CH565793A5 - Trifluoromethyl-dihydro-cinchonine and -cinchonidine derivs - -antimalarials and antiarrhythmics - Google Patents

Trifluoromethyl-dihydro-cinchonine and -cinchonidine derivs - -antimalarials and antiarrhythmics

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CH565793A5
CH565793A5 CH654075A CH654075A CH565793A5 CH 565793 A5 CH565793 A5 CH 565793A5 CH 654075 A CH654075 A CH 654075A CH 654075 A CH654075 A CH 654075A CH 565793 A5 CH565793 A5 CH 565793A5
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methanol
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven   Chinolinderivaten,    die in   a-,    2- und 5-Stellung epimer sind, der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in der R die Vinyl- oder   Athylgruppe    ist, sowie Säureadditionssalzen hiervon.



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Racemat oder eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 in der R die vorgenannte Bedeutung hat. unter Aufspaltung des Epoxyringes der Cyclisierung unterwirft, gegebenenfalls in der so erhaltenen Verbindung, in der R die Vinylgruppe bedeutet, die Vinylgruppe zur Äthylgruppe reduziert, gegebenenfalls das Racemat in die optischen Antipoden spaltet sowie gegebenenfalls die freie Base in ein Säureadditionssalz überführt.



   Die Cyclisierung einer Verbindung der vorgenannten Formel   IV    lässt sich durch die Reaktionsschemata   IV    und V wiedergeben, in denen R die Vinyl- oder Äthylgruppe darstellt.



  Schema IV
EMI1.3     
   Schema V
EMI2.1     

Die Cyclisierung der vorgenannten Verbindungen der Formel IVa, ihrer Antipoden oder Racemate, zu dem entsprechenden Gemisch aus dem   a(R)-[5(R)-Vinyl    (oder    thyl)-      (S)-chinuclidin-2(S)-yl].4'.chinollnmethanol    der Formel   Ia,    deren Antipode oder Racemat und dem    (S > -[5(R)-Vinyl    (oder   Äthyl)-4(S)-chinuclidin-2(R)-yli-4'-chinollnmethanol    der Formel Ib, deren Antipode oder Racemat, erfolgt durch Um setzung mit schwachen organischen oder anorganischen Pro tonensäuren, wie Wasser, Ammoniumchlorid, niederen   Alka-    nolen, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Lewis-Säuren, z.B.



   Aluminiumoxid, Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid. Die
Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart von inerten or ganischen Lösungsmitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Kohlen wasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, chlorierten Kohlen wasserstoffen, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform, oder Äthern, z.B. Diäthyläther, Tetrahy drofuran oder Dioxan, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur spielt keine besondere Rolle.   Vorzugsweise    werden Temperaturen von etwa   OOC    bis zur   Rückflusstemperatur    des Reaktionsgemisches angewendet.



   Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IVb, deren Antipoden oder Racematen, zu den Verbindungen der Formeln Ic und Id, deren Antipoden oder Racematen, wird gemäss den für die Umsetzung der Verbindungen der Formel IVa beschriebenen Verfahren durchgeführt.



   Bei der vorgenannten Cyclisierungsreaktion erhält man Gemische der Verbindungen der Formeln   Ia    und Ib und der Formeln Ic und Id, die nach bekannten Verfahren, wie frak tionierte Kristallisation oder Chromatographie, getrennt wer den können.



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindun gen der Formeln IVa und IVb können nach den folgenden
Reaktionsschemata VI und VII hergestellt werden, in denen   R die Vinyl- oder Äthylgruppe,   R'    einen   Acylrest    und X ein Halogenatom bedeuten: Schema VI
EMI3.1     
   Schema VII
EMI4.1     

Gemäss dem Reaktionsschema VI erfolgt die Umsetzung einer Verbindung der Formel   XIIa',    deren Antipode oder Racemat, zu dem entsprechenden Gemisch der epimeren    4:(3-[l -Acyl-3(R)-vinyl'(oder äthyl)4(S)-piperidyl]-li-halo-      -2-oxopropyl)-chinoline    der Formel   XV.    deren Antipoden bzw. Racematen, unter Verwendung von Halogenierungsmitteln, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromacetamid.

