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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Vincaminderivate der Formel
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in Form ihrer optisch aktiven Formen oder in Form ihrer Racemate, worin Rl Brom, Fluor, Chlor, Hydroxyl, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder niederes Alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in Stellung 9,10, 11,12 oder Methoxy in Stellung 9 oder 10 bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R obige Bedeutung hat, bei Temperaturen unter 0 C mit Halogenwasserstoff behandelt und anschliessend das entstandene Reaktionsprodukt hydrolysiert, gewünschtenfalls allfällige Racemate der Verbindungen der Formel (I) in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Reaktion kann in der Weise erfolgen, dass man Verbindungen der Formel (II) bei Temperaturen unter 0 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-20 und-150 C, mit absolut trockenem und halogenfreiem Halogenwasserstoff reagieren lässt. Als Halogenwasserstoff kommt vorzugsweise Bromwasserstoff in Frage, jedoch können auch Chlor- oder Jodwasserstoff verwendet werden. Die Lösung wird hierauf zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird anschliessend bei Temperaturen
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dann mit einem bei Temperaturen unter 0 C nicht gefrierenden, wasserhaltigen Gemisch, bestehend aus einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Tetrahydrofuran, einer organischen Base, wie Pyridin, Natriumhydrogenkarbonat oder Alkalihydroxyd und Wasser, vorzugsweise in einem Verhältnis von 70 : 20 : 10, versetzt und auf Raumtemperatur aufgewärmt.
Die entstandene Verbindung der Formel (I) kann hierauf in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Die freien Basen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel (II) werden hergestellt, indem man (S)-A. thyl- [3- (4-toluolsulfonyloxy)-prop-l-yl]-malonaldehydsäureäthyl- ester-diäthylacetal der Formel
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mit einem Tryptaminderivat der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, umsetzt, die entstandene Verbindung der Formel
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worin R, obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Imidazol schmilzt, wobei eine Verbindung der Formel
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worin R 1 obige Bedeutung hat, entsteht. Letztere behandelt man unter Sieden mit wässeriger Essigsäure, wobei eine Verbindung der Formel
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worin R 1 obige Bedeutung hat, gebildet wird.
Hierauf setzt man einen Dimethylphosphono-alkoxy- - essigsäuremethylester der Formel
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worin Ru obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. in 1, 2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z.
B. eines Alkalimetallamids, wie Natriumamid, eines Alkalimetallhydrids, wie Natriumhydrid oder eines Alkalimetallalkoholats, wie Kalium-tert. butylat oder Natriummethylat, mit einer Verbindung der Formel (VIII) um, isoliert das entstandene Gemisch von Z- und E-Isomeren einer Verbindung der Formel
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worin R 1 und R 2 obige Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise aus der Reaktionslösung, trennt hierauf gewünschtenfalls das Isomerengemisch chromatographisch auf,
führt hierauf einen Bischler-Napieralski-Ringschluss durch Lösen in Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure oder einem Gemisch von beiden und Sieden während mehrerer Stunden unter Stickstoffatmosphäre oder durch Lösen in einem Gemisch von Phosphoroxychlorid und Polyphosphorsäure und einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Chlorbenzol oder Chloroform, und mehrstündiges Erwärmen bei Temperaturen zwischen 60 und 120 C durch und isoliert hierauf das entstandene Iminiumsalz der Formel
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worin R und R 2 obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise aus der Reaktionslösung.
Anschliessend wird gegebenenfalls durch Fällung mit 10% wässerigem Natriumperchlorat aus einer methanolischen Lösung oder durch Verteilung des Iminiumsalzes der allgemeinen Formel (XI) zwischen 10% Natriumperchlorat/Methanol und Methylenchlorid in das Perchlorat übergeführt und anschliessend reduziert.
Die Reduktion erfolgt entweder auf katalytischem Wege oder in Gegenwart von metallorganischen Verbindungen. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, unter Zusatz einer schwachen Base, wie z. B. Kaliumacetat oder Triäthylamin, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Träger, bewährt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch z.
