CH570398A5 - 1-alkyl 1,4-dihydro 4-oxo 3-quinoline carboxylic acids - and esters - antibacterials - Google Patents

1-alkyl 1,4-dihydro 4-oxo 3-quinoline carboxylic acids - and esters - antibacterials

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CH570398A5
CH570398A5 CH284074A CH284074A CH570398A5 CH 570398 A5 CH570398 A5 CH 570398A5 CH 284074 A CH284074 A CH 284074A CH 284074 A CH284074 A CH 284074A CH 570398 A5 CH570398 A5 CH 570398A5
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Description


  
 



   Cette invention concerne la préparation des esters alkyliques d'acides   I ,4dihydro-4oxo-3-quinolèinecarboxyliques.   



   Les composés préparés selon le procédé de l'invention sont des   1 .4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou    6)-R'-7-PY-quinoléines où R est un radical alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et PY est un groupement Q-4(3 ou 2)-pyridyle où Q représente l'hydrogène ou bien de un à quatre substituants sur les atomes de carbone disponibles sur le groupement pyridyle, autres que celui relié à l'atome de carbone de quinoléine en 7, choisis entre ceux indiqués pour la formule I ci-après (c'est-à-dire R2, R3, R5 et R6).



  Les composés préparés selon le procédé de l'invention ont des propriétés   antibacténennes,    telles que déterminées par les méthodes d'évaluation classiques de l'activité antibactérienne, et sont donc utiles comme agents antibactériens. Sont équivalents à ce point de vue les acides carboxyliques libres correspondants.



   Les composés préférés préparés selon le procédé de l'invention sont les acides   1 ,4dihydrc I -(alkyl      infèrieur)-4oxc7-(4pyridyl)    3-quinoléinecarboxyliques de formule 1:
EMI1.1     
 dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un substituant qui est un halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et chacun de R2, R3, R5 et R6 est choisi entre l'hydrogène, les groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogène, hydroxy, alcanoyloxy inférieur, hydroxy, aminométhyle, (alcanoyl inférieur)-aminométhyle, formyle, cyano, carbamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur.



   Chacun des termes  alkyle inférieur ,  alcoxy inférieur  et  alcanoyle inférieur , tels qu'ils sont utilisés précédemment et tout au long de la description et des revendications, par exemple tels qu'ils sont utilisés dans la définition de R2, R3,   R5    et R6 de la formule I ou bien, dans le cas de  alkyle inférieur , dans la définition de R ou R', représente des groupements alkyle, alcoxy ou alcanoyle ayant de un à six atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées, parmi lesquelles, à titre d'illustration mais sans apporter de limitation à la généralité précédente, on peut mentionner les groupements suivants:

   méthyle, éthyle, n-propyle, 2-butyle, isobutyle et n-hexyle pour les groupements alkyle inférieur; méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, isobutoxy, n-amoxy et n-hexoxy pour les groupements alcoxy inférieur; et formyle, acétyle, propionyle (n-propanoyle), isobutyryle (2-méthyl-n-propanoyle) et caproyle (n-hexanoyle) pour les groupements alcanoyle inférieur.



   Le terme  carbalcoxy inférieur , tel qu'il est utilisé précédemment et tout au long de la description et des revendications, par exemple tel qu'il est utilisé dans la définition de R2, R3, R5 ou R6 de la formule I, représente un groupement carbalcoxy où la portion alcoxy peut être à chaîne droite ou ramifiée et possède de un à six atomes de carbone, comme le représentent les groupements carbométhoxy, carbéthoxy, carbisopropoxy, carbo-npropoxy, carbo-n-butoxy et carbo-n-hexoxy.



   Le terme  halo , tel qu'il est utilisé précédemment et tout au long de la description et des revendications, par exemple tel qu'il est utilisé dans la définition de Q, R2, R3,   R5,    R6 ou R' de la formule I, représente un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.



   Les composés   1 ,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo-5(ou    6)-R'-7-PY quinoléine, où R est l'hydrogène, R' est l'hydrogène, un halogène, un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, PY est un groupement Q4-(3 ou 2)-pyridyle où Q a la même définition que pour la formule I, existent sous des formes tautomères, c'est-àdire comme le représente la formule   Il,    sous forme des   1,4      dihydro-3-(COOR > 4-oxo-)-PY-quinoléines    de formule IIIA, représentées de la manière suivante:
EMI1.2     
 dans lesquelles PY est un groupement   2-R2-3-R3-5-Rs-6-R6-4-    pyridyle comme il est représenté précédemment dans la formule I.



   Les mesures du spectre infrarouge, faites dans un mélange avec le bromure de potassium, ou en solution chloroformique ou dans une suspension d'huile minérale, indiquent l'existence de manière prédominante de la forme structurale 111 et on a préféré utiliser les noms basés sur la formule développée III, bien qu'il soit entendu que l'une ou l'autre ou les deux structures sont envisagées.



   De même, les composés de 7-[2(ou 6)-hydroxy-5(3 ou 2)pyridyle] préparés selon le procédé de l'invention sont des formes tautomères des composés de 7-[1,2(ou 1,6)-dihydro-2(ou   6)-oxo-    4(3 ou   2ppyridyle]    correspondants; cependant, par raison de commodité, on désigne ici ces composés sous le nom de composés de 2-hydroxypyridyle plutôt que de composés de   1,2-dihydro-2-    oxopyridyle, bien que   l'on    présume que la dernière forme structurale soit celle qui existe de manière prédominante.

  Donc, comme il est illustré ci-après, pour nommer ces composés on utilise la   formule développée IVA de composé 2-hydroxy-4pyridyle (subs-    tituant en 7) de préférence à la formule développée IV de composé   1,2-dihydro-2-oxo-4-pyndyle, bien qu'il soit entendu que l'une ou    l'autre ou les deux formules développées sont envisagées pour ces composés:

  :
EMI1.3     

 On peut préparer les produits de départ pour le procédé selon l'invention par exemple en faisant réagir une 4-(3-amino-5-(ou 6)   R'-phényl)-2-R2-3-R3-5-Rs-6-R6-pyridine, où R', R2, R3, Rs et   
R6 sont définis comme dans la formule I à l'exception du groupe  ment amine ou aminométhyle, avec un éthoxyméthylènemalonate de di-(alkyle inférieur) pour former le 3-PY-5-(ou 6)-R'-anilinométhylènemalonate de di- (alkyle inférieur) correspondant, que   l'on    cyclise selon le procédé de l'invention de préférence par chauffage dans un solvant approprié, par exemple Dowtherm A (mélange eutectique de diphényle et de   diphényl    éther) ou huile minérale,

   pour former le   l,4dihydro-4oxo-5(ou    6)-R'-7-PY-3quinoléinecarboxylate d'alkyle inférieur que   l'on    hydrolyse en acide correspondant. Les   4(3-amino-5-R'-phényl)-2-R2-3-R3-5-   
Rs-6-R6-pyridines sont soit généralement connues soit préparées par diverses méthodes illustrées ci-après dans les exemples. Les composés de 7-[3(ou 2)-pyridyle] correspondants se préparent de la même manière.



