Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 -(S-Nitro-2-furvl)-l H-pyrazol[3,4-dlpyrirnidinen der allgemeinen Formel
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worin Rl eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder den Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (1).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Oxidation in ihre 5-N-Oxide übergeführt werden.
Säureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte z.B.
bei der Reinigung der freien Verbindungen (zB. durch tJber- führen einer freien Verbindung in ein Salz, Isolieren des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken (z.B. die Pikrate) verwendet werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbar, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie diejenigen mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicvl-, 4-Aminosadticyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfaniloder N-Cyclohexylsulfaminsäuren. Salze mit Säuren, wie die obigen, werden in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Ionenaustauscher, hergestellt.
In der vorliegenden Anmeldung wird aus Gründen der Klarheit die allgemeine Formel I als für alle Verbindungen gültig angenommen, doch möchten wir darauf hinweisen, dass für Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren 5-N Oxide tautomere Verbindungen vorliegen, welche z.T. durch folgendes Formelschema wiedergegeben werden.
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Das verschiebbare Proton kann entweder in 2; 5- oder 7-SteRung des Ringsystems angelagert sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ihre 5-N -Oxide und ihre Salze besitzen antibakterielle, antimykotische, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trvpanocide und Antimalaria-Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin und erweisen sich als besonders wertvoll durch ein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infek tionen des Harn- und Intestinaltrakts. Bevorzugte Verbindungen, welche besonders wertvolle antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre 5-N-Oxide, in der Rl eine niedere Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- oder die Äthylgruppe, bedeutet.
Die antibakterielle Wirksamkeit wird anhand einer Anzahl angeführter üblicher pharmakologischer Versuche nachgewiesen. Beispielsweise weisen die Verbindungen 4-Amino -l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrirnidin-5- -oxid und 4-Amino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-lH-pyrazol [3,4-d]pyrimidin in vitro ausgezeichnete wachstumshindernde Eigenschaften auf Bakterienkulturen gegenüber den Stämmen Staphylococcus aureous, Eccherichia coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhi und anderen Stämmen unter Verwendung von Dosen zwischen 0,1 - 10,0 g/ml, insbesondere jedoch von 1,0 - 10 s,g/ml, auf.
Ferner wird darauf hingewiesen, dass beispielsweise die Verbindung 4-Amino-l-me- thyl-3-(5-nitro-furvl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-S-oxid in vivo bei Mäusen, welche mit einer letalen Infektion von Staphylococcus aureous befallen sind, bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete curative Wirksamkeit aufweist
Die Toxizität der erwähnten Verbindungen liegt beispielsweise an Mäusen veranschaulicht extrem niedrig. Die wirksamen Verbindungen werden bei der beabsichtigten innerlichen Verabreichung, wie z.B. bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- und Harntrakts, in Dosen verabreicht, welche sich nach der Art der Infektion, der Species, dem Alter, dem Gewicht und insbesondere dem Zustand der zu behandelnden einzelnen Lebewesen richtet.
Im allgemeinen variiert die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung zwischen 1 und 100 mg/kg für Säugetiere.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und ihre 5-N-Oxide werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II,
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mit Formamid, vorzugsweise bei Rückllusstemperatur umsetzt, und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt. Eine erhaltene Verbindung der Formel (I) kann in das entsprechende 5-N-Oxid durch Oxidation umgewandelt werden und das 5-N-Oxid gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen (beschrieben in 2A-PS 70/1303) und können aus Nitrofurylnitriliminen der allgemeinen Formel III,
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worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (III) mit Malonsäuredinitril umsetzt.
Die gewünschtenfalls auszuführende Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in ein 5-N-Oxid erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Peroxid oxidiert. Beispielsweise kann die Umsetzung unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig, oder unter Verwendung einer organischen Persäure, wie z.B. Peressigsäure, die gleichzeitig auch als Lösungsmittel verwendet werden kann, erfolgen. In gleicher Weise kann auch ein tertiäres Amylhydroperoxid in Gegenwart von Molybdänpentachlorid verwendet werden.
