CH558791A - Verfahren zur herstellung der neuen 5-(2-aminophenylsulfamoyl)-4-chlor-n-furfuryl-anthranilsaeure und ihrer salze. - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen   5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-    furfuryl-anthranilsäure der Formel
EMI1.1     
 sowie von Salzen, z. B. pharmazeutisch verwendbaren Salzen, wie entsprechenden Metallsalzen, z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, Ammoniumsalzen oder Säureadditionssalzer davon.



   Salze sind insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, oder Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B. Mono-, Di- oder Trimethylamin oder Mono-, Di- oder Triäthylamin. Säureadditionssalze sind solche mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B.

  Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Aminosalicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, 1,2-Äthandisulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure.



   Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze weisen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften auf. In erster Linie zeigen sie diuretische, natriuretische und chloriuretische Wirkungen mit raschem Wirkungseintritt und hohen Urin-, aber niedrigen Kaliumausscheidungsraten. Diese Wirkung kann an Testtieren nachgewiesen werden, wobei man Säugetiere, z. B. Ratten oder Hunde, als Testobjekte verwendet. Die Versuche können z. B. so durchgeführt werden, dass man die Testsubstanz in Gelatine-Kapseln Hunden oder in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mittels Magensonde an Ratten verabreicht, wobei man Dosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,1 g/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,0003 bis etwa 0,05 g/kg pro Tag und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,005 g/kg pro Tag verwendet.

  Gleichzeitig können die Testtiere enteral oder parenteral verschiedene Salzlösungen erhalten, wobei man z. B. verschiedene Mengen, einem Hund mittlerer Grösse z. B. 100 ml, einer 0,9 %igen physiologischen Natriumchloridlösung subkutan verabreicht. Der Urin wird mit oder ohne Katheter, z. B. in zweistündigen Intervallen, gesammelt und sein Volumen sowie der Natrium-, Kalium- oder Chloridgehalt gemessen und mit dem Urin von unbehandelten oder mit einer Salzlösung behandelten Tieren verglichen. Aufgrund der Testresultate erweisen sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ihre Salze als quantitativ stärker wirksam als die 4-Chlor-Nfurfuryl-5-sulfamoyl-anthranilsäure. Ferner sind sie lang wirksame Diuretika und erhöhen die Kaliumexkretion nur in einem sehr niedrigen und engen Dosenbereich.

  Die neue Verbindung und ihre Salze sind starke diuretische, natriuretische und chloriuretische Verbindungen, die zur Behandlung von Ödemen und Hypertension verwendet werden können.



   Die Verbindung und ihre Salze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer 4-Chlor-N-furfuryl-5-(2-Yphenyl-sulfamoyl)-anthranilsäure, worin Y eine Azogruppe darstellt, oder in einem Ester oder Salz davon, Y durch Reduktion in die primäre Aminogruppe überführt und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert. Wenn erwünscht, kann ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz übergeführt werden.



   Ester von Ausgangsstoffen sind Niederalkyl-, z. B.



  Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder   tert.-    Butyl-, oder Aryl-niederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2 Phenyläthylester. Salze sind die obgenannten, insbesondere die Metall- oder Ammoniumsalze.



   Eine Azogruppe Y bedeutet vorzugsweise eine Arylazogruppe, worin Aryl in erster Linie eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls bis zu 2 Substituenten, wie Niederalkyl, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z. B.



  Niederalkoxy oder Halogen, Nitro oder Amino enthalten kann. Die obigen Ausgangsstoffe werden nach an sich bekannten Reduktionsmethoden in die gewünschte Verbindung der vorliegenden Erfindung übergeführt, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Platin- oder vorzugsweise Nickelkatalysators, z. B.



  Raneynickel oder chemische Reduktionsmittel (naszierendem Wasserstoff), wie reduzierende unedle Metalle, z. B. Zink oder Eisen, in Gegenwart von Wasserstoff liefernden Mitteln, wie Säuren, z. B. Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, ferner reduzierende Salze von Elementen der 4. bis 6. Gruppe des periodischen Systems, wie Zinn-II-halogenide, z. B. -chlorid, oder Alkalimetallhydrogensulfite, z. B. Natriumhydrogensulfit, verwendet.



   Verfahrensgemäss erhältliche Ester werden in üblicher Weise hydrolysiert, wobei man z. B. basische Mittel, wie wässrige Alkalimetall- oder   Erdalkalimetallhydroxyde    oder quaternäre Ammoniumhydroxyde verwendet.



   Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann je nach den Bedingungen ihrer Herstellung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können nach an sich bekannten Methoden in die freie Verbindung übergeführt werden, Säureadditionssalze z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden oder carbonaten, oder Anionenaustauschern, und Metall- oder Ammoniumsalze durch Behandeln mit Säuren oder Kationenaustauschern. Die freie Verbindung kann aus ihren Salzen in einem pH-Bereich von etwa 4 bis etwa 7 isoliert werden.