   On peut facilement préparer les N-oxydes des composés obtenus selon le procédé de l'invention, par exemple des composés de formule I, en faisant réagir ces composés avec un agent oxydant capable de transformer les pyridines en N-oxydes de pyridine, par exemple un agent oxydant tel que peroxyde d'hydrogène ou un peracide tel que acide perbenzoïque, acide 3-chloroperbenzoïque, acide peracétique, acide   trifluoroperacétique,    acide performique, acide perphtalique, ou d'autres agents oxydants.



   Les structures moléculaires des produits préparés selon le procédé de l'invention sont déterminées par leur mode de synthèse et confirmées par la correspondance existant entre les valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires pour les exemples représentatifs et par analyses spectrales infrarouges, ultraviolettes et de RMN.



   Les acides 1,4-dihydro-4-oxo-5(ou 6)-R'-7-pyridyl-3-quinoléine-carboxyliques préparés selon le procédé de l'invention, par exemple les composés de formule I, testés selon les méthodes normalisées de détermination bactériologique in vitro possèdent une activité antibactérienne, par exemple vis-à-vis des organismes tels que Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa,   Kleb-    siella pneumoniae,   Escherichia    coli et Proteus vulgaris, à des concentrations comprises dans la gamme d'environ 0,01 à 250   pg    par ml.

  De même, lesdits composés testés selon les méthodes classiques de détermination bactériologique in vivo chez la souris se sont révélés avoir une activité importante vis-à-vis des bactéries, par exemple Staphylococcus aureus, Escherichia coli et Klebsiella pneumoniae, lorsque ces composés sont administrés par voie orale et/ou sous-cutanée à des doses situées dans la gamme d'environ 3 à 200 mg par kg par jour pendant 7 à 13 jours.



   Les exemples suivants illustrent plus en détail l'invention.



  Préparation   1:       I A. 4(3-Aminophényl)pyridine.   



   On porte au reflux, en agitant, un mélange contenant 250 ml d'éthanol, 50 ml d'eau, 13   ml    d'acide acétique et 30,6 g de poudre de fer. On élimine la chaleur et on ajoute au mélange, par portions et en agitant, 35,0 g de 4-(3-nitrophényl)pyridine à une vitesse telle que le mélange de réaction soit au reflux. Lorsqu'on a fini d'ajouter le réactif, on porte le mélange de réaction au reflux pendant encore trois heures. On ajoute alors au mélange lentement 15 g de carbonate de sodium solide puis de la terre d'infusoires. On agite le mélange résultant pendant quinze minutes et on le filtre à chaud, on lave le gâteau de filtration avec de l'éthanol chaud. On concentre sous vide le filtrat et les liquides de lavage réunis.

  On lave le solide restant à l'eau, on le recueille et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétonitrile pour obtenir 25,0 g de 4-(3-aminophényl)pyridine, p.f.   162-164    C.



     I B.      3-(4-Pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle.



   On chauffe à   1359C    un mélange contenant 25,0 g de 4-(3aminophényl)-pyridine et 31,8 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, et on maintient à cette température pendant cinq minutes. On chasse l'éthanol et on utilise la substance restante qui est le   3-(4-pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle directement dans l'exemple 1. En essayant une autre fois cette préparation on chauffe un mélange contenant 112 g de 4-(3-aminophényl)pyridine et 148 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle pendant huit minutes à 1300 C, on le refroidit à environ   110"C    et on ajoute 100   ml    d'alcool isopropylique. On traite la solution résultante par le cyclohexane jusqu'à ce qu'elle soit presque trouble, on la traite par le charbon décolorant, on la filtre et on la refroidit.

  On recueille le solide qui se sépare pour obtenir 205 g de   3-(4-pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle, p.f.   86-88"    C.



  Préparation 2:
 3-   (3-Pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle.



   On chauffe à   135"C    un mélange contenant 17,3 g de 3-(3aminophényl)-pyridine et 22,6 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et on maintient cette température pendant environ cinq minutes, ce qui entraîne le dégagement d'éthanol. Au refroidissement, il cristallise du   3-(3-pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle. On recristallise une petite partie de cet intermédiaire dans un mélange de cyclohexane et d'acétate d'isopropyle en utilisant du charbon décolorant pour obtenir le produit purifié fondant à   84-86    C. On utilise le reste de la substance dans l'exemple 2 sans purification ultérieure.



  Préparation 3:
 3-   (2,6-Diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On chauffe à   135"C    un mélange contenant 5,5 g de 4-(3   aminophényl)-2,6-diméthylpyridine    et 6,05 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, on le maintient à cette température pendant cinq minutes et ensuite on le laisse refroidir pour obtenir 10,2 g de 3-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, que   l'on    utilise directement dans l'exemple 3.



  Préparation 4:    3-3.5-Bis(éthoxyearbonyl) -2,6-diméthyl-4-pyridyl]-   
   anilinométhylènemalonate    de diéthyle.



   On porte à   105"C    un mélange contenant 21,3 g de 4-(3-aminophényl)-3,5-bis   (éthoxycarbonyl)-2,6-diméthylpyridine    et 13,42 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, ce qui entraîne une réaction exothermique portant la température à   125     C. Ensuite on chauffe le mélange de réaction à   125"C    pendant plusieurs minutes et on le laisse refroidir.



   On obtient ainsi 32,4 g de 3-[3,5-bis(éthoxycarbonyl)-2,6diméthyl-4-pyridyl] anilinométhylénemalonate de diéthyle, sous forme d'une huile.



  Préparation 5:
 5A. N-oxyde de   2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine.   



   A un mélange sous agitation contenant 34,0 g de 2,6-diméthyl   4-(3-nitrophényl)pyridine    et 149 ml d'acide acétique on ajoute 45   ml    de peroxyde d'hydrogène à 30% et on chauffe le mélange de réaction résultant sur un bain de vapeur pendant trois heures, ensuite on le laisse refroidir, ce qui entraîne la séparation du produit cristallin. On dilue le mélange avec de   l'eau;    on recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche pour obtenir 38,3 g de
N-oxyde de 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, p.f. 235   238" C.   

 

   5B.   6-Médiyl-4- (3-n itrnphényl)pyridine-2-rnéthanol.   



   On porte au reflux une portion de 157   ml    d'anhydride acétique, on élimine la chaleur, et à l'anhydride chaud on ajoute lentement, en agitant, 38,3 g de N-oxyde de 2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-pyridine. On maintient le mélange au reflux pendant trente minutes et ensuite on le laisse refroidir. On ajoute de l'éthanol pour décomposer l'anhydride acétique en excès et on évapore la substance sous vide. On laisse l'huile restante contenant la 2-acétoxyméthyl-6-méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine au reflux pendant une heure avec 160 ml d'acide chlorhydrique  concentré et on évapore le mélange sous vide. On reprend le résidu par l'eau et on traite la solution résultante par le charbon décolorant, puis on filtre. On   répéte    le traitement par le charbon encore deux fois. On alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré.

