CH555815A - Verfahren zur herstellung von sulfonylharnstoffen. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von sulfonylharnstoffen.

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CH555815A
CH555815A CH265571A CH265571A CH555815A CH 555815 A CH555815 A CH 555815A CH 265571 A CH265571 A CH 265571A CH 265571 A CH265571 A CH 265571A CH 555815 A CH555815 A CH 555815A
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CH
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endo
hydroxy
urea
tolylsulfonylurea
acetonitrile
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Application number
CH265571A
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English (en)
Inventor
H Gurien
A I Rachlin
S Teitel
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1   -(2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl)-3(nieder-Alkylphenyl-sulfo-      nyl)-harnstoffen    durch Umsetzung von 3-Endo-amino-borneol mit einem entsprechenden nieder-Alkylphenylsulfonyl-harnstoff in Gegenwart von Isopropanol, Acetonitril, Dioxan, Pyridin, Äthylacetat oder   1,2-Dimethoxyäthan    als Lösungsmittel.



   Der hier verwendete Ausdruck  Niederalkyl  bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl.



   Beispiele von erfindungsgemäss verwendbaren Alkylphenylsulfonylharnstoffen sind p-Tolylsulfonylharnstoff,   o-Tolyl-    sulfonylharnstoff, m-Tolylsulfonylharnstoff, p-Äthylphenylsulfonylharnstoff und p-Propylphenylsulfonylharnstoff.



   Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können die Reaktionspartner in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt werden. Vorzugsweise setzt man äquimolare Mengen der Reaktionspartner um, es kann aber auch ein   tber-    oder Unterschuss von Alkylphenylsulfonylharnstoff angewandt werden. Die Reaktion kann zwischen Zimmertemperatur und etwa   100"    durchgeführt werden, zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und   100 ,    insbesondere zwischen 75 und   85 .    Die Reaktionsdauer hängt von der Menge der Reaktionspartner und der Temperatur ab; im allgemeinen werden 2 bis 25 Stunden benötigt. Vorzugsweise lässt man die Reaktion so lange ablaufen, bis die Freisetzung von Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch praktisch beendet ist.



  Durchleiten eines Stickstoffstroms erleichtert die Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Ammoniaks und verkürzt die   Reaktionsdaucr.   



   Bevorzugte Lösungsmittel sind Isopropanol, Acetonitril und Äthylacetat, insbesondere Acetonitril und Äthylacetat.



  Die Menge des Lösungsmittels ist nicht von entscheidendem Einfluss, im allgemeinen sollte jedoch soviel Lösungsmittel vorhanden sein, dass eine wirksame Durchmischung des Reaktionsgemisches gewährleistet ist.



   Nach Abschluss der Reaktion kann das Verfahrensprodukt,   ah.    der   1 -(2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl)-3 -(alkylphenyl-    sulfonyl)-harnstoff mit den üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Konzentrieren, Extraktion und Kristallisation. Eine andere Nomenklatur für 1 -(2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl)-3 -(alkylphenylsulfonyl)-harnstoff ist   1 -(Alkylphenylsulfonyl)-3 -(2-endo-hy-      droxy-3 -endo-bornyl)-harnstoff.   



   In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man (D)-3 -Endo-amino-borneol mit p-Tolylsulfonylharnstoff zu   1 -r(IR)-    -2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl]-3 -(p-tolylsulfonyl)-harnstoff um.



   Die   1-(2-Endo-hydroxy-3-endo-bornyl)-3-(alkylphenylsul-    fonyl)-harnstoffe zeichnen sich durch blutzuckersenkende Wirkung bei oraler Verabreichung aus. Sie können infolgedessen als Antidiabetika verwendet werden.



   Beispiel I
Ein Gemisch von 200 g   (D)-3-Endo-amino-borneol,    252 g p-Tolylsulfonylharnstoff und 4 Liter Acetonitril wird unter Rühren 19 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwach trübe Lösung lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen, impft, rührt eine Stunde und filtriert. Der Niederschlag wird mit etwa 200-250   ml    Acetonitril gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und liefert 236,1 g eines Produkts vom Schmelzpunkt   202.2030.   



   Das Acetonitrilfiltrat wird zur Trockne eingedampft und liefert 187,8 g Rohprodukt. Dieses Material wird 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 1100 ml Aceton-Wasser   (1:1)    gerührt, danach filtriert, mit 250 ml Portionen kaltem (50) Aceton-Wasser   (1:1)    gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält 120,2 g weisses Kristallpulver mit einem Schmelzpunkt von   201,5-202,00;    die Gesamtausbeute beträgt 356,3 g (82,3%)   1-[(lR)-2-Endo-hydroxy-3-endo-bor-      nyl]-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff,    Reinheit 99,6%,   [al25    =   + 65,40    (c = 1 in Methanol).



   Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 6,32 g p-Tolylsulfonylharnstoff und 5 g (D)-3-Endo-amino-borneol in 100   L    Äthylacetat, 8,2 g (76%)   1-[(lR)-2-Endo-hydroxy-3-endo-    -bornyl]-3 -(p-tolylsulfonyl)-harnstoff .



   Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 8,43 g p-Tolylsulfonylharnstoff und 6,68 g (D)-3-Endo-amino-borneol in 84 ml Isopropanol, 8,4 g (58,3%)   l-[lR)-2-Endo-hydrcxv-3-      -endo-bornyl] -3 -(p-tolylsulfonyl)-harnstoff.   



   Beispiel 4
Ein Gemisch von 84,5 g (D)-3-Endo-amino-borneol, 107,5 g p-Tolylsulfonylharnstoff (Schmelzpunkt   196 )    und 845 ml Äthylacetat wird unter Rühren 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man leitet Stickstoff zur Entfernung des Ammoniaks durch das Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 400 gekühlt und mit 3,4 Liter Petroläther (Siedepunkt   40-45")    versetzt. Der Niederschlag   wird abfil-    triert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 165,5 g   l-[(1      R)-2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl]-3-(p-tolyl-    sulfonyl)-harnstoff (90,5% Ausbeute). Nach Umkristallisation aus Aceton-Wasser erhält man 158,8 g (86,7%) eines Produkts mit einer Drehung von   3D25    = +65,50 (c = 1 in Methanol).



   PATENTANSPRUCH



   Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Endo-hydroxy-3-endo   -bornyl)-3 -(niederalkylphenylsulfonyl)-harnstoffen,    dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Endo-amino-borneol mit einem Niederalkylphenylsulfonylharnstoff in Gegenwart von Isopropanol, Acetonitril, Dioxan, Pyridin, Äthylacetat oder 1,2 Dimethoxyäthan umsetzt.

 

      UNTERANSPROCHE   
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetonitril oder Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet.



   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 50   100"    beträgt.



   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Tolylsulfo   nylharnstoff    mit (D)-3-Endo-amino-borneol zu   1 -[(1 R)-2-En-      do-hydroxy-3-endo-bornylj-3 -p-tolylsulfonyl)-harnstoff    umsetzt.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.



   