B. in der Weise aufgearbeitet, indem man vom Katalysator abfiltriert, den entstandenen Enoläther der Formel
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worin R1 und R obige Bedeutung haben, bestehend aus einem Gemisch von Z- und E-Isomeren auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert, reinigt und gegebenenfalls das Isomerengemisch chromatographisch auftrennt. Man kann aber auch die Reduktion mit metallorganischen Verbindungen, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, durchführen. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem cyclische oder offenkettigen Äther, z.
B. in Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Diglyme oder Dibutyläther.
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Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 80 C durchgeführt. Die Zersetzung des Reaktionskomplexes wird hierauf in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die entstandenen Enoläther der Formel (III) werden dann mit einer Halogenwasserstofflösung,
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Die entstandenen Verbindungen der Formel (II) können hierauf auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann sowohl zur Herstellung der optisch aktiven Formen, wie auch zur Herstellung der Racemate von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden.
Optisch aktive Verbindungen erhält man aus optisch aktiven Zwischenprodukten gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen. Werden racemische Zwischenprodukte verwendet, so erhält man racemische Endprodukte, diese oder deren Vorstufen können dann in bekannter Weise in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden, indem man z. B. racemische Endprodukte oder deren Vorstufen mittels optisch aktiver Basen oder Säuren in das Gemisch der diastereoisomeren Salze überführt und daraus die optischen Antipoden isoliert.
Die Verbindungen der Formel (I) in ihren optisch aktiven Formen wie auch in Form ihrer Racemate sowie ihren Säureadditionssalzen zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können als Heilmittel Verwendung finden.
Am Beobachtungstest an der Maus konnte eine Erregbarkeitssteigerung bei Dosen von 10 bis 100 mg/kg p. o. beobachtet werden. Die Schlafphasen im Elektroenzephalogramm der Ratte zeigten eine Abnahme des Schlafes und eine Zunahme des Wachzustandes bei Dosen von 10 bis 30 mg/kg i. p. oder p. o. Derartige Veränderungen sind Ausdruck einer Vigilanzerhöhung und Psychostimulation.
Auf Grund obiger Wirkungen sind die Verbindungen indiziert zur Behandlung von Störungen der Vigilanz, insbesondere zur Bekämpfung von Verhaltensstörungen auf Grund von zerebralen Gefässschädigungen und Zerebralsklerose in der Gariatrie, und bei Bewusstseinsstörungen infolge von Schädeltraumata.
Die zu verwendeten Dosen variieren naturgemäss je nach eingesetzter Substanz, Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch im Tierexperiment befriedigende Resultate erreicht mit einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei'etwa 1 bis 500 mg.
Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0, 5 bis 30 mg einer Verbindung der Formel (I) neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retardform verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Drehwerte beziehen sich bei allen optisch aktiven Verbindungen auf Messungen mit Chloroform als Lösungsmittel.
Beispiel 1: (3S,14S,16S)-10-Fluor-vincamin
Zu 354, 4 mg (3S, 16S)-10-Fluor-apovincamin wird bei-780 1 ml absolut trockener und bromfreier Bromwasserstoff kondensiert. Nach 15 min Rühren bei-78 wird die entstandene Lösung bei 20 mm Druck und-78 zur Trockne eingedampft, das Reaktionsgefäss mit trockenem Stickstoff entlastet und das Evakuieren und Entlasten noch zweimal wiederholt.
Der Rückstand wird bei -760 zuerst mit 5 ml Aceton von-780 aufgeschlämmt, dann versetzt man unter intensivem Rühren bei -400 mit 1, 5 ml 10-n-Kaliumhydroxy, rührt den entstandenen Brei 1 h bei-400 und neutralisiert unter Rühren mit 1 g festem Kohlendioxyd. Anschliessend wird zwischen 20 ml Methylenchlorid und 7 ml 2-n-Ammoniak verteilt, die Wasserphase mit 10 ml Methylenchlorid nach extrahiert und beide Methylenchloridphasen nacheinander mit 5 ml desselben Waschwassers gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand besteht aus (SS, 14S, 16S)-10-Fluor-vincamin, begleitet von wenig (3S, 16S)-10-Flu- or-apovincamin und (3S, 14R, 16S) -10-Fluor-14-epivincamin als Nebenprodukte. Beim Kristallisieren aus Toluol erhält man (3S, 14S, 16S) -10-Fluor-vincamin.