  On recueille le précipité jaune, on le lave à l'eau et on le recristallise dans un mélange   1:1    de méthanol:eau (environ trois litres) en utilisant du charbon décolorant, on lave à l'eau et on sèche pour obtenir 21,0 g de   6-méthyl4(3-nitrophé-    nyl)-pyridine-2-méthanol, p.f.   152-155 C.   



   5C.   6-Méthyl-4(3-nitrophényl)pyridine-2-aldéhyde.   



   On maintient au reflux, en agitant, un mélange contenant 21,0 g de   6-méthyl 1 (3-nitrophénylfipyridine-2-méthanol,    520 ml de chloroforme et 41,7 g de bioxyde de manganèse activé, avec un séparateur d'eau en continu fixé au récipient de réaction. Après six heures de reflux, on a recueilli la quantité d'eau théorique. On filtre le mélange de réaction à chaud et on lave le gâteau de filtration avec 400   ml    de chloroforme chaud.

  On traite le filtrat et les liquides de lavage réunis avec du charbon décolorant, on filtre le mélange, et on évapore le filtrat pour obtenir un solide que   l'on    recristallise ensuite dans l'acétone (environ deux litres) en utilisant du charbon décolorant pour obtenir 15,9 g de   6-méthyl-4(3-      nitrophényl)pyndine-2-aldéhyde,    p.f.   193-195 C.   



   5D. 2-Méthyl-4- (3-nitrophényl) pyridine .



   On balaie avec de l'azote un mélange agité contenant 18,9 g de   6-méthyl-4(3-nitrophényl)pyridine-2-aldéhyde,    150   ml    de Dowtherm A et 1,89 g de palladium sur charbon à 10% et on chauffe, ce qui entraîne un rapide dégagement de gaz à   1 SoC.    Ensuite on porte le mélange à   1900 C,    en agitant, et on le maintient à cette température pendant vingt minutes jusqu'à ce que le dégagement de gaz ait cessé. On laisse le mélange de réaction refroidir, ensuite on le dilue avec du benzène et on filtre le mélange. On extrait le filtrat par de l'acide chlorhydrique 3N, on extrait l'extrait acide par du benzène et on rejette l'extrait benzénique. On traite la solution acide par le charbon décolorant et on la filtre.

  On alcalinise le filtrat avec une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée et on extrait par le chloroforme le solide blanc qui s'est séparé. On   séche    l'extrait chloroformique sur sulfate de magnésium anhydre, on le traite par le charbon décolorant, on le filtre, et on évapore le filtrat sous vide, puis on sèche le résidu solide dans un four à vide pour obtenir 4,30 g de   2-méthyl+(3-nitrophé-    nyl)pyridine.



   5E.   4- (3-Aminophényl)-2-méthylpyridine.   



   On hydrogène sous pression un mélange contenant 15,7 g de 2-méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, 600   ml    de diméthylformamide et 0,59 g de palladium sur charbon à 10%, la quantité théorique d'hydrogène étant consommée en environ une heure. On filtre le mélange de réaction et on évapore le filtrat. On reprend le résidu cristallin par le méthanol; on traite la solution   méthanolique    par le charbon décolorant et on la filtre; on évapore le filtrat pour obtenir 13,0 g de   4(3-aminophényl)-2-méthylpyridine,    p.f. 105111 C.



   5F. 3-   (2-Méthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On porte à environ   100"C    un mélange contenant 14,9 g de   s      (3-aminophényl)+2-méthylpyridine    et 17,7 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, ce qui donne lieu à une réaction exothermique, et on élimine la source de chaleur. Lorsque la température est de nouveau tombée à   1000 C,    on chauffe le mélange de réaction et on maintient la température entre 115 et   125"C    pendant environ cinq minutes. Au refroidissement, on obtient le 3-(2   méthyl-4pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle, sous forme d'une huile.



  Préparation 6:
   3- (2-Pyridyl)aniltnométhylénemaionate    de diéthyle.



   On le prépare comme dans l'exemple   1C    en utilisant 38,1 g de   2i3-aminophényl)pyridine    et 48,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle.



  Préparation 7:
 7A. 2-Hydroxy-6-méthyl-4- (3-nitrophényl)pyridine.



   A un mélange contenant 76,0 g de 3-nitrobenzoylacétonitrile et 125   ml    d'acétone on ajoute environ 50 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange jusqu'à ce qu'il soit intimement mélangé. On ajoute ensuite encore 1200 g d'acide polyphosphorique et on chauffe le mélange de réaction résultant en agitant à environ   70"C    pendant environ dix minutes et ensuite on chauffe sur un bain de vapeur pendant une heure. Au mélange de réaction chaud on ajoute prudemment goutte à goutte encore 35   ml    d'acétone et on chauffe le mélange de réaction en agitant en laissant la température de réaction monter doucement jusqu'à environ   140"C    pendant une durée de vingt minutes.

  On refroidit le mélange de réaction jusqu'à environ 90 C et on l'ajoute soigneusement, en agitant, à sept litres d'un mélange de glace et d'eau. On agite le mélange résultant jusqu'à ce que l'excès d'acide   polyphosphorique    soit hydrolysé et on recueille le solide précipité en filtrant le mélange sur deux grands entonnoirs de verre fritté.



  On maintient tout le solide au reflux avec assez de diméthylformamide pour obtenir un volume total d'environ 2200 ml pour dissoudre tout le solide et on chauffe la solution résultante pendant environ une heure, ce qui entraîne la concentration du volume de la solution à environ 100 ml. On refroidit la solution résultante et ensuite on la refroidit dans une boîte de glace. On met le solide qui se sépare en suspension dans de l'eau chaude, et on sépare l'eau par filtration, et on la jette. On met de nouveau le solide en suspension dans l'eau chaude, on filtre le mélange et on   séche    le solide sous vide sur anhydride phosphorique à   25 C    pour obtenir 34 g de   2-hydroxy-méthyl-4(3-nitrophényl)pyridine,    p.f. 285,5   288"C.   



   7B.   4-(3-Aminophényl)-2-hydroxy-6-méthylpyridine.   



   On traite un mélange contenant 28,75 g de 2-hydroxy-6   méthyl-4(3-nitrophénylpyridine),    300 ml de diméthylformamide et 2,25 g de catalyseur qui est constitué de palladium sur charbon à 10% dans des conditions d'hydrogénation catalytique utilisant une pression initiale d'hydrogène de 2,8 atmosphères. Lorsque la réduction est achevée, on filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur qu'on lave successivement avec le diméthylformamide et ensuite le méthanol. On concentre le filtrat et les liquides de lavage réunis sous vide pour éliminer les solvants. On dissout le résidu dans 100   ml    de méthanol chaud, on filtre la solution chaude, on concentre le filtrat à un volume d'environ 100   ml    et on le refroidit.

  On recueille le précipité solide résultant, on le lave avec un peu de méthanol et on le sèche à l'air pour obtenir 17,0 g de   4(3-aminophényl)-2-hydroxy-6-méthyl-pyridine,    p.f. 229,5   231"C.   



