CH558789A

CH558789A - Verfahren zur herstellung der neuen 5-(2-aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-n-furfryl-anthranilsaeure und ihrer salze.

Info

Publication number: CH558789A
Application number: CH679774A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1971-08-19
Filing date: 1971-08-19
Publication date: 1975-02-14

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-Nfurfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI1.1
sowie von Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalzen oder Säureadditionssalzen davon.

Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trimethylamin oder Mono-, Di- oder Triäthylamin. Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4 Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4 Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, 1,2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedriger Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtieren nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelafine-Kapseln Hunden oder in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,0003 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,005 g/kg pro Tag verwendet.

Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z. B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse z. B. 100 ml, einer 0,9 %igen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in zweistündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen sowie der Natrium-, Kalium- oder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung behandelten Tieren verglichen. Aufgrund der Testresultate erweisen sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze als quan titativ stärker wirksam als die 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoyl anthranilsäure. Ferner sind sie lang wirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich.

Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Ver bindungen, die zur Behandlung von Ödemen und Hyperten sion verwendet werden können.

Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer 4-Chlor-N-furfuryl-5-(2 acylamino-phenyl-sulfamoyl) -anthranilsäure oder in einem Ester oder Salz davon die Acylaminogruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die primäre Aminogruppe überführt und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz übergeführt werden.

Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder tert.-Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthylester. Salze sind die obgenannten, insbesondere die Metalloder Ammoniumsalze.

Der Acylrest von Ausgangsstoffen ist insbesondere derjenige von organischen, insbesondere aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbon-, z. B. Essig-, Propion-, Butter- oder Pivalin-, ferner Niederalkencarbon-, z. B. Acryl- oder Methacryl-, oder Benzoe-, Phenyl-niederalkancarbon- oder Phenyl-niederalkencarbon-, z. B. Benzoe-, Phenylessig- oder Zimtsäuren, ferner von Kohlensäurehalbestern, wie -niederalkylhalbestern.

Bevorzugt sind Ausgangsstoffe, in welchen die Acylaminogruppe für Niederalkanoylamino, z. B. Acetylamino, oder Niederalkoxycarbonylamino, z. B. Äthoxycarbonylamino, steht. Diese Acylausgangsstoffe werden durch Hydrolyse oder Alkonolyse in die Verbindung der Formel I übergeführt, wobei man z. B. eine wässrige oder alkoholische Base, wie ein wässriges Alkalimetall-, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat, oder ein quaternäres Ammoniumhydroxyd, z. B. Trimethylbenzylammoniumhydroxyd, in Gegenwart von Wasser, oder ein Alkalimetallniederalkoxyd, z. B. Natriumoder Kaliummethoxyd, -äthoxyd, -isopropyloxyd oder -tert.butoxyd, in Gegenwart eines Niederalkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, als geeignete Reagentien verwendet.

Verfahrensgemäss erhältliche Ester werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässrige Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, vorzugsweise die oben erwähnten, verwendet.

Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, oder Anionenaustauschern, und Metalloder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.

Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B.

Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach ein Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten funktionellen Derivate verwendet wird.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor-2-halogenbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende 4-Chlor-5 -chlorsulfonyl-2-halogen-benzoe- säure erhält. Diese oder ein Ester davon wird dann mit einem N-Monoacylderivat des o-Phenylendiamins umgesetzt. Einen Ester kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden. Die erhaltene 5-(2-Acylamino phenyl-sulfamoyl)-4-chlor-2-halogenbenzoesäure oder ein Ester davon kann man mit Furfurylamin umsetzen und so das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.

Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Ein Gemisch von 15 g 5-(2-Acetylaminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure und 90 ml einer 2-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung wird während 2t/2 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Eisessig angesäuert. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; das erhaltene Gemisch besteht aus gleichen Teilen des Natriumsalzes der 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäuren und der freien 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl) 4-chlor-N-furfuryl-anthranil- säure, das bei 246-248 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 50 g N-Acetyl-2-aminoanilin in 100 ml Dimethylformamid wird bei 20 portionenweise mit 30 g 2,4 Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden auf 40 erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird auf 500 ml Wasser und 7 ml konzentrierte Salzsäure ausgegossen. Das feste Material wird abfiltriert, mit Wasser und verdünnter Salzsäure gewaschen und mit wässrigem Äthanol trituriert. Man erhält so die 5-(2-Acetylaminophenylsulfamoyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, F. 222-225 .

Ein Gemisch von 30 g 5-(2-Acetylaminophenyl sulfamoyl)-2,4,-dichlor-Benzoesäure, 30 g Furfurylamin und 75 ml 2-Methoxyäthanol wird während 4 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens eingeengt und unter Rühren auf 250 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit einem 1:1-Gemisch von Äthanol und Wasser bei 70 , dann mit 95%igem Äthanol trituriert; man erhält so die 5 -(2 -Acetylaminophenyl -sulfamoyl) -4 -chlor-N-furfurylanthranilsäure, F. 221-225".

Beispiel 2
Eine warme Lösung von 1 g 5-(2- minophenyl- sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5-(2-Aminophenylsulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid, F. 208" (mit Zersetzen).

Beispiel 3
Ein Gemisch von 43,8 g 5-(2-Acetylaminophenylsulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, 250 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 4,9 g eines Aktivkohlepräparats wird während 10 Minuten bei 50 und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit 45 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Filtrat wird während 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht, während 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und wiederum zum Rückfluss erhitzt. Man gibt 47,5 ml Eisessig zu, kühlt das Gemisch auf 20 und rührt während einer Stunde. Die entstandene Suspension wird filtriert; der Filterrückstand wird mit 25 ml Wasser gewaschen und während 21/2 Stunden in 200 ml Wasser, enthaltend 10 ml Eisessig, gerührt.

Das Gemisch wird filtriert; der Filterrückstand wird zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und in 270 ml siedendem Äthanol aufgenommen. Man filtriert die heisse Lösung, kühlt das Filtrat langsam, rührt während 16 Stunden bei 0 und filtriert die entstandene Suspension. Man erhält so die 5-(2 Aminophenyl -sulfamoyl) -4-chlor-N-furiuryl-anthranilsäure, F. 219-221" (mit Zersetzen).

Beispiel 4
Ein Gemisch von 46 g 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4 chlor-N-furfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid, 110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf 50-60 erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa 4" stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5-(2 Aminophenyl-sulfamoyl) -4 -chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, F. 1900 (mit Zersetzen).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Aminophenyl sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel EMI2.1 oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 4 -Chlor-N -furfuryl-5 -(2 -Acylamino-phenyl-sulfamoyl).

anthranilsäure oder in einem Ester oder Salz davon die Acylaminogruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die primäre Aminogruppe überführt, und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe, worin der Acylrest der primären Aminogruppe den Acylrest einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalbesters darstellt, verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net dz msn aituyatÏzyse oder illcoLolyse durch Behandeln mit einer wässrigen oder alkoholischen Base durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.