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14S, 16S)-10-Fluor-vincamin :- 10-Fluor-vincamin mit den gleichen Eigenschaften wie (3S, 14S, 16S)-10-Fluor-vincamin, aber umgekehrter Drehsinn.
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von rac-10-Fluor-apovincamin rac-10-Fluor-vincamin ; Smp. : 230 (Zers.).
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unter Rühren eine Lösung von 17, 82 g 5-Fluor-tryptamin in 50 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt 16 h bei 30 . Anschliessend werden bei 230 unter Rühren 200 ml einer 2 n Natriumcarbonatlösung und 100 ml Toluol zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewaschen. Man trennt die Wasserphase des Filtrates ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen nacheinander mit 200 ml desselben Gemisches Wasser/Äthanol (80 : 20).
Die vereinigten Toluolphasen rührt man mit 20 g Natriumsulfat, filtriert und dampft bei 400/20 mm ein, wobei rohes (S)-2-Äthyl-2-diäthoxymethyl-5-[2-(5-fluor-indol-3-yl)äthylamino]-pentansäure- äthylester als gelbes klares Öl zurückbleibt. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung für den Umsatz mit Imidazol verwendet werden.
Man vermischt dieses Rohmaterial mit 100 g Imidazol. Das Gemisch wird bei 1000 geschmolzen und während 20 h unter Stickstoffatmosphäre bei 1300 belassen. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf 1000 giesst man die Schmelze zu 80 ml Toluol von 1000. Die unter Rühren abgekühlte Lösung beginnt bei 450 Kristalle zu bilden und liegt bei 0 als noch rührbarer Brei vor. Diesen versetzt man bei 00 tropfenweise unter Rühren und intensiver Kühlung mit 300 ml 6 n Salzsäure.
Man trennt die Wasserphase kalt ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen mit 100 ml derselben wässerigen 2 n Ammoniaklösung. Die vereinigten Toluolphasen liefern nach dem Eindampfen bei 40 /20 mm ein gelbliches Öl, welches auf 50 Teilen Kieselgel mit Methylenchlorid : Methanol - 96 : 2 in Fraktionen von 25 Teilen chromatographiert wird. Die vereinigten Rückstände der Fraktionen 8 bis 10 liefern nach Kristallisation aus Äthylacetat:Hexan -20:80 bei
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; [all'= +6, 70b) (S)-3-Äthyl-3-formyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon
Man vermischt 39,05 g (S)-3-Äthyl-3-diäthoxymethyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperi don mit 80 ml 99%iger Essigsäure und 20 ml Wasser. Das Gemisch wird unter einem Stickstoffstrom während 1/2 h zum Sieden gebracht.
Nach Abkühlen dampft man das Lösungsmittel ab ; der ölige Rückstand wird hierauf zur weitgehenden Entfernung von Wasser und Essigsäure noch zweimal in je 50 ml Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Nach Kristallisation aus Äthylacetat : Hexan
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c) 3- { (S)-3-Äthyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-oxo-3-piperidyl}-2-methoxy-propensäure- methylester
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumhydrid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur 3, 165 g Dimethylphosphonomethoxyessigsäuremethylester.
Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionslösung tropfenweise mit einer Lösung von 3, 164 g (S)-3-Äthyl-3-formyl-N-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon in 10 ml abs. Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend weitere 2 h bei Raumtemperatur, giesst auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen und engt ein. Man erhält ein gelbliches Öl, bestehend aus einem Gemisch der Z- und E-Isomeren von 3-{(S)-3-Äthyl-1-[2-(5-fluor-indol-3-yl)-äthyl]-2-oxo-3-piperidyl}-2-methoxy-propensäuremethylester.
