CH562195A5

CH562195A5 - Alpha substd 2-aminomethyl-benzylalcohols prepn - anorexics with no cns side effects

Info

Publication number: CH562195A5
Application number: CH1519171A
Authority: CH
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1970-10-22
Filing date: 1971-10-19
Publication date: 1975-05-30
Also published as: SE384499B; DK131623B; FI54793B; AT306705B; YU34978B; YU268371A; CA982608A; JPS5418243B1; DK131623C; FI54793C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung a-substituierter 2-Aminomethyl-benzylalkohole der Formel I
EMI1.1
worin Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff die Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Fluor- oder Chloratom oder die Methylmercaptogruppe bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung a-substituierter 2-Aminomethyl-benzylalkohole bekanntge wordent z. B. durch die belgische Patentschrift Nr. 725 839.

Danach erfolgt die Herstellung dieser Verbindungen entweder durch Ringöffnung eines entsprechend substituierten Phthalids und nachfolgender Reduktion des entstandenen Amids mittels Lithiumaluminiumhydrid oder durch Ringöffnung eines Isoindolins mit einem Säureanhydrid und Entacylierung der sich bildenden Acylverbindung. Eine weitere in der belgischen Patentschrift angegebene Möglichkeit besteht in der Reduktion eines 2-Cyanobenzophenons mit Lithiumaluminiumhydrid und gegebenenfalls anschliessender Alkylierung der Aminogruppe.

Demgegenüber ist das erfindungsgemässe Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mittels eines Alkaliborhydrids, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert und anschliessend den entstandenen a-substituierten 2-Halo- genmethylbenzylalkohol der Formel III
EMI2.1
mit einem Amin der Formel IV R2-NH2 (IV) umsetzt.

Man geht bei dieser Umsetzung von einer Lösung bzw.

einer Suspension des Halogenketons der Formel II in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol, aus, in welches das Alkaliborhydrid bei Raumtemperatur oder unter mässiger Kühlung eingetragen wird. Nach der üblichen Aufarbeitung kann entweder der isolierte 2-Halogenmethylbenzylalkohol oder aber der Extraktionsrückstand direkt zur Aminierung verwendet werden.

Zu diesem Zweck löst man den erhaltenen 2-Halogenmethylbenzylalkohol z. B. in einem niederen Alkohol und fügt ihn - vorzugsweise unter Kühlung - einer Lösung des gewünschten Amins zu. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise.

Die nach dem oben geschilderten Verfahren erhaltenen Endprodukte der Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure, ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Der Verlauf dieser Reaktion ist insofern überraschend, als bei der Reduktion mit einem Alkaliborhydrid die Abspaltung von Halogen aus dem vinylogen a-Halogenketon erwartet werden musste (vgl. Foerst, Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie Band IV, Seite 196).

Das vorstehend geschilderte Verfahren zeigt darüber hinaus deutliche Vorteile gegenüber den bereits bekannten Verfahren: So ist die Handhabung eines Alkaliborhydrids viel bequemer und erfordert nicht die Schutzmassnahmen, die beim Umgang mit Lithiumaluminiumhydrid unumgänglich sind. Ausserdem liefert das Verfahren bedeutend höhere Ausbeuten, als sie bei den Umsetzungen gemäss der belgischen Patentschrift erhalten werden; während die Ausbeuten dort im Mittel 45 % betragen und nur vereinzelt Ausbeuten von 70% erhalten werden können, liegt die Ausbeute bei dem erfindungsgemässen Verfahren durchweg bei über 80%.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Halogenmethylbenzophenons kann beispielsweise erfolgen durch Halogenierung des entsprechend substituierten 2-Methylbenzophenons.

Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte appetithemmende Wirkung, bei der die unerwünschte, bei vielen Appetitzüglern jedoch meist recht stark stimulierende Wirkung auf das Zentral nervensystem nur schwach ausgeprägt ist.