  Die Halogenierung kann in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol oder Toluol, halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, oder Äthern, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt werden, Die Reaktion kann zweckmässig mit radikalischen Katalysatoren, wie Dibenzoylperoxid, oder durch Bestrahlung mittels IR-Licht initiiert werden. Die Temperatur spielt keine besondere Rolle, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur   Rückflusstempera-    tur des Reaktionsgemisches durchgeführt.



   Die Umsetzung der epimeren Verbindungen der Formel   XV, deren    Antipoden oder Racematen, zu dem entsprechenden Gemisch aus diastereomeren   4-{3-tl-Acyl-3(R)-vinyl    (oder   äthyl)4(S)-piperidyl]-l      -oxapropyl}-chinolinen    der Formel XVI, deren Antipoden oder Racematen, kann unter
Verwendung von Reduktionsmitteln, wie Alkalihydriden, z.B.  



     Natriumborhydrid,    Kaliumborhydrid oder Lithium-tri-tert.butoxyaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmässig in inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatische Alkohole, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen im Bereich von etwa - 700C bis etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.



   Die Umsetzung einer Verbindung der Formel XVI zu dem entsprechenden Gemisch der diastereomeren   4-(3-[3(R)-    -Vinyl (oder   Athyl)-4(S)-piperidyl]- I i,215-oxapropyl}-chino-    line der Formel IVa, deren Antipoden oder Racematen, wird unter Verwendung von Desacylierungsmitteln, wie Alkalihydroxiden, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder reduzierenden Desacylierungsmitteln, wie Dialkylaluminiumhydriden, z.B.   Diisobutylamminiumhydrid    oder Alkalialuminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumalu minuimhydrid, durchgeführt. Die Desacylierung wird zweckmässig in Gegenwart inerter organischer Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Methanol oder Äthanol, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, oder Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.

  Die Desacylierungstemperatur spielt keine besondere Rolle. Zweckmässig werden Temperaturen im Bereich von   etwa - 70"C    bis etwa   Rückflusstem    peratur des Reaktionsgemisches angewendet.



   In dem Reaktionsschema VII erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel   XIIb',    deren Antipoden oder Racematen, zu den Verbindungen der Formel IVb, deren Antipoden oder Racematen, entsprechend den im Reaktionsschema VI beschriebenen Verfahren.



   Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Vinylgruppe ist, kann diese Vinylgruppe zur   Äthyl-    gruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann durch katalytische Hydrierung z.B. unter Verwendung von Edelmetallen, wie Palladium oder Platin, erfolgen. Zweckmässig wird die Hydrierung in inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, z.B. Methanol oder Äthanol, organischen oder anorganischen Säuren, z.B. Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder Gemischen hiervon, durchgeführt. Darüber hinaus wird die Hydrierung zweckmässig bei Raumtemperatur   durch-    geführt. Es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur angewendet werden.

  Die Umsetzung kann auch durch eine chemische Reduktion in Gegenwart von Sauerstoff unter Verwendung von Hydrazinhydrat und eines   Kupfer-(II)-salzes,    wie Kupfer-(II)-sulfat, als Katalysator, durchgeführt werden. Zweckmässig wird die Reduktion in polaren Lösungsmitteln, wie Wasser oder niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.



   Erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der Racemate, so können diese nach bekannten Verfahren, wie fraktionierte Kristallisation oder Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, getrennt werden.



   Die Verbindungen der Formel I, deren Antipoden oder Racemate, bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure oder p-Toluolsulfonsäure.



