AT295527B

AT295527B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thiadiazolderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT295527B
Application number: AT949070A
Authority: AT
Original assignee: Frosst & Co Inc Charles E
Priority date: 1969-04-21
Filing date: 1969-05-21
Publication date: 1972-01-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen Thiadiazolderivaten und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 4- [3-(substituierten Amino)-2-hydroxypropoxy]- - 1, 2, 5 -thiadiazol-Verbindungen, die gegebenenfalls in der 3-Stellung des Thiadiazolkernes substituiert sind. Diese Verbindungen zeigen ss-adrenergenblockierende Eigenschaften, haben die bemerkenswerten Vorteile einer langdauernden Wirkung und sind schon bei sehr niedrigen Dosierungswerten wirksam. Von besonderem Interesse sind die   1, 2, 5-Thiadiazolverbindungen,   die am Kohlenstoff in der 4-Stellung eine   3- (subsütuierte Amino)-2-hydroxypropoxygruppe tragen, worin   an diePropylkettegebundeneWasserstoffatome durch niedere Alkylsubstituenten ersetzt sein können.

   Die Verbindungen zeigen, insbesondere wenn sie zusätzlich in der 3-Stellung des 1,2,5-Thiadiazolkernes substituiert sind, besonders wünschenswerte ss-adrenergenblockierende Eigenschaften und im allgemeinen, wenngleich nichtnotwendigerweise, zeigen solche mit einem nichtsperrigen Substituenten in der 3-Stellung mächtige, aber kurz wirksame   8-Adrenergeneigenschaften,   wohingegen solche, die einen sperrigen Substituenten in dieser Stellung aufweisen, im allgemeinen mächtige und langwirksame ss-adrenergenblockierende Eigenschaften zeigen. 



   Die neuen ss-adrenergenblockierenden Mittel, wie sie erfindungsgemäss erhältlich sind, haben die allgemeine Formel 
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 atome, Hydroxy-, C1-3-Niederalkyl- oder C1-3-Niederalkoxyreste substituiert sein kann), oder Amino mit der   Struktur-NR   (worin   R1   Wasserstoff,   Cl-4-Niederalkyl   oder Hydroxy-C2-4-niederalkyl, R8 Wasserstoff, C1-4-Niederalkyl, Hydroxy-C2-4-niederalkyl oder Phenyl, oder   R1   und   R8   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, entweder direkt unter Bildung eines 3- bis 7gliedrigen Ringes verbunden sein können, wobei diese 3-bis 7gliedrigen Ringe gegebenenfalls substituiert sind, nämlich durch einen oder mehrere niedere   Cl s-Alkylreste   oder Hydroxy-C1-3-niederalkylreste,

   oder 

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 alternativ R7 und   R   mit einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom unter Bildung eines 5-oder 6gliedrigen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sein können, wobei diese Ringe gegebenenfalls durch Cl-s-Niederalkyl substituiert sein können), R ausserdem einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der über ein Kohlenstöffatom gebunden ist und Sauerstoff, Stickstoff 
 EMI2.1 
 Carboxy,   (Cg-Alkoxy-) carbonyl,   Niederalkoxy, Niederalkoxy-alkoxy, C1-4-Niederalkylthio, Diniederalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl,   Morpholino,   Thiazolidinyl oder Thiazinyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert ist, welche   Cl-s-Nieder-   alkoxy, Halogen oder Hydroxy sein können,

   Phenoxy, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert ist, die   Cl-s-Niederalkoxy,   Halogen oder Hydroxy sein können, ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus, der über ein Kemkohlenstoffatom gebunden ist und als Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält), Phenyl, das gegebenenfalls durch Cl-s-Niederalkyl oder einen 5-bis 6gliedrigen   stickstoffhältigen   Heterocyclus, wie Pyrrolidyl, Piperidinyl, substituiert ist,   CS-6 -Niedercycloalkyl,   das gegebenenfalls durch Cl-s-Niederalkyl oder einen heterocyclischen Ring, wie einen 5-oder 6gliedrigen Heterocyclus, enthaltend Stickstoff und Sauerstoff als   Heteroatom (e),   substituiert sein kann, einen 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom,

   der über ein Kernkohlenstoffatom gebunden ist und gegebenenfalls durch   Cl-s-Nieder-   
 EMI2.2 
 



   Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Produkten gehören auch die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen können in Form der reinen optischen Isomeren oder ihrer Gemische erhalten werden. 