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bei 60 im Hochvakuum ab.
Nach Aufnehmen in 10 ml Chloroform wiederholt man das Eindampfen in gleicher Weise, wobei das rohe Iminiumchlorid als gelbbrauner Schaum zurückbleibt. 20 g Kieselgel 0, 05 bis 0, 20 mm werden mit Methylenchlorid auf einer Säule angesetzt, das rohe Iminiumchlorid in Methylenchlorid bei 300 gelöst und auf die Säule gegeben. Darauf wird mit Methylenchlorid gewaschen bis kurz vor Durchbruch der deutlich sichtbaren, dunkelbraunen Zone am Säulenauslauf (100 bis 200 ml). Anschliessend wird mit 120 ml Methylenchlorid/Methanol (90 : 10) eluiert und dieses Eluat bei 30 /20 mm zum Schaum eingedampft.
50 ml Natriumperchlorat 10% werden in Wasser bei 0 vorgelegt und die Lösung obigen Schaumes in 5 ml Methanol unter Rühren zugetropft. Die hellgelbe Fällung wird bei 0'filtriert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und trockengesaugt. Vom Rückstand wird bei 20 mm und 300 Badtemperatur so lange Wasser abdestilliert, bis eine Lösung entsteht.
Diese wird bei 0 zu 50 ml Natriumperchlorat (10%) getropft, der Niederschlag kalt filtriert, sechsmal mit je 20 ml Wasser von 00 gewaschen und trockengesaugt. Anschliessend wird getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines E-und Z-Isomerengemisches erhalten wird. e) 3- [ (1S,12bS)-1-Äthyl-9-fluor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolizinin- - 1-yl]-2-methoxypropensäuremethylester
Das E- und Z-Isomerengemisch von (S)-l-Äthyl-9-fluor-l- (2-methoxy-2-methoxycarbonylvinyl)- - 2, 3, 4, 6, 7, 12-hexahydro-lH-indolo [2, 3-a] chinolizin-5-ium-perchlorat löst man bei 300 in 10 ml Methy- lenchlorid/Äthanol (80 :
20) und gibt die Lösung zu einem vorhydrierten Gemisch von 982 mg Kaliumacetat, 2 g Pd-10% auf Kohle und 8 ml Äthanol sowie 2 ml Wasser. Unter Rühren wird das Gemisch darauf bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, bis der Wasserstoffverbrauch nach Aufnahme von 8 mMol Wasserstoff praktisch zum Stillstand gekommen ist.
Nach Filtration durch Hyflo, Nachwaschen mit 20 ml Methylenchlorid/Äthanol (80 : 20) wird das Filtrat bei 30 /20 mm eingedampft, der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst, bei 0 mit 20 ml 2 n Ammoniak versetzt und verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die 1. und 2. Methylenchlorid-Phase mit 20 ml desselben Wassers gewaschen, vereinigt und mit Natriumsulfat getrocknet.
Man dampft bei 30 /20 mm ein, pulverisiert, trocknet im Hochvakuum und erhält in Form eines gelbbraunen Rückstandes in roher Form ein Gemisch der Z-und E-Isomeren von 3-[(1S,12bS)-1-Äthyl-9-fluor-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-
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2, 3-a ]chinolizin-1-yl] -2-methoxypropensäuremethylester.3, 86 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren von 3- [ (lS, 12bS) -1-Äthyl-9-fluor- - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo [ 2, 3-a ] chinolizin-l-yl ] -2-methoxypropensäure-methylester werden mit 10 ml 33% Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und unter Stickstoffatmosphäre 1/2 h in einem Bad von 600 gerührt. Beim anschliessenden Eindampfen entsteht ein Schaum. Dieser wird bei 500/20 mm getrocknet und pulverisiert.
Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst, zu 20 ml bei 0 gerührtem 2 n Ammoniak getropft, die Wasserphase abgetrennt, mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die 1. und dann die 2. organische Phase mit 20 ml desselben Waschwassers gewaschen, vereinigt, mit 3 g Natriumsulfat getrocknet und bei 30 /20 mm eingedampft. Der zurückgebliebene braune Schaum wird an 100 g Kieselgel 0, 05 bis 0, 20 mm, angesetzt mit Methylenchlorid/Methanol (99 : 1) auf einer langen dünnen Säule, in 100 ml-Fraktionen des gleichen Lösungsmittelgemisches chromatographiert. Die Fraktionen 8 bis 13 enthalten die Hauptmenge, die Fraktionen 14 bis 30 geringere Mengen an (3S, 16S)-10-Fluor-apovincamin, kristallisierbar aus Methanol.
Beispiel 2 : (3S, 14S, 16S)-10-Methoxy-vincamin
Zu 447, 4 mg (3S, 16S)-10-Methoxy-apovincamin-hydrobromid wird bei -760 1 ml absolut trockener und bromfreier Bromwasserstoff kondensiert. Nach 15 min Rühren bei-78 wird die entstandene Lösung bei 20 mm Druck und-78 zur Trockne eingedampft, das Reaktionsgefäss mit trockenem Stickstoff entlastet und das Evakuieren und Entlasten noch zweimal wiederholt.
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Der Rückstand wird bei -78 C zuerst in 5 ml Aceton von -760 aufgeschlämmt, dann versetzt man unter intensivem Rühren bei -400 mit 1, 5 ml 10 n Kaliumhydroxyd, rührt den entstandenen Brei 1 h bei -40 und neutralisiert unter Rühren mit 1 g festem Kohlendioxyd. Anschliessend wird zwischen 20 ml Methylenchlorid und 7 ml 2 n Ammoniak verteilt, die Wasserphase mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert und beide Methylenchloridphasen nacheinander mit 5 ml desselben Waschwassers gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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+ HC (12)/2H).
Analog erhält man ausgehend von (3R, 16R)-10-Methoxy-apovincamin (3R, 14R, 16R)-10-Methoxy- - vincamin mit den gleichen Eigenschaften wie (3S,14S,16S)-10-Methoxy-vincamin, aber umgekehrten Drehsinn.
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von rac.-10-Methoxy-apovincamin rao.-10-Methoxy- - vincamin ; Smp. 230 (Zers. ).
Beispiel 3 : (3S, 14S, 16S) -10-Hydroxy-vincamin
Zu 357, 4 mg (3S, 16S)-10-Hydroxy-apovincamin wird bei-78'1 ml absolut trockener und bromfreier Bromwasserstoff kondensiert. Nach 15 min Rühren bei-78 wird die entstandene Lösung bei 20 mm Druck und-78 zur Trockne eingedampft, das Reaktionsgefäss mit trockenem Stickstoff entlastet und das Evakuieren und Entlasten noch zweimal wiederholt.
Der Rückstand wird bei-78 zuerst in 5 ml Aceton von -76OC aufgeschlämmt, dann versetzt man unter intensivem Rühren bei -40 mit 1, 5 ml 10 n Kaliumhydroxyd, rührt den entstandenen Brei 1 h bei -40 und neutralisiert unter Rühren mit 1 g festem Kohlendioxyd. Anschliessend wird zwischen 20 ml Methylenchlorid und 7 ml 2 n Ammoniak verteilt, die Wasserphase mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert und beide Methylenchloridphasen nacheinander mit 5 ml desselben Waschwassers gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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14S, 16S)-10-Hydroxy-vincamin(0, 25%, CHCl3).
NMR-Spektrum (CDCI,, 100 MHz) : 0, 89 (T, 7 Hz/H3 C(21)/2 H); 1,14-3,51 (M/14 H); darunter bei 2, 11 + 2, 21 (AB, 14 Hz/H2 C(15)); 3,82 (S/H2 COOC(22)/3 H); 3,93 [S/HC(3)/1 H); zirka 4, 7 (br.
S/HO-C (10) + HO-C (l4), austauschbar/2 H) ; 6, 64 (Q, 9 + 3 Hz/HC(11)/1 H); 6,77-7,03 (M/HC(9) + HC(12)/2H).