  Im Hinblick auf die obigen engen Beziehungen zwischen der Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.



   Die oben beschriebenen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert sind und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren und/oder, wenn notwendig, in Inertgas-, z. B.



  Stickstoffatmosphären, bei tiefen Temperaturen unter Kühlen,  bei Raumtemperaturen oder vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen unter Erwärmen   undFoder    unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.



   Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach ein Ausgangsstoff in Form eines unter den   Reaktiönsbedingungen    erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines der genannten funktionellen Derivate verwendet wird.



   Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man z. B. eine 4-Chlor-2-halogen-benzoesäure mit Chlorsulfonsäure umsetzen, wobei man die entsprechende   4-Chlor5 -chlorsulfonyl-2-halogen-benzoe-    säure erhält. Diese oder ein Ester davon wird dann mit 2-Y Anilin umgesetzt. Einen Ester kann man aus der entsprechenden Säure nach an sich bekannten Methoden bilden. Die erhaltene   5 -(2-Y-Phenyl-sulfamoyl) -4-chlor-2 -halogen-    benzoesäure oder ein Ester davon kann man mit Furfurylamin umsetzen und so das gewünschte Ausgangsmaterial erhalten.



   Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen.



   Die Temperaturen sind in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
Eine Lösung von 2 g 2-(2-Chlor-4-furfurylamino-5-carb   oxy-phenylsulfonylamino)-azobenzol    in 100 ml Dioxan wird in Gegenwart von 0,5 g Raneynickel bei   25-30     und unter atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen einer wässrigen Natriumhydroxydlösung und Essigsäureäthylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert; der entstandene Niederschlag wird mit warmem Äthanol trituriert und das Gemisch gekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird getrocknet und ergibt die   5 -(2 -Aminophenyl-sulfamoyl) -4 -chlor-N 4urfuryl-anthranil -    säure, F.   215-218"    (mit Zersetzen).



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 12 g 2-Amino-azobenzol in 35 ml Dimethylformamid wird portionsweise bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 5,8 g 2,4-Dichlor-5-chlorsulfonyl-benzoesäure behandelt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, das Konzentrat wird in 100 ml In Salzsäure ausgegossen und der entstandene Niederschlag abfiltriert und zwischen Essigsäureäthylester und einer wässrigen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert; man erhält so das   2-(2,4-Dichlor-5-carboxy-phenyl-    sulfonylamino) -azobenzol.



   Ein Gemisch von 4,5 g 2-(2,4-Dichlor-5-carboxy-phenylsulfonylamino)-azobenzol, 20 ml 2-Äthoxy-äthanol und 4 g Furfurylamin wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und in 100 ml   1n    Salzsäure ausgegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgetrennt und zwischen Essigsäureäthylester und einer wässrigen Natriumhydroxydlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen; man erhält so das 2-(2-Chlor4-furfurylamino-5-carboxy-phenyl-sulfonylamino) -azobenzol, das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   Beispiel 2
Eine warme Lösung von 1 g 5-(2-Aminophenyl-sulf   amoyl)-4-chloro-N-furfuryl-anthranilsäure    in 100 ml Essigsäureäthylester wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Essigsäureäthylester angesäuert. Der nach dem Abkühlen erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen und ergibt das 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)   -4-chlor-N -furfuryl-anthranilsäure-hydrochlorid,    F.   208    (mit Zersetzen).

 

   Beispiel 3
Ein Gemisch von 46 g 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4   chlor-N-furfuryl-anthranilsäure-hydrochl    110 ml einer 2n wässrigen Natriumhydroxydlösung und 100 ml Wasser wird so lange auf   50-60     erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat konzentriert, gekühlt und mit einigen Kristallen des vorher hergestellten Produkts angeimpft. Man lässt bei etwa   4"    stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit einer kleinen Menge Eiswasser und Isopropanol und erhält so das Natriumsalz der 5-(2 Aminophenyl-sulfamoyl) -4 -chlor-N-furfuryl-anthranilsäure, F.   1900    (mit Zersetzen). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von 5-(2-Aminophenyl-sulfamoyl)-4-chlor-N-furfuryl-anthranilsäure der Formel EMI2.1 -oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine, 4-Chlor-N-furfuryl-5 -(2 -Y-phenyl-sulfamoyl) -antranilsäure, worin Y eine Azogruppe darstellt, oder in einem Ester oder Salz davon Y durch Reduktion in die primäre Aminogruppe überführt, und einen gegebenenfalls erhaltenen Ester hydrolysiert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz oder die erhaltene freie Verbindung der Formel I in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Y durch Reduktion mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, mit reduzierenden Salzen von Elementen der 4.-6. Gruppe des periodischen Systems oder mit Alkalimetallhydrogensulfiten, in Amino überführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester durch Behandlung mit basischen Mitteln hydrolysiert.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.