CH563372A5 - 1-trans-cinnamyl-4-diphenylmethyl - piperazine-antihistamine by reduction of 1-trans-cinnamoyl deriv - Google Patents
1-trans-cinnamyl-4-diphenylmethyl - piperazine-antihistamine by reduction of 1-trans-cinnamoyl derivInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver- fahren zur Herstellung von l-trans-Cinnamyl-4-diphenyl- methylpiperazin der Formel (8) EMI1.1 Diese Verbindung besitzt die Eigentümlichkeit ihrer antihistaminischen Wirkung, einer Eigenschaft, deretwegen sie ein Produkt grosser fundamentaler Nützlichkeit bei allergischen Zuständen darstellt. In dieser Erfindung wird als ursprünglicher Faktor die geometrische Isomerie in Betracht gezogen, die die zuvor genannte Verbindung besitzt, sowie die Tatsache, dass nur eine ihrer Formen pharmakologisch wirksam ist, nämlich die trans-Form. Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der gewünschten Verbindung, im Gegensatz zu dem im argentinischen Patent 111 287 vom 24.1.1958 beschriebenen Verfahren, bei dem diese Art von Problemen nicht erwähnt wird. Das erfindungsgemässe Verfahren bringt ausserdem eine bessere Ausbeute als das Verfahren des genannten Patents, das leicht zahlreiche Nebenprodukte ergibt. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus Piperazinhexahydrat, Piperazindichlorhydrat und Diphenylchlormethan in einem polaren Medium in der Wärme zu Diphenylmethylpiperazin umsetzt, die freie zyklische Aminofunktion der Piperazingruppe mit trans-Zimtsäurechlorid in der Wärme in alkalischem Medium und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels acyliert, worauf man das gebildete 1 -trans-Cinnamoyl4-diphenylmethylpiperazin in der Wärme in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel reduziert, um die Carbonylgruppe des Zimtsäurerestes in die Methylengruppe zu überführen. Die Umsetzung kann durch das folgende Reaktionsschema in beispielhafter Weise erläutert werden: Ein Gemisch aus Piperazin-hexahydrat (1), Piperazindichlorhydrat (2) und Diphenylchlormethan (3) wird in einem polaren Medium erhitzt und so das Produkt (4) erhalten: EMI1.2 EMI1.3 Darauf kann das erhaltene Produkt (4) mit äthanolischer Salzsäure behandelt werden, wobei das Produkt (5) erhalten wird; dieses Chlorhydrat (5) kann dann alkalisch gemacht und so das Diphenylmethylpiperazin (6) in guten Ausbeuten erhalten werden. EMI1.4 Die Verbindung (6) wird dann mit trans-Zimtsäurechlorid in der Wärme in alkalischem Medium acyliert und das Amid (7) erhalten, EMI1.5 Diese Verbindung kann dann mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1 -trans-Cinnamfl-4diphenylmethylpiperazin reduziert werden. EMI2.1 Das folgende Beispiel dient zur näheren Erläuterung der Erfindung. Beispiel Eine Lösung aus 0,5 Mol Piperazinhexahydrat in 200 cms Äthanol wurde unter Rühren auf 65"C erwärmt; dann wurden 0,5 Mol Piperazindichlorhydrat zugegeben und das Gemisch 10 Minuten bei dieser Temperatur gehalten; dann wurden 0,5 Mol Diphenylchlormethan zugegeben und darauf eine Stunde gerührt. Ein Produkt begann auszufallen, das abfiltriert wurde und sich als Piperazindichlorhydrat erwies. Die Mutterlaugen wurden mit äthanolischer Salzsäure behandelt und ergaben ein kristallines Produkt, das filtriert und mit Äther gewaschen wurde. Der vorherige Niederschlag wurde in Wasser suspendiert und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht; diese Lösung wurde mit Äther extrahiert, der Auszug getrocknet und eingedampft. Es wurde so das Diphenylmethylpiperazin erhalten. Zu 1 Mol Diphenylmethylpiperazin gelöst in wasserfreiem Benzol und 1 Mol wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde tropfenweise 1 Mol trans-Zimtsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt und darauf das Benzol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan aufgenommen, die Lösung mit angesäuertem Wasser, darauf mit Bicarbonatlösung und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus n-Hexan umkristallisiert; man erhielt 1 4rans-Cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazin mit Schmelzpunkt 165 bis 167"C. 0,1 Mol 1 -trans-Cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazin wurden in 30 cm3 Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,08 g Lithium alusniniumhydrid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Das Hydrid wurde abfiltriert und die Lösung eingeengt. Erhalten wurde das rohe 1-trans-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin, das aus Äthanol umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 119 bis 121"C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 1-trans-Cinnamyl-4-di- phenylmethylpiperazin der Formel EMI2.2 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Gemisch aus Piperazinhexahydrat, Piperazindichlorhydrat und Diphenylchlormethan in einem polaren Medium in der Wärme zu Diphenylmethylpiperazin umsetzt, die freie zyklische Aminofunktion der Piperazingruppe mit trans-Zimtsäurechlorid in der Wärme in alkalischem Medium und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels acyliert, worauf man das gebildete 1-trans Cinnamoyl-4-diphenylmethylpiperazin in der Wärme in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel reduziert, um die Carbonylgruppe des Zimtsäurerestes in die Methylengruppe zu überführen.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das polare Medium ein alkoholisches Lösungsmittel ist.
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