Analog erhält man ausgehend von (3R,16R)-10-Hydroxy-apovincamin (3R,14R,16R)-10-Hydroxy- - vincamin mit den gleichen Eigenschaften wie (3S,14S,16S)-10-Hydroxy-vincamin, aber umgekehrten Drehsinn.
Auf analoge Weise erhält man ausgehend von rac.-10-Hydroxy-apovincamin rac.-10-Hydroxy- - vincamin ; Smp. 230 C (Zers. ).
Die als Ausgangsmaterial verwendeten (3S,16S)-10-Methoxy-apovincamin und (3S, 16S)-10-Hy- droxy-apovincamin werden wie folgt hergestellt :
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Man löst bei einer Badtemperatur von 30 100 mMol rohes (s)-Äthyl-[3-(p-toluolsulfonyloxy)- -prop-1-yl]-malonaldehydsäureäthylester-diäthylacetal in 50 ml Dimethylsulfoxyd, setzt langsam unter Rühren eine Lösung von 19, 02 g 5-Methoxy-tryptamin in 50 ml Dimethylsulfoxyd zu und rührt 16 h bei 300. Anschliessend werden bei 230 unter Rühren 200 ml einer 2 n Natriumcarbonatlösung und 100 ml Toluol zugetropft. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und mit 50 ml Toluol nachgewa-
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schen.
Man trennt die Wasserphase des Filtrates ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen nacheinander mit 200 ml desselben Gemisches Wasser/Äthanol (80 : 20). Die vereinigten Toluolphasen rührt man mit 20 g Natriumsulfat, filtriert und dampft bei 400/20 mm
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[2- (5-methoxyindol-3-yl)-äthylamino] -pentansäure-äthylester als braunes Öl zurück bleibt. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung für den Umsatz in Imidazol verwendet werden.
Man vermischt dieses Rohmaterial mit 100 g Imidazol. Das Gemisch wird bei 1000 geschmolzen und während 20 h unter Stickstoffatmosphäre bei 1300 belassen. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf 1000 giesst man die Schmelze zu 80 ml Toluol von 1000. Die unter Rühren abgekühlte Lösung beginnt bei 450 Kristalle zu bilden und liegt bei 0 als noch rührbarer Brei vor. Diesen versetzt man bei 00 tropfenweise unter Rühren und intensiver Kühlung mit 300 ml 6 n Salzsäure.
Man trennt die Wasserphase kalt ab, extrahiert mit 50 ml Toluol nach und wäscht die beiden Toluolphasen mit 100 ml derselben wässerigen 2 n Ammoniaklösung. Die vereinigten Toluolphasen liefern nach dem Eindampfen bei 40 /20 mm ein braunes Öl.
Man vermischt dieses Öl mit 80 ml 99%iger Essigsäure und 20 ml Wasser. Das Gemisch wird unter Stickstoffstrom während 1/2 h zum Sieden gebracht. Nach Abkühlen dampft man das Lösungmittel ab ; der ölige Rückstand wird hierauf zur weitgehenden Entfernung von Wasser und Essigsäure noch zweimal in je 50 ml Toluol aufgenommen und wieder eingedampft.
Eine grobe Chromatographie an 10 Teilen Kieselgel 0, 05 bis 0, 20 mm mit Methylenchlorid : Methanol = 96 : 2 in Fraktionen, entsprechend 5 Teilen, liefert in den Fraktionen 5 bis 12 ein gelbes Öl, welches sich aus Äthylacetat : Hexan = 3 : 7 bei 0 kristallisieren lässt. Man erhält weisse Kristalle
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[2- (5-methoxy-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon. Smp.(1%. CHCl,). b) 3-{(S)-3-Äthyl-1-[2-(5-methoxy-indol-3-yl)-äthyl]-2-oxo-3-piperidyl}-2-methoxy- -propensäuremethylester
Zu einer Suspension von 360 mg Natriumjodid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man unter Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur 3. 1S5 g Dimethylphosphonomethoxyessigsäuremethylester.
Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionslösung tropfenweise mit einer Lösung von 3, 284 g (S)-3-Äthyl-3-formyl-N-[2-(5-methoxy-indol-3-yl)-äthyl]-2-piperidon in 10 ml abs. Tetrahydrofuran. Man rührt das Reaktionsgemisch anschliessend weitere 2 h bei Raumtemperatur, giesst auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet die organischen Phasen und engt ein.
Man erhält ein gelbliches Öl, bestehend aus einem Gemisch von Z- und E-Isomeren von 3- { (S)-3-Äthyl-1-[2-(5-methoxy-indol-3-yl)-äthyl]-2-oxo-3-piperidyl}-2-methoxypropensäuremethylester.
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(2-methoxy-2-methoxycarbonylvinyl)-2, 3, 4, 6, 7, 12-hexahydro-- 1-y I] -2-methoxypropensäuremethylester
Das E- und Z- Isomerengemisch von (S)-l-Äthyl-9-methoxy-l- (2-methoxy-2-methoxycarbonylvinyD- -2,3,4,6,7,12-hexahydro-1H-indolo[2,3-a]-chinolizin-5-ium-perchlorat wird analog Beispiel 1 e) behandelt, wobei ein Gemisch der Z- und E-Isomeren von 3- [ (lS, 12bS) -1-Äthyl-9-methoxy- -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo [2, 3-a] chinolizin-1-yl] -2-methoxypropensäuremethylester erhal- ten wird.
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16S)-10-Hydroxy-apovincamin3, 985 g eines Gemisches der Z- und E-Isomeren von 3- [ (lS, 12bS)-l-Äthyl-9-methoxy- -1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydro-indolo [2, 3-a] chinolizin-l-yl] -2-methoxypropensäuremethylester werden mit 10 ml 33% Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und unter Stickstoffatmosphäre 1/2 h in einem Bad von 600 gerührt. Beim anschliessenden Eindampfen entsteht ein Schaum. Dieser wird bei 50 /20 mm getrocknet und pulverisiert.
Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst, zu 20 ml bei 0 gerührtem 2 n Ammoniak getropft, die Wasserphase abgetrennt, mit 10 ml Methylen-
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chlorid nachextrahiert, die 1. und dann die 2. organische Phase mit 20 ml desselben Waschwassers gewaschen, vereinigt, mit 3 g Natriumsulfat getrocknet und bei 30 /20 mm eingedampft. Der zurückgebliebene braune Schaum wird an 100 g Kieselgel 0, 05 bis 0, 20 mm, angesetzt mit Methylenchlorid/Methanol (96 : 4) auf einer langen dünnen Säule, in 100 ml-Fraktionen mit Methylenchlorid, enthaltend 4 bis 10% Methanol, chromatographiert.
Die Produkte werden in folgender Reihenfolge eluiert : Mit Methylenchlorid/Methanol (96 : 4) (3S, 16S) -10-Methoxy-apovincamin, dann (3S,13S,16S)-10-Methoxy-vincamin; mit Methylenchlorid/Methanol (90 : 10) (3S. 16S)-Hydroxy-apovincamin, dann (38, 14S, 16S) -10-Hydroxy-vincamin.
Beispiel 4 : (3S, 14S, 16S)-9-Fluor-vincamin
Zu 354, 4 mg (3S, 16S)-9-Fluor-apovincamin wurde bei-780 1 ml absolut trockener und brom-
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intensivem Rühren bei -40 mit 1, 5 ml 10 n-wässerigem Kaliumhydroxyd versetzt, der entstandene Brei 1 h bei -400 weiter gerührt, unter Rühren mit 1 g festem Kohlendioxyd neutralisiert, zwischen 20 ml Methylenchlorid und 7 ml 2 n-Ammoniak verteilt, die wässerige Phase mit 10 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand besteht aus (3S,14S,16S)-9-Fluro-vincamin, begleitet von wenig (3S, 16S)-9-Fluor- - apovincamin und (3S,14S16S)-9-Fluor-14-epivincamim als Nebenprodukte. Beim Kristallisieren aus
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