CH558790A - Verfahren zur herstellung der neuen 5-(2-aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-n-furfuryl-anthranilsaeure und ihrer salze. - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)4-chlor-Nfurfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI1.1     
 sowie von Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalzen oder Säureadditionssalzen davon.



   Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trimethylamin oder Mono-, Di- oder Triäthylamin. Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

  Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-,   1,2-Äthandisulfon-,    Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.



   Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem   Wirkungseintritt    und hohen Urin-, aber niedriger Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtieren nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelatine-Kaspeln Hunden oder in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0,0001 bis 0,1 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,0003 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,005 g/kg pro Tag verwendet.

  Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z. B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse z. B. 100 ml, einer 0,9 %eigen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in zweistündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen sowie der Natrium-, Kalium- oder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung behandelten Tieren verglichen. Aufgrund der Testresultate erweisen sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze als quantitativ stärker wirksam als die 4-Chlor-Nfurfuryl-5-sulfamoyl-anthranilsäure. Ferner sind sie lang wirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich.

  Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, die zur Behandlung von Ödemen und Hypertension verwendet werden können.



   Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer   4-Chlor-N-furfuryl-5-(2-Y-    phenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, worin Y Nitro darstellt, oder in einem Ester oder Salz davon Y durch Reduktion in die primäre Aminogruppe überführt und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz übergeführt werden.



   Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B.



  Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-,   Isopropyl-,    n-Butyl- oder tert. Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2 Phenyläthylester. Salze sind die obgenannten, insbesondere die Metall- oder Ammoniumsalze.



   Die obigen Ausgangsstoffe werden nach an sich bekannten Reduktionsmethoden in die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung übergeführt, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder vorzugsweise Nickelkatalysators, z. B. Raneynickel, oder chemische Reduktionsmittel (naszierendem Wasserstoff), wie reduzierende unedle Metalle, z. B. Zink oder Eisen, in Gegenwart von Wasserstoff liefernden Mitteln, wie Säuren, z.   B-.    Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, ferner reduzierende Salze von Elementen der 4. und 6.



  Gruppe des periodischen Systems, wie   Zinn-ll-halogenide,    z. B. -chlorid,   oder Alkalimetallhydrogensulfite,    z. B. Natriumhydrogensulfit, verwendet.



   Verfahrensgemäss erhältliche Ester werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässrige Alkalimetall- oder   Erdalkalimetallhydrozyde    oder quaternäre Ammoniumhydroxyde verwendet.



   Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder -carbonaten, oder Anionenaustauschern, und Metall- oder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.

  Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und   zweckgemäss    gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdün   nungsmitteln,    vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reak   tionsteilnehmem    inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B.



  Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen, bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach ein Ausgangsstoff in Form eines unter den   Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten funktionellen Derivate verwendet wird.



   Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor-2-halogen   benzocsäure    mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende   4-Chlor-5 -chlorsulfonyl-2 -halogen-benzoe-    säure erhält. Diese oder ein Ester davon wird dann mit 2-Y Anilin umgesetzt. Einen Ester kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden. Die erhaltene   5 -(2-Y-Phenyl-sulfamoyl)-4-chlor-2-halogen-    benzoesäure oder ein Ester davon kann man mit Furfurylamin umsetzen und so das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Ein Gemisch von 2 g   4-ChlorN-furfuryl-5-(2-nitrophenyl    sulfamoyl)-anthranilsäure, 100 ml Methanol und 0,5 g Raneynickel wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äthanol trituriert. Man erhält so die 5-(2-Aminophenyl   sulfamoyl)-4-chlor-N4urfuryl-anthranilsäure,    F.   217-219"    (mit Zersetzen).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 8,3 g 2-Nitroanilin in 100 ml Essigsäure äthylester und 1,6 g Pyridin wird portionsweise unter Rühren mit 5,8 g 2,4-Dichlor-5 -chlorsulfonyl-benzoesäure versetzt.



  Man rührt das Gemisch während 4 Stunden bei Raumtemperatur, lässt während 16 Stunden stehen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt; das Konzentrat wird mit 50 ml in Salzsäure versetzt und mit Essigsäure äthylester extrahiert. Die organische Lösung wird mit einer 10 %igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert; diewässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergibt die   2,4-Dichlor-5 -(2-nitrophenyl-sulfamoyl) -benzoe-    säure, F.   193-195".   



   Ein Gemisch von 2,4 g   2,4-Dichlor-5-(2-nitrophenyl-    sulfamoyl)-benzoesäure, 10 ml Äthoxyäthanol und 2,4 g Furfurylamin wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf 50 ml 2n Salzsäure ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zwischen Essigsäureäthylester und einer wässrigen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen; man erhält so die 4-Chlor-N-furfuryl-5-(2-Nitrophenylsulfamoyl)-anthranil-säure, die ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 2
Eine warme Lösung von 1 g 5-(2-Aminophenyl   sulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure    in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5-(2-Aminophenylsulfamoyl)   4 -chlor-N    -furfuryl -anthranilsäure-hydrochlorid, F.   208"    (mit Zersetzen).

 

   Beispiel 3
Ein Gemisch von 46 g   5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4      chlor-N4urfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid,    110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser    wird so lange auf 50-60  " erwärmt, bis vollständige Lösung ein-    tritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa   4    stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5-(2 Aminophenyl-sulfamoyl) -4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, F.   1900    (mit Zersetzen). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Aminophenyl sulfamoyl)-4-chlorN-furfuryl-anthranilsäure der Formel EMI2.1 oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 4 -Chlor-N-furfuryl-5 -(2 -Y-phenyl-sulfamoyl) -antranilsäure, worin Y Nitro darstellt, oder in einem Ester oder Salz davon Y durch Reduktion in die primäre Aminogruppe überführt, und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Y durch Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des periodischen Systems oder mit Alkalimetallhydrogensulfiten in Amino überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Ester durch Behandlung mit basischen Mitteln hydrolysiert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.