   Geeignete pharmakologisch verwendbare Salze der Produkte (I) sind die   Säureadditionssalze,   die sich von anorganischen Säuren ableiten, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder Salze, die sich von organischen   Samen   ableiten, beispielsweise Oxalate, Lactate, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Succinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylacetate, Benzoate, p-Toluolsulfonate u. a. Salze, wie solche, die relativ unlösliche Produkte bilden und eine langsame Freisetzung des aktiven Materials ergeben, beispielsweise ein   l,     11 -Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat)   u. dgl. 



   Die neuen 4- [3- (subt.-Amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazol-Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) sowie deren Zwischenprodukte, die ein asymmetrisches C-Atom in der Propylenkette enthalten, werden zunächst als racemische Verbindungen gewonnen, die in optisch aktive Isomeren unter Anwendung bekannter Methoden getrennt werden können, beispielsweise unter Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, von denen zahlreiche an sich bekannt sind, wie optisch aktive Weinsäure, Mandelsäure, Cholsäure, O,O-Di-p-toluoylweinsäure, O,O-Dibenzoylweinsäuren oder andere Säuren, wie sie zweckmässigerweise für diesen Zweck angewendet werden.

   Solche neue Produkte und Zwischenprodukte, die zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in der Propylenkette enthalten, werden als Diastereoisomere erhalten und jedes Diastereoisomer wird auch als eine racemische Verbindung gewonnen, die in ihre optisch aktiven Isomeren durch an sich bekannte Methoden getrennt werden kann. Die Spaltung gewisser repräsentativer Zwischen-und Endprodukte wird in den Beispielen näher erläutert. Alle Produkte können in ähnlicher Weise gespalten werden und die Erfindung betrifft die Herstellung der Produkte in Form der racemischen Verbindungen oder Diastereoisomeren ebenso wie die Form der optisch aktiven Isomeren. 



   Obgleich alle Verbindungen, wie sie durch die oben angegebene Definition umfasst werden, 
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Eigenschaftenstoffatomen, die vorzugsweise gesättigt und entweder unsubstituiert ist, oder einen Hydroxy- oder Nie-   deralkoxysubstituenten   an den Alkylrest gebunden aufweist, sowie die verzweigtkettige Niederalkinylgruppen bedeutet, ss-adrenergenblockierende Eigenschaften in einem erheblichen Grad zeigen. 



   Eine bevorzugt hergestellte Gruppe von Produkten kann durch die Formel 

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 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 

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 mit einem organischen Halogenid der allgemeinen Formel R6 Halogen umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte (I) einer oder, in beliebiger Reihenfolge, mehreren der folgenden Behandlungen unterwirft : a) für den Fall, dass R Chlor oder Brom bedeutet, Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen
Formel   HNRTR8   zwecks Herstellung von Verbindungen (I), in welchen R   für-NR steht ;   b) Herstellung von Salzen ; c) Auftrennung von Racematen in die optisch aktiven Isomeren zur Herstellung von reinen opti- schen Isomeren im Verlaufe oder am Ende der beschriebenen Verfahrensmassnahmen. 



   Eine fakultativ vorzunehmende Nachbehandlung derart erhaltener Verbindungen kann wie folgtveranschaulicht werden : 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 erhalten wird. Ist das Amin"F"ein primäres oder sekundäres Amin, so wird die Reaktion vorteilhafterweise unter Druck ausgeführt ; ist aber das Amin ein Heterocyclus vom oben erwähnten Typ, so erfolgt die Reaktion leicht ohne Druckanwendung durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 150 C, aber vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 125 und   1350C.   Ein geringer Überschuss des Amins"F"wird im allgemeinen wegen der Lösungsmitteleigenschaften desselben verwendet und es hat sich gezeigt, dass etwa 3 bis 5 Mole Amin optimale Ausbeuten liefern. 