   7C.   3-(2-Hydroxy-6-méthyl-4-pyridyl)-anilino-   
   méthylènemalonate    de   méthyle.   

 

   On mélange intimement un mélange contenant 20,0 g de 4-(3   aminophényl)-2-hydroxy-6-méthylpyri dine    et 21,75 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et ensuite on le chauffe à environ   120-130     C pendant environ une heure jusqu'à ce que tout   1'étha-    nol formé par la réaction se soit dégagé. On refroidit le mélange de réaction et on dissout le résidu restant dans 325 ml d'acétonitrile chaud. On concentre la solution chaude à un volume d'environ 110 ml, on la refroidit et on la conserve dans une boîte de glace. On recueille le précipité cristallin résultant, on le lave avec une petite quantité d'éther et on le sèche à l'air pour obtenir 33,2 g de   3-(2-hydroxy-6-methyl-4pyridyl)anilinométhylènemalo-    nate de diéthyle, p.f.   171-173,50C.     



  Préparation 8:
 8A.   2,6-Diéthyl-1 ,4-dihyd'o4- (3-nitraphé'zyl) -3,5-   
 pyridinedicarboxylate de diéthyle.



   On chauffe à reflux pendant six heures une solution contenant 135 g de propionylacétate d'éthyle, 70,5 g de 3-nitro-benzaldéhyde, 260   ml    d'éthanol et 45   ml    d'hydroxyde d'ammonium concentré, puis on la concentre sous vide sur un bain de vapeur.



  On cristallise la substance huileuse restante dans l'éther, ce. qui fournit 85 g de   2,6-diéthyl-1,4-dihydro-4(3-nitrophényl)-3,5-    pyridinedicarboxylate de diéthyle, p.f.   126-128" C.   



   On prépare le   1,4dihydro-2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-    pyridinedicarboxylate de diméthyle, 82 g, point de fusion 158   160"C,    comme ci-dessus mais en utilisant 106 g de propionylacétate de méthyle, 60 g de 3-nitrobenzaldéhyde, 34   ml    d'hydroxyde d'ammonium concentré, 240   ml    de méthanol et on chauffe à reflux pendant cinq heures.



   8B. 2,6-Diéthyl-4- (3-nitrophényl)pyridine-3,5
 dicarboxylate de diéthyle.



   On chauffe en agitant sur un bain de vapeur pendant une heure un mélange contenant 60 g de   2,6-diéthyl-1 ,4-dihydro-4-(3-    nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle et 600   ml    d'acide nitrique 4N, on le neutralise prudemment avec du carbonate de potassium solide, et on le refroidit dans un bain de glace.



  On recueille le solide jaune qui se sépare et qui commence à fondre, mais on le traite à ce moment-là avec un mélange d'eau et de chloroforme et on agite vigoureusement le mélange. On sépare la couche chloroformique et on l'évapore sous vide pour éliminer le chloroforme, ce qui fournit 59,6 g d'une huile jaune. On dissout l'huile dans de l'éther et on la traite avec un excès de chlorure d'hydrogène dans l'éther et on la laisse au repos à la température de la   piéce    pendant environ une heure. On recueille le produit cristallin résultant, on le lave à l'éther et on le   séche    sous vide à   60"C,    ce qui fournit 40 g de chlorhydrate de 2,6-diéthyl-4-(3nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle, p.f.   111-       114"C.   



   On prépare le   2,6-diéthyi-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicar.   



  boxylate de diméthyle, 108 g, sous forme d'une huile jaune, en suivant le mode opératoire précédent mais en utilisant 120 g de   1 ,dihydro-2,6-diéthyl(3nftrophényi)3,5pyridinedîcarboxy    late de diméthyle et 1200   ml    d'acide nitrique aqueux 4N.



   8C.   Acide 2,6-diéthyl-4- (3-nitrophényl) -3,Spyrioine-       dicarboxylique.   



   On chauffe à reflux en agitant sur un bain de vapeur pendant cinq heures un mélange contenant 50 g de chlorhydrate de 2,6   diéthyl-4(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylate    de diéthyle, 200   ml    d'éthanol, 60   ml    d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et 100   ml    d'eau. On élimine l'méthanol sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau. On traite la solution aqueuse par du charbon décolorant et on la filtre. On acidifie le filtrat, et on recueille le solide résultant, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide, ce qui fournit 30,5 g d'acide 2,6-diéthyl-4   (3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylique,    p.f.  >    2300 C.   



   On chauffe à reflux en agitant pendant quatre heures un mélange contenant 108 g de 2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5pyridinedicarboxylate de diméthyle, 60 g d'hydroxyde de sodium, 200   ml    d'éthanol et 500   ml    d'eau, et on le laisse au repos à la température de la pièce pendant toute une nuit. On élimine   l'étha-    nol par distillation sous vide et on acidifie le résidu avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide, ce qui fournit 71 g d'acide 2,6   diéthyl-4-(3-nitrophényl)-3 ,5-pyridinedicarboxylique    que   l'on    utilise sans purification supplémentaire dans l'étape suivante de décarboxylation.



      8 D. 2,6-Diéthyl-4-f3-nitrophényl)pyridine.   



   On ajoute en agitant à 1000   ml    de Dowtherm A (mélange
 eutectique de diphényle et d'éther diphénylique) à   180"C,    42 g
 d'acide   2,6-diéthyl-4(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylique   
 pendant une période de deux minutes, puis pendant quinze
 minutes, on porte le mélange réactionnel à une température de
 reflux supérieure à   250"C.    On continue à agiter sous reflux pen
 dant quinze minutes. On refroidit le mélange réactionnel à la
 température de la   piéce,    on le filtre et on extrait le filtrat par de
 l'acide chlorhydrique 6N. On alcalinise l'extrait acide avec de
 l'hydroxyde d'ammonium et on extrait le produit huileux avec de
I'éther.

  On traite l'extrait éthéré par de l'acide chlorhydrique en
 solution dans l'éthanol; on recueille le précipité et on le   séche,    ce
 qui fournit 16 g de chlorhydrate de 2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)
 pyridine, p.f.   222225"    C.



   Dans un autre essai de la préparation précédente utilisant 75 g
 d'acide   2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)-3,5-pyridinedicarboxylique    et
 1500   ml    de Dowtherm A, on extrait le mélange réactionnel filtré
 avec 4 parties de 300   ml    chacune d'acide chlorhydrique 6N, on
 réunit les extraits acides et on les alcalinise par de l'hydroxyde
 d'ammonium. On reprend le produit huileux résultant dans de
 l'éther et on   séche    la solution éthérée sur du sulfate de magnésium
 anhydre, on la concentre par évaporation pour éliminer l'éther,
 obtenant de ce fait 27 g de   2,6-diéthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine   
 sous forme d'une huile.



   8E.   4(3-Aminophényl)-2,6-diéthylpyridine.   