   Die Verbindungen der Formel   1,    deren Antipoden und Racemate sowie die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze hiervon besitzen vorbeugende bzw. heilende Wirkung bei Malaria sowie antiarrhythmische Eigenschaften und sind deshalb wertvolle Antimalariamittel und Antiarrhythmika. Ihre therapeutische Wirkung ist in quantitativer Hinsicht ähnlich wie die des Chinins und Chinidins, ihre Toxizität ist jedoch wesentlich geringer. So ist z.B. die Toxizität der bevorzugten Verbindung der Formel I, nämlich   7-Trifluormethyl-a(R)-!S(R)-äthyl-4(S)-chinuclidin-2(S)-yl >       4-chinolinmethanol,    deren Antipode oder Racemat, etwa 7 bis 8 mal geringer als die des Chinins.

  Die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel I, die Antipoden und Racemate sowie deren Säureadditionssalze besitzen also bei wesentlich geringerer Toxizität Aktivitätseigenschaften, die denjenigen von   Antimalariamitteln    und Antiarrhythmika von bekannter Wirksamkeit und Sicherheit gleich sind.



   Die Verbindungen der Formel I, deren Antipoden und   Racemate    sowie pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können zu pharmakologisch üblichen Verabreichungsformen konfektioniert werden. Sie eignen sich z.B. für die orale oder parenterale Applikation unter Verwendung der üblichen pharmakologischen Hilfsmittel, wie organische oder anorganische inerte Trägerstoffe, z.B. Wasser, Gelatine,   Lac-    tose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Pflanzengummen, Pflanzenöle oder Polyalkylenglykole. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. in fester Form, wie Tabletten, Pastillen, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.



  Weitere geeignete pharmakologische Hilfsstoffe sind z.B.



  Konservierungsmittel. Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, oder Salze, die zur Regelung des osmotischen Drucks dienen oder als Puffer wirken. Die Präparate können auch andere therapeutische Wirkstoffe enthalten.



   Die in den vorgenannten Dosierungsformen enthaltenen Wirkstoffmengen können in weitem Rahmen schwanken. Die Häufigkeit, mit der diese Dosierungsformen verabreicht werden, hängt von der enthaltenen Wirktoffmenge und von den Erfordernissen der pharmakologischen Situation ab.



   Der hier verwendete Ausdruck  Niederalkyl  bedeutet gradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyloder Butylgruppe. Die Methyl- und Äthylgruppe werden bevorzugt. Der Ausdruck  Halogenatom  umfasst alle Halogenatome, d.h., Brom-, Chlor-, Fluor- und Jodatome. Der Ausdruck    Acylrest     bedeutet niedere Alkanoylreste mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propanoyl-, Butanoyl- oder Heptanoylgruppe. Der Ausdruck    Arylrest     bezeichnet Phenylgruppen, die durch eine oder mehrere niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste oder Halogenatome substituiert sein können. Die Bezeichnung    Aryl-niederalkylrest     bedeutet Kohlenwasserstoffreste mit 7 bis 12 C-Atomen, wie die Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylgruppe.

  Der Ausdruck  niederer   Alkoxyrest     bezeichnet niedere Alkyläthergruppen, in denen der niedere Alkylrest die vorgenannte Bedeutung hat.



   Die Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel I (A) Herstellung der Ausgangsverbindungen
Eine Lösung von 3,0 g   7-Tn.fluormethyl-4-{3-!l-benzoyl.   



     -3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-2-oxopropyl}-chinolin    in 300   mt    wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff wird in einem 500 ml   Pyrex-Kolben    mit 1,72 g festem N-Bromsuccinimid und einigen Kristallen Dibenzoylperoxid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren mit einer 250 Watt IR-Heizlampe bestrahlt.

 

     Nach 90 minütiger Bestrahlung wird das refluxierende Ge-    misch abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen, die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein rohes amorphes Gemisch der epimeren   7-Tn.fluormethyl.4.{3-(l.   



       -benzoyl3 (R)-vinyl-4(S)-piperidyl]- 1 S-brom-2oxopropyl )-chi-    noline.