  Grössere Mengen können gewünschtenfalls selbstverständlich angewendet werden. 



   Die beim   erfindungsgemässenverfahren   als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen können wie folgt erhalten werden : 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
OH 0 \ kann. In besonders günstiger Weise wird Epihalogenhydrin im Überschuss auf Grund seiner LösungsmittelEigenschaften verwendet und die Reaktion geht bei. Zimmertemperatur oder unter Erhitzen bis zu etwa   M C   vor sich, wobei optimale Ergebnisse durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen etwa 55 und   70 C   erhalten werden. Die Umsetzung   von"A"und"B"wird   weiterhin durch das Vorliegen einer Spur miner Base erleichtert, die als Katalysator dient ; bevorzugte Katalysatoren sind Piperidin, Piperidinhy-   irochlorid,   Pyridin oder andere heterocyclische Basen.

   Nach Extraktion wird das Zwischenprodukt "C" nit wässerigem Alkali geschüttelt, um das Epoxyd (D) zu erhalten. Wässeriges Natrium-oder Kaliumlydroxyd werden bei einer Konzentration von etwa 20% zur Erzielung bester Ergebnisse bevorzugt. Die 

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 Behandlung desEpoxyds"D"mitAmmoniak ergibt das gewünschte Thiadiazolprodukt I-b. Vorteilhafterweise wird ein Überschuss des Ammoniaks verwendet ; 3 bis 5 Mol des Ammoniaks sind angemessen, um sehr gute Ausbeuten an dem gewünschten Produkt zu liefern. Grössere Mengen können selbstverständlich gewünschtenfalls angewendet werden. Diese Stufe kann bei einer Temperatur zwischen etwa Umgebungstemperatur und 90 C ausgeführt werden, obgleich es bevorzugt wird, Temperaturen zwischen etwa 60 und 700C anzuwenden. 



   Stellt eine oder mehrere der Variablen R1, R2 und R4 einen niederen Alkylrest dar, so kann das Produkt (I) durch Umsetzung der Ausgangsverbindung "A" mit einer   &alpha;-Halogenalkansäure   der Struktur 
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 unter Bildung von   3-R-4-&alpha;-Carboxyalkoxy-1,2,5-thiadiazol   gewonnen werden, das unter Anwendung üblicher Methoden in das Säurechlorid umgewandelt wird. Die Umsetzung des Säurechlorids mit einem DiazolalkanderStrukturR4CH-N2liefertdas3-R-4- (3-Chlor-3-R4-2-oxo-1-R1-1-R2-propoxy)-1,2,5-thiadiazol, welches nach Reduktion, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, das   Zwischenprodukt"C"ergibt,   das nach der oben beschriebenen Verfahrensweise in das Thiadiazol I-c umgewandelt wird.

   Diese alternative Methode kann selbstverständlich auch zur Herstellung von Produkten angewendet werden, worin Rl, R2 und R4 Wasserstoff bedeuten. 
 EMI5.2 
 



   Viele der Thiadiazol-Ausgangsverbindungen, "A", sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Im allgemeinen sieht das Verfahren zur Herstellung 
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 chlorid in Methanol herzustellen, um den Ester zu bilden, der, nach Behandlung mit einem grossen Überschuss von Ammoniumhydroxyd, das gewünschte   o-Aminoacetamid   liefert, welches dann mit SC12, S2Cl2, SOCl2 oder Thionylanilin unter Bildung des Thiadiazols "A" behandelt werden kann. 



   Im Rahmen der oben angegebenen bevorzugten Methoden für die Herstellung der erfindungsgemäss   erhältlichen   Produkte können verschiedene Modifikationen vorgenommen werden. Ist beispielsweise das Ausgangsmaterial "A" bei dem vorstehenden Reaktionsschema das   3- (Chlor- oder-Brom)-4-hydroxy-   - 1, 2, 5-thiadiazol, so kann es auch ausserhalb des Rahmens der Erfindung mit Produkt "F" umgesetzt werden, wobei die   gewünschte-NR-Gruppe   in die 3-Stellung des Thiadiazolkernes eingeführt wird. 