   On agite un mélange contenant 36 g de 2,6-diéthyl-4-(3
 nitrophényl)pyridine, 0,5 g d'oxyde de platine et 225   ml    d'acide
 acétique, avec de l'hydrogène sous pression pendant environ
 quatre-vingt dix minutes, temps au bout duquel environ 85% de
 la quantité théorique d'hydrogène a été absorbé. On filtre le
 catalyseur et on évapore le filtrat sous vide, ce qui fournit une
 huile que   l'on    cristallise dans de l'acide chlorhydrique en solution
 dans du méthanol, ce qui fournit 35,6 g de dichlorhydrate de 4-(3
   aminophényl)-2,6diéthylpyridine,    p.f.  >    3000 C.   



   8F. 3-   (2,6-Diéthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On chauffe à   135-140 C    pendant une heure un mélange conte
 nant 27,5 g de 4-(3-aminophényl)-2,6-diéthylpyridine et 29,5 g
 d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, on le refroidit à la tem
 pérature de la pièce et on le dissout dans un mélange d'éther et de
 n-hexane. On filtre la solution sur un tampon de terre d'infusoires
 et on évapore le filtrat à siccité, ce qui fournit une huile brune qui
 se solidifie, fournissant ainsi 38 g de   3-(2,6-diéthyl-4pyridyl)anili-   
 nométhylénemalonate de diéthyle, p.f.   65-67"C.   



   Préparation 9:
   5-(4Pyridyl)-m-toluidinométhylènemalonate    de diéthyle.



   On chauffe dans un bain d'huile à   120-140 C    pendant deux
 heures un mélange contenant 28 g de   4-(3-amino-5-méthylphényl)-   
 pyridine et 30 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle puis on le
 refroidit à la température de la pièce. On cristallise l'huile brune
 dans un mélange n-hexane-éther, ce qui fournit 37 g de 5-(4
   pyridyl)-m-toluidinométhylènemalonate    de diéthyle, p.f.   95-97"    C.

 

   On peut préparer la 4-(3-amino-5-méthylphényl)pyridine précédente selon le mode opératoire connu en deux étapes de
 Haworth et al. (J. Chem. Soc. 1940, page 349), en préparant la 4
   (3-aminophényl)pyridine    mais en utilisant des quantités d'équi
 valent molaire correspondantes de chlorure de 3-nitro-5-méthylphényldiazonium et de pyridine pour obtenir la 4-(5-méthyl-3nitrophényl)pyridine, puis réduire ce composé nitré par le chlo
 rure stanneux et l'acide chlorhydrique concentré, ce qui fournit la 4-(3-amino-5-méthylphényl)pyridine.



  Préparation 10:
 10A. 3,6-Diméthyl-4- (3-nitrophényl)   -2( lH)pyridone.   



   On chauffe à   70 C    en agitant un mélange contenant 400 g d'acide   polyphosphorique    et 40,8 g   d'cc-(3-nitrobenzoyl)propioni.     



     trile.    Après environ cinq minutes, on verse en agitant 50   ml    d'acétone et après encore cinq minutes, on chauffe le mélange réactionnel sur bain de vapeur en agitant pendant environ deux heures et vingt minutes. On verse lentement la solution de réaction chaude en agitant dans deux litres d'eau. Puis on ajoute peu à peu 350   ml    d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium et de glace; on continue à agiter pendant environ trente minutes.



  On recueille le solide résultant, on le lave avec de l'eau, on le triture avec du méthanol et on le recristallise dans environ 300   ml    de diméthylformamide, ce qui fournit 27,4 g de   3,Sdiméthyl-4(3-      nitrophényl}2(1    H)-pyridone, p.f.   284.2860 C.   



     1013.      2- Ch loro3 .6-diméthyl-4-    (3-nitrophényl)pyridine.



   On chauffe à   155-160 C,    pendant trente minutes en agitant, un tube à dessiccation étant monté au récipient de réaction, un mélange contenant 82,7 g de   3,Sdimethyl-4(3-nitrophénylfi    2(1H)-pyridone et 185   ml    de dichlorure phénylphosphonique. Puis on abaisse graduellement la température à environ   140"C    et on continue à chauffer pendant un total d'environ quatre heures.



  Puis on verse le mélange réactionnel en agitant dans environ deux litres d'eau. On rend fortement basique le mélange résultant avec de l'hydroxyde d'ammonium, en ajoutant de la glace si nécessaire pour garder la température en dessous d'environ   40"C,    et on continue à agiter pendant environ trente minutes. On recueille le solide et on le dissout dans environ 500   ml    de chloroforme. On traite la solution chloroformique avec du charbon décolorant et du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on concentre le filtrat par évaporation à siccité. On recristallise le solide résultant dans l'acétate d'éthyle, ce qui fournit 76,0 g de   2-chloro-3,6-diméthyl-4    (3-nitrophényl)pyridine, p.f.   138-140 C.   



   I   OC.    4- (3-Aminophényl) -2,5-diméthylpyridine.



   On effectue l'hydrogénation catalytique pendant deux heures d'un mélange contenant 94,5 g de   2-chloro-3,6-diméthy1-4-(3-      nitrophényl}pyridine,    3,5 g de palladium à 10% sur du charbon et 850   ml    de diméthylformamide, en partant d'une pression initiale d'hydrogène de 17,7 atm. On ajoute 5 g supplémentaires de palladium à 10% sur du charbon et on continue l'hydrogénation pendant encore quatre heures. Puis on ajoute 140   ml    de triéthylamine et 12 g de palladium à 10% sur du charbon, et on continue l'hydrogénation pendant encore sept heures, en chauffant le mélange réactionnel jusqu'à environ   43"    C. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat. On dissout l'huile restante dans du chloroforme.

  On lave la solution   chioroformîque    trois fois avec de l'eau, on la   séche    sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide pour éliminer le   chloro-    forme. On dissout l'huile restante dans de l'éther; on dilue la solution éthérée à un volume d'environ 180 ml et on la refroidit.



  On recueille le solide cristallin, on le lave avec de l'éther glacé et on le sèche, ce qui fournit 49,8 g de   4(3-aminophényl-2,5-dimé-    thylpyridine, p.f. 90-92'C. On obtient également une seconde récolte de 9,0   g,    p.f.   89-90"    C.



      I OD. 3- (2,5-Diméthyl-4-pyridyl)anilinomethylènemalonate   
 de   diéthyle.   



   On prépare 76,4 g de ce produit de p.f.   86-87 C,    comme dans l'exemple 5B, en utilisant 58,5 g de 4-(3-aminophényl)-2,5-diméthylpyridine, 65,0 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et en cristallisant le produit huileux avec de l'éther.



     Préparation    11:
 lIA.   6-Hyd'oxy-2,3-diméthyl4-      (3-nitrophényl)pyridUte.   



   On ajoute à un mélange agité contenant 19,0 g de 3-nitroben   zoylacétonitrile    et 60   ml    de 2-butanone, 140 g d'acide polyphosphorique que   l'on    a chauffé à   70 C.    On chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant une heure, on le chauffe jusqu'à 125 C en dix minutes et on le maintient à   125"C    pendant cinq minutes. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau en agitant. On recueille le précipité solide et on extrait le filtrat avec du chloroforme. On dissout par chauffage le solide recueilli, dans l'extrait chloroformique. On sépare les couches. On filtre la couche chloroformique et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le chloroforme.