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **.
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -(2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl)-3(nieder-Alkylphenyl-sulfo- nyl)-harnstoffen durch Umsetzung von 3-Endo-amino-borneol mit einem entsprechenden nieder-Alkylphenylsulfonyl-harnstoff in Gegenwart von Isopropanol, Acetonitril, Dioxan, Pyridin, Äthylacetat oder 1,2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel.
    Der hier verwendete Ausdruck Niederalkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl.
    Beispiele von erfindungsgemäss verwendbaren Alkylphenylsulfonylharnstoffen sind p-Tolylsulfonylharnstoff, o-Tolyl- sulfonylharnstoff, m-Tolylsulfonylharnstoff, p-Äthylphenylsulfonylharnstoff und p-Propylphenylsulfonylharnstoff.
    Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens können die Reaktionspartner in beliebiger Reihenfolge miteinander vermischt werden. Vorzugsweise setzt man äquimolare Mengen der Reaktionspartner um, es kann aber auch ein tber- oder Unterschuss von Alkylphenylsulfonylharnstoff angewandt werden. Die Reaktion kann zwischen Zimmertemperatur und etwa 100" durchgeführt werden, zweckmässig arbeitet man bei Temperaturen zwischen 50 und 100 , insbesondere zwischen 75 und 85 . Die Reaktionsdauer hängt von der Menge der Reaktionspartner und der Temperatur ab; im allgemeinen werden 2 bis 25 Stunden benötigt. Vorzugsweise lässt man die Reaktion so lange ablaufen, bis die Freisetzung von Ammoniak aus dem Reaktionsgemisch praktisch beendet ist.
    Durchleiten eines Stickstoffstroms erleichtert die Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Ammoniaks und verkürzt die Reaktionsdaucr.
    Bevorzugte Lösungsmittel sind Isopropanol, Acetonitril und Äthylacetat, insbesondere Acetonitril und Äthylacetat.
    Die Menge des Lösungsmittels ist nicht von entscheidendem Einfluss, im allgemeinen sollte jedoch soviel Lösungsmittel vorhanden sein, dass eine wirksame Durchmischung des Reaktionsgemisches gewährleistet ist.
    Nach Abschluss der Reaktion kann das Verfahrensprodukt, ah. der 1 -(2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl)-3 -(alkylphenyl- sulfonyl)-harnstoff mit den üblichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise durch Konzentrieren, Extraktion und Kristallisation. Eine andere Nomenklatur für 1 -(2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl)-3 -(alkylphenylsulfonyl)-harnstoff ist 1 -(Alkylphenylsulfonyl)-3 -(2-endo-hy- droxy-3 -endo-bornyl)-harnstoff.
    In einer bevorzugten Ausführungsform setzt man (D)-3 -Endo-amino-borneol mit p-Tolylsulfonylharnstoff zu 1 -r(IR)- -2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl]-3 -(p-tolylsulfonyl)-harnstoff um.
    Die 1-(2-Endo-hydroxy-3-endo-bornyl)-3-(alkylphenylsul- fonyl)-harnstoffe zeichnen sich durch blutzuckersenkende Wirkung bei oraler Verabreichung aus. Sie können infolgedessen als Antidiabetika verwendet werden.
    Beispiel I Ein Gemisch von 200 g (D)-3-Endo-amino-borneol, 252 g p-Tolylsulfonylharnstoff und 4 Liter Acetonitril wird unter Rühren 19 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die resultierende schwach trübe Lösung lässt man auf Zimmertemperatur abkühlen, impft, rührt eine Stunde und filtriert. Der Niederschlag wird mit etwa 200-250 ml Acetonitril gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und liefert 236,1 g eines Produkts vom Schmelzpunkt 202.2030.
    Das Acetonitrilfiltrat wird zur Trockne eingedampft und liefert 187,8 g Rohprodukt. Dieses Material wird 24 Stunden bei Raumtemperatur mit 1100 ml Aceton-Wasser (1:1) gerührt, danach filtriert, mit 250 ml Portionen kaltem (50) Aceton-Wasser (1:1) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält 120,2 g weisses Kristallpulver mit einem Schmelzpunkt von 201,5-202,00; die Gesamtausbeute beträgt 356,3 g (82,3%) 1-[(lR)-2-Endo-hydroxy-3-endo-bor- nyl]-3-(p-tolylsulfonyl)-harnstoff, Reinheit 99,6%, [al25 = + 65,40 (c = 1 in Methanol).
    Beispiel 2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 6,32 g p-Tolylsulfonylharnstoff und 5 g (D)-3-Endo-amino-borneol in 100 L Äthylacetat, 8,2 g (76%) 1-[(lR)-2-Endo-hydroxy-3-endo- -bornyl]-3 -(p-tolylsulfonyl)-harnstoff .
    Beispiel 3 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 8,43 g p-Tolylsulfonylharnstoff und 6,68 g (D)-3-Endo-amino-borneol in 84 ml Isopropanol, 8,4 g (58,3%) l-[lR)-2-Endo-hydrcxv-3- -endo-bornyl] -3 -(p-tolylsulfonyl)-harnstoff.
    Beispiel 4 Ein Gemisch von 84,5 g (D)-3-Endo-amino-borneol, 107,5 g p-Tolylsulfonylharnstoff (Schmelzpunkt 196 ) und 845 ml Äthylacetat wird unter Rühren 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man leitet Stickstoff zur Entfernung des Ammoniaks durch das Reaktionsgemisch. Das Reaktionsgemisch wird dann auf etwa 400 gekühlt und mit 3,4 Liter Petroläther (Siedepunkt 40-45") versetzt. Der Niederschlag wird abfil- triert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 165,5 g l-[(1 R)-2-Endo-hydroxy-3 -endo-bornyl]-3-(p-tolyl- sulfonyl)-harnstoff (90,5% Ausbeute). Nach Umkristallisation aus Aceton-Wasser erhält man 158,8 g (86,7%) eines Produkts mit einer Drehung von 3D25 = +65,50 (c = 1 in Methanol).
    PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Endo-hydroxy-3-endo -bornyl)-3 -(niederalkylphenylsulfonyl)-harnstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Endo-amino-borneol mit einem Niederalkylphenylsulfonylharnstoff in Gegenwart von Isopropanol, Acetonitril, Dioxan, Pyridin, Äthylacetat oder 1,2 Dimethoxyäthan umsetzt.
    UNTERANSPROCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetonitril oder Äthylacetat als Lösungsmittel verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 50 100" beträgt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Tolylsulfo nylharnstoff mit (D)-3-Endo-amino-borneol zu 1 -[(1 R)-2-En- do-hydroxy-3-endo-bornylj-3 -p-tolylsulfonyl)-harnstoff umsetzt.
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