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung repräsentativer, gemäss der Erfindung er-   lältli eher Produkte ;   sie stellen aber keine Beschränkung betreffend die Herstellung einer speziellen Verbindung auf die in dem Beispiel beschriebene Methode dar, nachdem die Beispiele lediglich der Veran-   ; chaulichung   der besten für die Herstellung der neuenThiadiazole derzeit zur Verfügung stehenden Ver- 'ahrensweisen dienen. 



   Beispiel1 :3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol. 



   Eine Lösung von 260 g   (1   Mol) 3-Morpholino-4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol vird in Dioxan langsam mit 0, 4 Mol   tert. -Butylchlorid   bei 50 bis   600C   unter kräftigem Rühren behanlelt. Man gibt dann eine Lösung von 23 g (0,4 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 bis 25 ml Wasser zu und 
 EMI5.4 
    2, 5-thia-Hazol erhält. Das Produkt löst   man in wasserfreiem Diäthyläther und behandelt mit überschüssigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther, wobei man ein kristallines Produkt vom F. = 151 bis   161 C   erhält. Durch Jmkristallisation dieses Materials aus wasserfreiem   Aceton/fiäthyläther   erhält man 3-Morpholino- 

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 EMI6.1 
 0,   013 mgtkg).   



   Analyse   CHzgCINS :   ber.: C = 44,25% H =   7, 14% Cl   = 10, 05% N = 15, 88% S   = 9, 08%   
 EMI6.2 
    gef. : C=43, 95% H =7, 50% Cl=10, 52% N=15, 82%ber.   C =   49,34go   H =   7, 640/0   N = 17, 71% S = 10, 13% gef.:C=49,36%H=7,51%N=17,50%S=10,11%. 



   Das im Rahmen des Beispiels 1 eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 5, 0 g (26,7 mMol) 3-Morpholino-4-hydroxy-1,2,5-thiadiazol in 18, 95 ml   l,   41n-methanolischem Natriummethylat wird mit 10,5 ml (134   mMol)   Epichlorhydrin behandelt und die Mischung wird bei   250C   16 h gerührt. Das gefällte Natriumchlorid wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Das Öl wird in 50 ml
Methanol aufgenommen und mit 5 ml konzentrierter   Ammoniumhydroxydlösung   behandelt. Nach Ste- henlassen während 48 h wird die Lösung zur Trockne eingeengt. 



   Spaltung des Produktes von Beispiel 1. 



   Abschnitt 1 : Herstellung von optisch aktivem (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy- 
 EMI6.3 
 über das Wochenende stehengelassen. NachFiltration des   kristallinenFällungsproduktes   erhält man 9, 6 g   Di-[3-morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol]-(+)-tartrat, F. = 181 bis 183 C, ([&alpha;]D28  = +12,9 , c = 1, 82, in CHOH). Durch Umkristallisation von 9,2 g dieses Tartrats   
 EMI6.4 
 Die wässerige Schicht extrahiert man zweimal mit 100   ml-Anteilen   Äther.

   Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit zweimal 20 ml-AnteilenWasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei 5 g nichtkristallines   3-Morpholino-4-     (3-tert.-butylamino-   
 EMI6.5 
 aus dem durch Filtration weitere 350 mg des Produktes vom F. = 203 bis 204 C erhalten werden. 231 mg dieses Produktes werden aus 3 ml Äthylalkohol umkristallisiert, wobei 270 mg   (-)-3-Morpholino-4-   
 EMI6.6 
 mischem Hydrogenmaleat identisch. 



   Analyse   CHO. S :     ber. :   C = 47, 21% H = 6, 53% N = 12, 95% S = 7, 41% gef. : C = 47, 57% H = 6,   56%   N = 12, 86% S = 7,   48%.   



   Abschnitt 2 : Herstellung von optisch aktivem (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy- propoxy)-1, 2, 5-thiadiazol aus seinem rechtsdrehenden Hydrogenmaleatsalz. 