  On met en suspension le résidu partiellement cristallisé, dans 75   ml    d'éthanol et on recueille le solide. On concentre le filtrat et on reprend le résidu mi-huileux mi-gommeux par 50   ml    d'acétonitrile et on refroidit la solution. On recueille le produit séparé et on le réunit au solide précédent obtenu précédemment du mélange éthanolique. On recristallise les solides réunis dans le diméthylformamide, ce qui fournit 8,2 g de   6-hydroxy-2,3-diméthyl4(3-nitrophényl)pyridine,    p.f.   270-271 C.   



  On obtient après séparation et recristallisation dans le diméthylformamide une seconde récolte pesant 1,9 g, ayant également un p.f. de   270-271"C.   



   Il   I B. 6-Chloro-2,3-diméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine.   



   On chauffe à   165-175"C    pendant une heure un mélange contenant 8,9 g de   6-hydroxy-2,3-diméthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine    et 19   ml    de dichlorure phénylphosphonique. On refroidit la solution de réaction résultante à 80 C et on la verse dans de l'eau. On agite la solution aqueuse et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. On recueille le précipité résultant, on le lave avec de l'eau et on le reprend dans du chloroforme. On   séche    la solution chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre le mélange et on évapore le filtrat, ce qui fournit un solide blanc.

  On recristallise le solide dans 100   ml    d'acétate d'isopropyle, ce qui fournit 6,5 g de   6-chloro-2,3-diméthyl4(3-nitrophényl)py-    ridine, p.f.   167-169 C.   



      Il C. 4- (3-Aminophényl) -2,3-dinétkvlpa'ndine.   



   On effectue l'hydrogénation d'un mélange contenant 8,0 g de   6-chloro-2,3-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridine,    100   ml    de diméthylformamide et 0,4 g de palladium à 10% sur du charbon, jusqu'à ce que trois équivalents d'hydrogène aient été absorbés.



  On ajoute au mélange réactionnel   1 1      ml    de triéthylamine, et 1,5 g supplémentaire de palladium à 10% sur du charbon; on continue l'hydrogénation jusqu'à ce qu'un équivalent supplémentaire d'hydrogène ait été absorbé. On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur et on évapore le filtrat sous vide jusqu'à un résidu huileux. On ajoute au résidu de l'eau et une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution alcaline avec du chlorure de méthylène; on sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on filtre, on concentre le filtrat sous vide jusqu'à un solide jaune pâle; et on recristallise le solide dans l'acétate d'isopropyle, ce qui fournit 2,4 g de 4-(3-aminophényl)-2,3diméthylpyridine, p.f.   140-142 C.   



   Dans un autre essai utilisant 21,7 g de 6-chloro-2,3-diméthyl   4(3-nitrophényl)pyridine,    270   ml    de diméthylformamide, 3,8 g de palladium à 10% sur du charbon, 30   ml    de triéthylamine (en ajoutant la triéthylamine et les 2,7 g du palladium à 10% sur du charbon après que trois équivalents d'hydrogène ont été absorbés, comme ci-dessus), on obtient 12,9 g de 4-(3-aminophényl)-2,3   diméthylpyridine,    p.f.   143-144,5 C.   

 

      1 1 D. 3. (2,3-Diméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On prépare 27,6 g de ce produit de p.f.   74-76-    C, comme dans la préparation 3, en utilisant 16,7 g de 4-(3-aminophényl)-2,3   diméthylpyridine,    19,5 g d'éthoxyméthylénemalonate de diéthyle et en recristallisant dans du n-hexane contenant environ 10% d'éther.



  Préparation 12:
 12A. 2-   (3-Nitrobenzoyl) propanenitrile.   



   On ajoute 400   ml    de diméthylsulfoxyde à une solution contenant 80,4 g de cyanure de potassium dans 160   ml    d'eau maintenue à environ   25"C    par un refroidissement externe. On ajoute lente  ment et en agitant à la solution résultante maintenue à environ   25"C    par un refroidissement externe, 103,2 g   d' -bromo-3-nitro-    propiophénone. Puis on agite le mélange réactionnel toute la nuit (environ quinze heures) à la température de la pièce, et on l'ajoute ensuite à un mélange contenant 2 litres de glace et d'eau et 100   ml    d'acide chlorhydrique. On décante l'eau et on reprend le produit restant dans de l'acétate d'éthyle.

  On filtre la solution résultante et on lave successivement le filtrat avec de l'eau et une saumure, on le   séche    et on l'évapore sous vide pour éliminer l'acétate d'éthyle.



  On reprend le résidu dans du benzène chaud, on filtre le mélange benzénique pendant qu'il est chaud et on refroidit le filtrat. Puis on traite la solution benzénique avec du charbon décolorant, on filtre le mélange, on ajoute du n-hexane au filtrat et on laisse la solution résultante au repos dans une chambre froide toute la nuit. On recueille le précipité résultant et on le sèche, ce qui fournit 64 g de 2-(3-nitrobenzoyl)propanenitrile, p.f.   71-73" C.   



   12B.   3,5,6-TriméthyI-4- (3-nitrophényl) -1(IHl-pyridone.   



   On ajoute à 2400 g d'acide polyphosphorique chauffé à   60"C,    243 g de 2-(3-nitrobenzoyl)propanenitrile et on chauffe le mélange à   900 C.    On ajoute lentement en agitant au mélange chaud, 295 g de 2-butanone pendant environ trente minutes et on continue à chauffer sur le bain de vapeur pendant quinze minutes jusqu'à ce qu'on obtienne une solution et que la température interne monte à environ   1160 C    (en enlevant le bain de vapeur quand la température atteint environ   105"C).    On verse le mélange réactionnel dans 12 litres d'eau et on ajoute un excès d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium (2100   ml)    en refroidissant. Après décantation de l'eau, on ajoute une quantité minimale d'acétone pour dissoudre la majeure partie de la substance.

  Puis on ajoute une quantité d'eau équivalant à environ trois fois la quantité de solution d'acétone et on agite le mélange. On recueille le solide et on le met en suspension dans de l'acétone chaude. On refroidit le mélange et on le filtre, ce qui fournit 115 g de 3,5,6-triméthyl-4-(3   nitrophényl)-2(1H)-pyridone,    point de fusion   259-261  C.    On purifie davantage un échantillon de ce produit en le recristallisant dans du diméthylformamide, ce qui fournit un solide blanc sale, point de fusion   266-267 C.   



   12C.   2-Chloro-3,5,6-triméthyl-4      (3-nitrnphényl) -pyridine.   



   On chauffe dans un bain d'huile à   155.1600 C    pendant quatrevingt-dix minutes un mélange contenant 113 g de 3,5,6-triméthyl   4-(3-nitrophényl)-2(1H)-pyridone    et 240   ml    de dichlorure phénylphosphonique. On laisse le mélange réactionnel refroidir puis on le verse dans 2600   ml    d'eau en agitant. On alcalinise fortement la solution résultante avec une solution d'hydroxyde d'ammonium en refroidissant extérieurement.