Entsprechend ihren antimikrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre 5-N -Oxide und ihre Säureadditionssalze zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.
Eine entsprechende therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (siehe oben), ihren 5-N-Oxiden oder einem Säureadditionssalz und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.
Die pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) (s.
oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur Wunddesinfektion und zur Behandlung von Derma- tosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und Vaselin bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B. Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk schwerer gemacht werden können.
Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigen, sinsbesondere 45-75%,igem Äthanol, dem gewtuschtenfalls 10-20% Glycerin beigefügt ist Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusseriichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.
Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z.B. 0,2-20 Gew.-O/o sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.
Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Dc seneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Wiri- stoffes der allgemeinen Formel (I) (siehe oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen.
Zur Herstellung von Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgeW meinen Formel (Ib) mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gbitmitteln, wie Magnesiumoder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht. Dragee-Kerne überzieht man an schliessnd beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack.
Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdo- sen. Weiche Gelatinkapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B. Mischungen einer Verbindung der Formel I mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakole gisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder anti mykotischen oder anderen antiimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches.
Sie können z.B. mit 5,7-Dichler-2-methyl-8- -chinolin oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit Sulfamerazin oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicol oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit 3,4',5-Tribromsnicylanilid oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonen, mit Polychlorhydroxydiphenylmethanen, mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden,
mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphenyl -äther oder 2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden Quaternärverbindungen oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramidisulfid, verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z.B. Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen, verwendet werden.
Ein entsprechendes Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen sieht vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (siehe oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine proteinhaltige oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Tenilmaterial sein.
In Analogie zum oben Gesagten erhält man eine tierische Futterstoffzusammensetzung, die ein Nitrofuryl-pyrazol der allgemeinen Formel (I) (siehe oben) in ausreichender Menge enthält, um das Wachstum des mit der Stoffzusammensetzung gefütterten Tieres zu fördern.
Die nachfolgenden Beispiele a) und b) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirt- stoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach desn Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragée-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken
Beispiel I
Eine Mischung aus 5,0 g 5-Amino4-cyano-l-methyl-3- -(5-nitro-2-furyl)-pyrazol und 10 ml Formamid wird unter heftigem Rückfluss während 30 Minuten erhitzt und an schliessend gekühlt. Der Feststoff wird abgetrennt und mittels Dünnschichtchromatographie nachgewiesen, dass 4-Ami no- 1 -methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-l H-pyrazolf3,4-djpyrimiidin mit einem Zersetzungspunkt von 3050C erhalten worden ist.
Aufgrund von charakteristischen Bestimmungen des Kern resonanzspektruns (Trifluoressigsäure) können folgende Werte angegeben werden: 8 (ppm). 8,75 (2 H, s, austauschbar), 8,70 (1 H, s), 7,60 (1 H, d)
7,44 (1 H, d), 4,26 (3 H, s).
Beispiel 2
Man lässt eine Mischung aus einer Lösung von 2,0 g 4-Amino-1 -methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1 H-pyrazol[3,4-djpyri- midin in 100 mi Eisessig und 10 ml einer 30%igen (Gewichtsprozent) Wasserstoffperoxidtösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Feststoff abgetrennt, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser erhält man 4-Amino-1 -methyl-3-(5-nitro-2.furyl)-l H-pyrazol- [3,4-djpyiimidin-5-oxid, Smp. 285"C. Ausbeute 45%.
Die charakteristischen Banden des Kernresonanzspektrums (Trifluoressigsäure) sind: 8 (ppm). 8,53 (1 H, s, austauschbar); 8,25 (1 H, s); 8,00 (1 H, s, austauschbar); 7,17 (1 H, d); 6,95 (1 H, d); 3,70 (3 H, s).
Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden:
3490, 1640, 1572 cm-l (Nujol).