Beispiel 1
2-Methylaminomethyl-a-(4-chlorphenyl)-benzylalkohol HCI
Zu einer gerührten Suspension von 396 g 2-Brommethyl4'-chlorbenzophenon in 3 Ltr. Methanol werden 48,6 g Natriumborhydrid bei 100 C innerhalb von 4 Stunden portionsweise eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Stunden auf 10 C gehalten und anschliessend mit 5 Ltr. Wasser verdünnt, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 1 Ltr. Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und im Verlauf von 2 Stunden bei einer Temperatur von 10 C zu einer Lösung von Methylamin in 2 Ltr. Methanol gegeben.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen und sodann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Nach der Zugabe von 3 Ltr. Wasser wird die Mischung dreimal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformlösungen getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 1 Ltr. Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Das Endprodukt kristallisiert sofort und wird aus Methanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 256,9 g = 86,2% vom Fp. 227,0-227,5 C.

Beispiel 2
2 Methylaminomethylz -(4-fluorphenyl) -benzylalkohol HCI
In eine Lösung von 295 g 2-Brommethyl-4'-fluorbenzophenon in 3 Ltr. Methanol werden im Verlauf von 4 Stunden 75,6 g Natriumborhydrid portionsweise bei einer Temperatur von 10 C eingetragen. Nach dreistündigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei 10 C wird mit 5 Ltr. Wasser verdünnt, mit 100 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 1 Ltr. Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Methanol wird bei einer Temperatur von 10 C im Verlauf von 2 Stunden zu 3 Ltr. einer Lösung von Methylamin in Methanol zugegeben.

Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand werden 2 Ltr. Wasser zugefügt, das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte getrocknet und das Lösungsmittel zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in einem Liter Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Das sofort ausfallende Endprodukt wird aus
Methanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 246 g = 83,4% vom Fp. 221-222 C.

Beispiel 3
2-[1 -(Methylamino)-äthyl < t-(4-chlorphenyl)- benzylalkohol HCI
3,8 g Natriumborhydrid werden innerhalb von 11/2 Stun den bei einer Temperatur von 10 C portionsweise in eine ge rührte Lösung von 32,5 g 2-(1-Bromäthyl)-4'-chlorbenzo phenon in 150 ml Methanol eingetragen. Nach einer weiteren
Stunde bei 10 C wird das Reaktionsgemisch mit 1 Ltr. Was ser verdünnt, mit 10 ml 4n Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloro formextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat ge trocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird in Methanol aufgenommen und bei 10 C im
Verlauf von 2 Stunden zu 0,25 Ltr. einer gesättigten Lösung von Methylamin in Methanol zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und anschliessend im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von 0,5 Ltr.

Wasser wird das Gemisch dreimal mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte getrocknet und zur Trockne ver dampft. Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf einen pH-Wert von 2 bis 3 gebracht. Das Endprodukt kristallisiert als Hydrochlorid und wird aus Methanol/Äther umkristallisiert.

Ausbeute: 25,5 g (81,7%) vom Fp. 198,0-200,0 C.

Nach dem in den Beispielen 1-3 angegebenen Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen erhalten: R1 R2 R3 Fp. C Ausbeute (HC1-Salze) % H H 4--C1 191-193 88,3 H n-C3-H7 4-C1 129-132 82,6 H NH2 4-Cl 138-140 91,5 H OH 4-Cl 172-173 80,0 H CH3 4SICH, 184 83,9 H n-C4H9 4-C1 102-105 83,2 H iso-C4Hg 4-C1 154 78,5 H C2H5 4-C1 209 87,3 H CH3 3-Cl 174 75,0

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-substituierten 2-Aminomethylbenzylalkoholen der Formel I EMI3.1 worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, die Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Fluor- oder Chloratom oder die Methylmercaptogruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.2 worin Hal ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Alkaliborhydrid reduziert und den auf diese Weise erhaltenen a -substituierten 2-Halogenmethylbenzylalkohol der Formel III EMI3.3 mit einem Amin der Formel IV R2-NH2 (IV) umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkaliborhydrid Natriumborhydrid verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.