   100 mg (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol-hydrogen- 
 EMI6.7 
 

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 hydroxyd werden in einem Scheidetrichter 5 min geschüttelt. Die wässerige Schicht wird mit weiteren 50   mlÄther   extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 2 X   20 ml Wasser   gewaschen, 
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    Magnesiumsulfat getrocknet, filtriertCHPH) erhalten   werden. 



   Abschnitt 3 : Spaltung mit   (-)-Weinsäure.   



   Man verfährt nach der Spaltungsverfahrensweise, wie sie unter Abschnitt 1 beschrieben ist, setzt jedoch an Stelle der gemäss Abschnitt 1 eingesetzten (+)-Weinsäure eine äquivalente Menge (-)-Weinsäure ein ; bei der Spaltung des   3-Morpholino-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l, 2, 5-thia-   
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   folgt im übrigen der im Abschnitt 2 angegebenen Verfahrensweise ; dabei erhält man (+)-3-Morpholino- -4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-2-propoxy)-1,2,5-thiadiazol, ([&alpha;]D28  = +4,32 , c = 5. 13, in CHjOH).   



   Alternative Herstellungsweise für das optisch aktive Isomerprodukt des Beispiels 1. 
 EMI7.3 
 fällten Feststoffe ab, wäscht mit wasserfreiem Diäthyläther und trocknet, wobei man 2, 18 g (88,   30/0)   Morpholinhydrochlorid erhält. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und eingedampft, wobei ein öliges Produkt erhalten wird. Dieses Material löst man in 150 ml Diäthyläther, wäscht mehr- 
 EMI7.4 
 



   Abschnitt 6 : Herstellung von (+)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-   - thiadiazol-hydrogenmaleat.    



   Eine warme Lösung von 5, 7 g (18 mMol) (+)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5-thiadiazol in 10 ml Isopropanol wird mit einer warmen Lösung von 2,09 g (18 mMol) 
 EMI7.5 
 
Umwandlung von   (-)-3-Chlor-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)- !,   2, 5-thiadiazol in (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1, 2, 5-thiadiazol. 



   Abschnitt 7 : Herstellung von (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1, 2,   5 -   - thiadiazol. 



   Man verfährt nach der Verfahrensweise des Abschnitts 5 und erhitzt ein Gemisch aus 6,9 g (26 mMol) (-)-3-Chlor-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol (ein Material vom F. = 57 ) is 600C) und 34, 5 ml frisch destilliertem Morpholin 4 h auf 135 bis 1400C und isoliert das Produkt, wobei man 7, 2 g (-)-3-Morpholino-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol als   ichwachgelbes Öl   erhält. 
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 EMI8.1 
 des Beispiels 1 erhalten werden können, sind in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 identifiziert.

   Diese Produkte werden erhalten, indem man nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 vorgeht, aber das 3-Morpholino-4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol durch den entsprechenden Reaktionsteilnehmer ersetzt, worin R bzw.   R1   und   RS   die in den Tabellen 1 bzw. 2 angegebenen Bedeutungen haben, und statt des gemäss Beispiel 1 angewendeten tert.-Butylchlorids R6-Hal einsetzt. Die Gruppen   R, R   und   RI,   wie sie für die Ausgangsmaterialien angegeben sind, bleiben im Endprodukt erhalten, für das physikalische Eigenschaften angegeben sind. 

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  Tabelle 1 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R6 <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse: <SEP> (%) <SEP> ED5
<tb> spiel <SEP> Formel <SEP> : <SEP> punkt, <SEP>  C <SEP> : <SEP> mg <SEP> ; <SEP> kg <SEP> : <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> 2 <SEP> H <SEP> -C(CH3)2CH2OH <SEP> C9H17N3O3S <SEP> 94 <SEP> - <SEP> 96 <SEP> b. <SEP> 43,70 <SEP> 6,93 <SEP> 16,99 <SEP> 4,8
<tb> g. <SEP> 43, <SEP> 21 <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> 16, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> Cl <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C8H14ClN3O2S.HCl <SEP> 153 <SEP> -155 <SEP> b. <SEP> 32,65 <SEP> 5,25 <SEP> 24,60 <SEP> 14,58 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> g. <SEP> 33, <SEP> 20 <SEP> 5,65 <SEP> 24,56 <SEP> 14, <SEP> 43 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> C2H5 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C10H19N3O2S. <SEP> HCl <SEP> 144, <SEP> 5-145, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 42,62 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 12,58 <SEP> 14,91 <SEP> 0,04
<tb> g.