   Eine Lösung von 3,9 g der rohen epimeren 7-Trifluor    methyl-4-{3-[1-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-l i-brom-       -2-oxopropyl)-chinoline    in 300 ml Methanol wird mit einem     Überschuss    von festem Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50   ml    Wasser versetzt und nochmals 12 Stunden gerührt.



  Nach dem Abdampfen des Methanols wird der wässrige Rückstand gründlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Rohprodukt, das an 90 g neutralem Aluminiumoxid, Aktivität II, adsorbiert wird. Beim Eluieren mit Benzol, das 10 bis 50 Prozent Äthylacetat enthält, erhält man ein amorphes, untrennbares Gemisch der diastereomeren   7-Trifluormethyl-4-83-[1-       -benzoyl-3 (R)-vinyl-4(S)-piperidyll- 1 S,2S-oxapropyl)-chino-    line.



   Eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von 1,2 g der diastereomeren 7-Trifluormethyl-4-{-3-[1-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S)   -piperidyl]-1i,2i-oxapropyl}-chinoline    in 100 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren und unter trockenem Stickstoff
Schutzgas mit 2 ml einer etwa 1,5-molaren Lösung von Di isobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Man rührt noch 45 Minuten   bei - 78"C,    fügt dann 5 ml Methanol/Wasser (1:1) zu und rührt das Gemisch 90 Minuten bei   20"C.    Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen.



  Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft.



  Das Rohprodukt wird mittels der präparativen Schichtchromatographie (Kieselgel   GF264;      Chloroform/Triäthylamin[    Methanol   85:10:    5) getrennt. Man erhält ein amorphes, untrennbares Gemisch der diastereomeren 7-Trifluormethyl   -{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-1 i,2i-oxapropyl}-chinoline.   



  (B) Verfahren der Erfindung
Eine Lösung von 0,356 g der diastereomeren 7-Trifluor   methyl-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-1 i,215-oxapropyl}-    -chinoline in 50 ml Toluol und 2 ml Äthanol wird 24 Stun den unter leichtem Rückflusssieden erhitzt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mittels prä parativer Dünnschichtchromatographie getrennt. Man erhält das 7'-Trifluormethylcinchonidin und 7'-Trifluormethylcinchonin.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 2,638 g (0,0075 Mol) 7'-Trifluormethyl cinchonidin in 100 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1,5 g Hydrazinhydrat (99-prozentig) und etwa 20 mg Kupfer-(II)  -acetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei
Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch  Celite  fil triert und eingedampft. Man erhält das 7'-Trifluormethyl dihydrocinchonidin vom F. 163 bis   164"C    (aus Methanol/ Wasser).



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven   Chinolinderivaten,    die in   a-,    2- und 5-Stellung epimer sind, der allgemeinen Formel
EMI6.1     
 in der R die Vinyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
EMI6.2     
 in der R die vorgenannte Bedeutung hat, unter Aufspaltung des Epoxyringes der Cyclisierung unterwirft.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mittels einer schwachen organischen oder anorganischen Protonensäure durchgeführt wird.



   3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als schwache Protonensäure Wasser, Ammoniumchlorid, einen niederen Alkanol oder eine Lewis-Säure verwendet.



   4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei Temperaturen von   OOC    bis   Rückflusstemperatur    des Reaktionsgemisches durchführt.



   5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel IV, in der die Trifluormethylgruppe in 5- oder 7-Stellung steht, als Ausgangsverbindung verwendet.

 

   6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches oder optisch aktives   7-Trifluormethyl-4-{3-[3(R)-vinyl    (oder äthyl)-4(S)   -piperidyl]-1,2-oxapropyl)-chinolin,    als Ausgangsverbindung verwendet.