  On agite le mélange résultant pendant trente minutes à la température de la   piéce.    On recueille le précipité, on le   séche,    on le recristallise dans un mélange chloroforme-n-hexane et on le   séche    dans une étuve sous vide à   60"C,    ce qui fournit 92 g de   2-chloro-3,5,6-triméthyl-4-(3-nitrophény    pyridine, point de fusion   207-208  C.   



   12D. 4-   63-Aminophényl) -2,3,5-triméthylpyridine.   



   On hydrogène à la température de la   piéce    pendant deux heures un mélange contenant 46 g de   2-chloro-3,5,6-triméthyl-4-    (3-nitrophényl)pyridine, un litre d'acétate d'éthyle et environ 2,0 g de palladium à 10% sur du charbon sous une pression d'hydrogène de 2,7 atmosphères. Puis on ajoute au mélange réactionnel 325   ml    de   triéthylamine    et davantage (environ 4,0 g) de palladium à 10% sur du charbon et on continue l'hydrogénation sous une pression d'hydrogène de 2,7 atmosphères, à la température de la   piéce    pendant deux heures.

  On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur, et on concentre le filtrat sous vide pour éliminer le solvant, ce qui fournit, sous forme d'un solide blanc sale, 37 g de   4-(3-aminophényl)-2,3,5-triméthyl-pyridine.   



   12E.   3- (2,3,5-Triméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On prépare 106 g de ce produit de point de fusion   112-114"C,    en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5B, en utilisant 72 g de   4-(3-aminophényl)-2,3,5-triméthylpyridine,    73,5 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et en chauffant pendant 15 minutes à   130"C    et en recristallisant dans le cyclohexane.



  Préparation 13:    13A. 2,6-Bis(2-furyl)-3-méthyl-4- (3-nitrophényl)-pyridine.   



   On chauffe à reflux en agitant pendant quatre vingt-dix minutes un mélange contenant 341 g de 1-(2-furyl)-3-(3-nitrophé   nyl)-2-propén-l-one,    174,1 g de 2-(n-propanoyl)furanne, 1050 g d'acétate d'ammonium et 2800   ml    d'acide acétique, on laisse le mélange refroidir quelque peu et on l'évapore sous vide, ce qui fournit un résidu solide huileux qui cristallise en refroidissant. On ajoute au résidu cristallin 4 litres d'eau et on extrait le mélange avec du chloroforme. On évapore la solution chloroformique sous vide pour éliminer le chloroforme et on recristallise deux fois le résidu solide résultant dans l'acétonitrile, ce qui fournit 119,1 g de   2,6-bis(2-furyl)-3-méthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine,    p.f. 199   201,5"C.   



   13B. Acide 3-méthyl-4-   (3-nitrophényl)-2,6-pyridinedi-   
 carboxylique.



   On ajoute lentement en agitant à une solution à l'ébullition contenant 52,5   ml    d'acide nitrique, 77,5   ml    d'eau et 125 mg de vanadate d'ammonium, 5,0 g de   2,6-bis-(2-furyl)-3-méthyl-4-(3-    nitrophényl)pyridine, puis 52,5   ml    d'acide nitrique, 77,5   ml    d'eau et 125 mg de vanadate d'ammonium. On continue à chauffer à l'ébullition le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de vapeur brune. On sépare une petite quantité de solide noir et on évapore la solution de réaction à siccité. On ajoute 200   ml    d'eau au résidu et on élimine l'eau par évaporation. On traite le résidu avec une petite quantité d'eau et on recueille le solide et on le reprend dans de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué.

  On ajoute de l'acide chlorhydrique à la solution et on recueille le solide qui se sépare, on le lave avec de l'eau puis avec un petit volume d'acétone, et on le   séche,    ce qui fournit   2.99    g d'acide 3   méthyl-4-(3-nitrophényl)-2,6-pyridinedicarboxylique.    p.f. 232   235"C    avec décomposition.



   13C.   3-Méthy[-4-    (3-nitrophényl)pyridine.



   On chauffe à   220"C    un mélange contenant 2,49 g d'acide 3méthyl-4-(3-nitrophényl)-2,6-pyridinedicarboxylique et 30   ml    de
Dowtherm A,   d'où    il s'ensuit un violent dégagement de gaz (gaz carbonique). On continue à chauffer à   2200 C    pendant environ trente minutes jusqu'à ce que le dégagement de gaz cesse. On laisse le mélange réactionnel refroidir et on le filtre. On extrait le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 3N. On lave l'extrait acide avec de l'éther et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium.



  On extrait le précipité jaune résultant avec du chlorure de méthylène. On concentre l'extrait sous vide, ce qui fournit une huile jaune qui cristallise par refroidissement. On recristallise la substance cristalline dans l'alcool isopropylique, ce qui fournit 1,55 g de 3-méthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine, p.f.   87-89"C.   

 

      1 3D. . 4- (3-Aminophényl) -3-méthylpyridine.   



   On obtient 15,83 g de ce produit de point de fusion 128   130"C,    par hydrogénation catalytique en utilisant 23,4 g de 3méthyl-4-(3-nitrophényl)pyridine, 200   ml    de diméthylformamide, 2,0 g de palladium à 10% sur du charbon et en recristallisant dans l'acétate d'isopropyle. On obtient également une seconde et une troisième récolte de 2,1 g et 0,61 g fondant respectivement à 126   129"C    et   125-128 C.   



   13E. 3-   (3-méthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate   
 de diéthyle.



   On prépare 23,6 g de ce produit de point de fusion   87.900 C    en utilisant 18,1 g de 4-(3-aminophényl)-3-méthylpyridine, 21,6 g  d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle et en recristallisant dans un mélange éther-n-hexane.



  Préparation 14:
   3-(    (2-méthyl-5-pyridyl)anilinométhylénemalonate
 de   diéthyle.   



   On prépare 16,6 g de ce produit comme dans l'exemple 5F, en utilisant 8,5 g de   5-(3-aminophényl)-2-méthylpyridine    et 10,0 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. On utilise l'intermédiaire cristallin directement dans l'exemple 17.



   On peut préparer la   5-(3-aminophényl)-2-méthylpyridine    précédente selon le mode opératoire connu en deux étapes de
Haworth et al. (J. Chem. Soc. 1940, page 349) en préparant la 4   (3-aminophényl)pyridine    mais en utilisant des quantités   d'qui    valent molaire correspondantes de chlorure de 3-nitrophényldiazonium et de 3-méthylpyridine, de façon à obtenir la 2-méthyl-5   (3-nitrophényl)paridine,    puis à réduire ce composé nitré avec du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique concentré, ce qui fournit la 5-(3-aminophényl)-2-méthylpyridine.



  Préparation 15:
   15A.    1,4-Dihydro-4-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-
 dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylate de   méthyle.   



   On prépare 70,5 g de ce composé de point de fusion de 202205 C. comme dans la préparation 8A en utilisant 102 g de 2   méthoxy-5-nitrobenzaldèhyde,    300   ml    de méthanol, 132 g d'acé   toacétate    de méthyle et 50   ml    d'hydroxyde d'ammonium concentré.