   <SEP> 42,50 <SEP> 6,93 <SEP> 12,66 <SEP> 14,81
<tb> 5 <SEP> C2H5 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C11H21N3O2S <SEP> .HCl <SEP> 137 <SEP> -138 <SEP> b. <SEP> 44,63 <SEP> 7,49 <SEP> 11, <SEP> 98 <SEP> 14,20 <SEP> 0,05
<tb> g. <SEP> 44, <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 81 <SEP> 12, <SEP> 23 <SEP> 13, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> C2H5 <SEP> -C(CH3)2CH2OH <SEP> C11H21N3O3S.HCl <SEP> 125 <SEP> -127 <SEP> b. <SEP> 42,37 <SEP> 7,11 <SEP> 11,37 <SEP> 13,47 <SEP> 0,3
<tb> g. <SEP> 42,88 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> 11,71 <SEP> 13, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> C2H5O <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C10H19N3O8S.HCl <SEP> 167 <SEP> -170 <SEP> b. <SEP> 40,33 <SEP> 6,77 <SEP> 14,11 <SEP> 0,035
<tb> g. <SEP> 40, <SEP> 44 <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> 13, <SEP> 87 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> C2H5O <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C11H21N3O3S.HCl <SEP> 147 <SEP> -149 <SEP> b. <SEP> 42, <SEP> 37 <SEP> 7,11 <SEP> 13,47 <SEP> 0, <SEP> 057
<tb> g.

   <SEP> 42, <SEP> 80 <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> 13, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> C2H5O <SEP> -CH2C(CH3)3 <SEP> C12H23N3O3S.HCl <SEP> 168 <SEP> -169 <SEP> b. <SEP> 44, <SEP> 23 <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 10,88 <SEP> 12,89 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> g. <SEP> 43, <SEP> 99 <SEP> 7, <SEP> 45 <SEP> 11, <SEP> 36 <SEP> 13, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> C2H5O <SEP> -C(CH3)2C#CH <SEP> C12H19N3O3S.HCl <SEP> 130 <SEP> -131 <SEP> b. <SEP> 44,79 <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> 11,02 <SEP> 13, <SEP> 06 <SEP> 0,08
<tb> g. <SEP> 44,79 <SEP> 6, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 33 <SEP> 12, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
 

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   Tabelle 1   (Fortsetzung) 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Bei- <SEP> R <SEP> R6 <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse: <SEP> (%) <SEP> ED50
<tb> spiel <SEP> Formel <SEP> : <SEP> punkt, <SEP> OC <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> :

   <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N
<tb> 11 <SEP> C6H5 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> C14H19N3O2S.HCl <SEP> 165-167 <SEP> b. <SEP> 50, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 75 <SEP> 12,74 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> g. <SEP> 51, <SEP> 09 <SEP> 6, <SEP> 33 <SEP> 11, <SEP> 05 <SEP> 12, <SEP> 92 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> C6H5 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C15H21N3O2S. <SEP> HCl <SEP> 168-170, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 52, <SEP> 39 <SEP> 6,45 <SEP> 10, <SEP> 39 <SEP> 12,22 <SEP> 0,02
<tb> g. <SEP> 52, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 10, <SEP> 57 <SEP> 12, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> C6H5CH2 <SEP> -C(CH3)3 <SEP> C16H23N3O2S.HCl <SEP> 122-123 <SEP> b. <SEP> 53, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 9,90 <SEP> 11, <SEP> 74 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> g. <SEP> 53, <SEP> 59 <SEP> 6,79 <SEP> 10, <SEP> 36 <SEP> 11, <SEP> 66
<tb> 
 D. = berechnete Werte; g. = gefundene Werte. 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 