   PATENTANSPRUCH II
Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin R die Vinylgruppe bedeutet, zur Herstellung derjenigen Verbindungen worin R die Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere reduziert.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. Überschuss von festem Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml Wasser versetzt und nochmals 12 Stunden gerührt.
    Nach dem Abdampfen des Methanols wird der wässrige Rückstand gründlich mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein Rohprodukt, das an 90 g neutralem Aluminiumoxid, Aktivität II, adsorbiert wird. Beim Eluieren mit Benzol, das 10 bis 50 Prozent Äthylacetat enthält, erhält man ein amorphes, untrennbares Gemisch der diastereomeren 7-Trifluormethyl-4-83-[1- -benzoyl-3 (R)-vinyl-4(S)-piperidyll- 1 S,2S-oxapropyl)-chino- line.
    Eine mit Trockeneis gekühlte Lösung von 1,2 g der diastereomeren 7-Trifluormethyl-4-{-3-[1-benzoyl-3(R)-vinyl-4(S) -piperidyl]-1i,2i-oxapropyl}-chinoline in 100 ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren und unter trockenem Stickstoff Schutzgas mit 2 ml einer etwa 1,5-molaren Lösung von Di isobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Man rührt noch 45 Minuten bei - 78"C, fügt dann 5 ml Methanol/Wasser (1:1) zu und rührt das Gemisch 90 Minuten bei 20"C. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
    Die Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft.
    Das Rohprodukt wird mittels der präparativen Schichtchromatographie (Kieselgel GF264; Chloroform/Triäthylamin[ Methanol 85:10: 5) getrennt. Man erhält ein amorphes, untrennbares Gemisch der diastereomeren 7-Trifluormethyl -{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-1 i,2i-oxapropyl}-chinoline.
    (B) Verfahren der Erfindung Eine Lösung von 0,356 g der diastereomeren 7-Trifluor methyl-4-{3-[3(R)-vinyl-4(S)-piperidyl]-1 i,215-oxapropyl}- -chinoline in 50 ml Toluol und 2 ml Äthanol wird 24 Stun den unter leichtem Rückflusssieden erhitzt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand mittels prä parativer Dünnschichtchromatographie getrennt. Man erhält das 7'-Trifluormethylcinchonidin und 7'-Trifluormethylcinchonin.
    Beispiel 2 Eine Lösung von 2,638 g (0,0075 Mol) 7'-Trifluormethyl cinchonidin in 100 ml wasserfreiem Methanol wird mit 1,5 g Hydrazinhydrat (99-prozentig) und etwa 20 mg Kupfer-(II) -acetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend durch Celite fil triert und eingedampft. Man erhält das 7'-Trifluormethyl dihydrocinchonidin vom F. 163 bis 164"C (aus Methanol/ Wasser).
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Chinolinderivaten, die in a-, 2- und 5-Stellung epimer sind, der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R die Vinyl- oder Äthylgruppe bedeutet, sowie Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R die vorgenannte Bedeutung hat, unter Aufspaltung des Epoxyringes der Cyclisierung unterwirft.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mittels einer schwachen organischen oder anorganischen Protonensäure durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als schwache Protonensäure Wasser, Ammoniumchlorid, einen niederen Alkanol oder eine Lewis-Säure verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei Temperaturen von OOC bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchführt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine racemische oder optisch aktive Verbindung der Formel IV, in der die Trifluormethylgruppe in 5- oder 7-Stellung steht, als Ausgangsverbindung verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man racemisches oder optisch aktives 7-Trifluormethyl-4-{3-[3(R)-vinyl (oder äthyl)-4(S) -piperidyl]-1,2-oxapropyl)-chinolin, als Ausgangsverbindung verwendet.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der gemäss Patentanspruch I hergestellten racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der Formel I, worin R die Vinylgruppe bedeutet, zur Herstellung derjenigen Verbindungen worin R die Äthylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere reduziert.
CH654075A 1971-01-07 1972-01-03 Trifluoromethyl-dihydro-cinchonine and -cinchonidine derivs - -antimalarials and antiarrhythmics CH565793A5 (en)

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