> 238-240
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> /CH3
<tb> 7 <SEP> -CCH3 <SEP> OH <SEP> mCH3 <SEP> 227-228
<tb>  <SEP> MCH3
<tb>  <SEP> /CH3
<tb> 8 <SEP> CCCH3 <SEP>  

   CH3SO2- <SEP> OCH3 <SEP> 205-207
<tb>  <SEP> \CH3
<tb>  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.2 in welcher Rl eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Methoxy-, Methyl-, Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe und R3 Chlor, oder, wenn R2 die Hydroxyl- oder Methylsulfonylgruppe ist, auch eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazol der allgemeinen Formel II, EMI2.3 in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt, und das erhaltene Imidazolderivat in Form der freien Base oder eines Additionssalzes mit einer anorganischen oder organischen Säure gewinnt.