  Tabelle 2 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Bei- <SEP> R8 <SEP> R6 <SEP> Empirische <SEP> Schmelz- <SEP> Analyse: <SEP> (%) <SEP> ED
<tb> spiel <SEP> Formel <SEP> : <SEP> punkt, <SEP>  C <SEP> : <SEP> mg/kg <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl <SEP> N <SEP> S
<tb> 14 <SEP> #(CH2)2-O-(CH2)2# <SEP> (CH3)2CH- <SEP> C12H22N4O3S. <SEP> HCl <SEP> 168, <SEP> 5-170, <SEP> 5 <SEP> b. <SEP> 42, <SEP> 54 <SEP> 6,84 <SEP> 10, <SEP> 46 <SEP> 16, <SEP> 53 <SEP> 9, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> g. <SEP> 42, <SEP> 36 <SEP> 7,48 <SEP> 10,64 <SEP> 16,70 <SEP> 9, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> #(Ch2)2-N-(CH2)2# <SEP> (CH3)3C- <SEP> C14H27N5O2S.2HCl.H2O <SEP> 205 <SEP> b. <SEP> 40, <SEP> 00 <SEP> 7,43 <SEP> 16, <SEP> 87 <SEP> 16,75 <SEP> 7,63
<tb> 22 <SEP> g.

   <SEP> 39,92 <SEP> 7,36 <SEP> 16,80 <SEP> 16,65 <SEP> 7,62
<tb> CHs
<tb> 16 <SEP> # <SEP> (CH2)5# <SEP> (CH3)2CH- <SEP> C13H24N4O2S.HCl <SEP> 169 <SEP> -170,5 <SEP> b. <SEP> 46,35 <SEP> 7,48 <SEP> 10, <SEP> 52 <SEP> 16,63 <SEP> 9, <SEP> 52 <SEP> 0,13
<tb> g. <SEP> 46,71 <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> 10, <SEP> 58 <SEP> 16, <SEP> 40 <SEP> 9, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> #(CH2)5# <SEP> (CH3)3C- <SEP> C14H25N4O2S. <SEP> HCl <SEP> 171-172 <SEP> b. <SEP> 47, <SEP> 92 <SEP> 7, <SEP> 76 <SEP> 10,10 <SEP> 15, <SEP> 97 <SEP> 9, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> g. <SEP> 48, <SEP> 06 <SEP> 8, <SEP> 29 <SEP> 10, <SEP> 29 <SEP> 16, <SEP> 04 <SEP> 9, <SEP> 40 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> L- <SEP> (CH2)2-CH-(CH2)2# <SEP> (CH3)3C- <SEP> C14H26N4O3S.C4H4O4 <SEP> 171 <SEP> -173 <SEP> b. <SEP> 48, <SEP> 42 <SEP> 6,77 <SEP> 12, <SEP> 55 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 033 <SEP> 
<tb> ! <SEP> g.

   <SEP> 48,33 <SEP> 6,83 <SEP> 12,34 <SEP> 7,21
<tb> OH
<tb> 
 b. = berechnete Werte; g. = gefundene Werte.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2, 5-Thiadiazolderivaten der allgemeinen Formel EMI12.1 EMI12.2 EMI12.3 <Desc/Clms Page number 13> mit einem organischen Halogenid der allgemeinen Formel R-Halogen umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte (I) einer oder, in beliebiger Reihenfolge, mehreren der folgenden Behandlungen unterwirft : a) für den Fall, dass R Chlor oder Brom bedeutet, Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel HNRTR8 zwecks Herstellung von Verbindungen (I), in welchen R für -NR7R8 steht; b) Herstellung von Salzen ; c) Auftrennung vonRacematen in die optisch aktiven Isomeren zur Herstellung von reinen opti- schen Isomeren im Verlaufe oder am Ende der beschriebenen Verfahrensmassnahmen.

2. Verfahren nachAnspruch 1 zurHerstellungvon 3-Morpholino-4- (3-tert.-butylamino-2-hydroxy- EMI13.1 einsetzt.

Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : OE- PS 240 853