   15B. 4-(2-Méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthyl-
 3,5-pyridine-dicarboxylate de   méthyle.   



   On prépare 110,5 g de ce composé de point de fusion   166    168   C,    comme dans la préparation 8B, en utilisant 133 g de   1,4    dihydro-4-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedi- carboxylate de diméthyle, 1300   ml    d'acide nitrique 4N, en alcalinisant le mélange réactionnel avec l'hydroxyde d'ammonium, en recueillant le produit solide, en le lavant avec de l'eau, en le sechant et en le recristallisant dans l'alcool isopropylique.



     15C.    Acide 4-   (2-méthoxy-5-nitrophényl)    -2,6-diméthyl    3,5-p y ridinedicarbox,vlique.   



   On prépare 110,5 g de ce produit de point de   fusion  >       280"C    avec décomposition, comme dans l'exemple 8C, en utilisant 140 g de   $(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,Sdiméthyl-3,5-pyridinedicar-    boxylate de diméthyle, 200   ml    de méthanol, 200   ml    d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium, en chauffant à reflux pendant deux heures et demie, en laissant le mélange réactionnel au repos pendant quinze heures supplémentaires et en séparant le produit comme dans la préparation 8C.



   15D.   4    (2-Méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthylpyridine.



   On prépare   45,5    g de ce produit de point de fusion 165-167 C, comme dans l'exemple 8D, en utilisant 107 g d'acide   442-    méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylique, 1500   ml    de Dowtherm A et en cristallisant dans le mélange alcool isopropyliq ue-n-hexane.



   15E. Chlorhydrate de 4- (amino-2-méthoxyphényl)-2,6-    diméthvl-pyridine.   



   On prépare 45,2 g de ce produit de point de fusion  >    250 C    avec décomposition, comme dans la préparation 8E, en utilisant 50 g de   4-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2,6-diméthylpyridine,    200 ml d'acide acétique, 0,7 g d'oxyde de platine et en cristallisant dans l'alcool isopropylique.



      15F. 4Méthoxy-3- (2,6-diméthyl-4-pyridyl)-anilinométhylène- fl,6-dunéthyC4-pyridyl) -anilinomélhylénp-   
   malonate    de diéthyle.



   On prépare 47 g de ce produit de point de fusion 133-135 C, comme dans la préparation 8F, en utilisant 37 g de chlorhydrate de   4-(5-amino-2-méthoxyphényl)-2,6-diméthyl-pyridine,    48 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, en chauffant pendant deux heures à   100-120 C    et en cristallisant dans un mélange alcool isopropylique-n-hexane.



  Préparation 16:
 16A. 4- (2-Fluoro-5-nitrophényl)-1,4-dihydro-2,6-
   diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate    de   méthyle.   



   On prépare 105 g de ce composé de point de fusion   175-180 C    comme dans la préparation 8A en utilisant 91 g de 2-fluoro-5nitrobenzaldéhyde, 152 g d'acétoacétate de méthyle, 300 ml de méthanol, 120   ml    d'hydroxyde d'ammonium concentré et en chauffant à reflux pendant trois heures.



   16B. 4-   (2-Fluoro-5-nitrophényl)    -2,6-diméthyl-3,5
   pyridine-dicarboxylate    de diméthyle.



   On prépare 110,5 g de ce produit de point de fusion   95-97 C,    comme décrit dans la préparation 8B en utilisant 121 g de 4-(2    íluoro-5-nitrophénylf 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicar-    boxylate de   méthyle,    1200   ml    d'acide nitrique 4N et en cristallisant dans l'éther.



   16C. 4-   (5-Amino-2-fluorophényl)    -2,6-diméthyl-3,5
 pyridine-dicarboxylate de   diméthyle.   



   On prépare par hydrogénation catalytique 50 g de ce composé de point de fusion   123-125"    C, comme dans la préparation 8E, en utilisant 66 g de   4-(2-fluoro-5-nitro-phényl)- 1,4dihydro-2,6-    diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, 150   ml    d'acide acétique, 0,5 g d'oxyde de platine et en le cristallisant dans le mélange n-hexane-alcool isopropylique.



   On prépare facilement les dérivés de l'amine précédente portant sur l'azote un groupement alcanoyle inférieur par réaction avec un anhydride   alcanoîque    inférieur en présence d'une base, par exemple la pyridine, comme illustré dans la préparation suivante du composé N-acétyle. On laisse au repos toute la nuit (environ quinze heures) à la température de la pièce une solution contenant 74 g de 4-(5-amino-2-fluorophényl)-2,6-diméthyl-3,5- pyridinedicarboxylate de diméthyle, 200   ml    de pyridine et 200   ml    d'anhydride acétique, puis on la verse sur de la glace pilée. Après fusion de la glace, on recueille le filtrat blanc, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui fournit 73 g de 4-(5-acétamido-2fluorophényl)-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diméthyle, p.f.   139-141"C.   



   16D.   3- (3,5-Dicarbométhoxy-2,6-dimethyl-4-pyridyl) -4-   
   fluoro-anilinométhylènemalonate    de diéthyle.



   On prépare 13,5 g de ce produit de point de fusion   100-102"C,    comme dans la préparation 8F en utilisant 9,6 g de 4-(5-amino-2fluorophényl)-2,6-diméthyl-3,5-pyridine et 7 g d'éthoxyméthylènemalonate de   méthyle,    et en cristallisant dans un mélange alcool isopropylique-n-hexane.

 

  Exemple 1:   
 I ,4-Dihydro-40xo-7- (4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate
 d 'éthyle.   



   On chauffe jusqu'à ébullition deux portions de 250 ml de
Dowtherm A (mélange eutectique de diphényle et de diphényléther). A chaque portion on ajoute 25 g de 3-(4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle et on maintient l'ébullition pendant douze minutes, puis on laisse le mélange de réaction refroidir. A chaque mélange refroidi contenant des cristaux on ajoute un volume équivalent de n-hexane et on recueille la substance cristalline, on les rassemble et on lave bien avec l'éther pour obtenir 32,6 g de   1,4-dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate    d'éthyle, p.f.   242-245 C    avec décomposition.  



  Exemple 2:   
 1,4Dihydro-4-oxo-7- (3-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate
 d 'éthyle.   



   On mélange le 3-(3-pyridyl)anilinométhylénemalonate de diéthyle préparé dans la préparation 2 avec 350   ml    de Dowtherm A; on chauffe le mélange à l'ébullition, on le fait bouillir pendant douze minutes et on le laisse refroidir, ce qui entraîne la cristallisation d'un solide. On dilue le mélange avec un égal volume d'éther. On recueille le solide et on le lave à l'éther pour obtenir 25,5 g de   1,4-dihydro-$oxo-7-(3-pyridyl)-3-quinoléinecar-    boxylate d'éthyle, p.f.   253-256"C.   



  Exemple 3:    1,4-Dihydro-7- (2,6-diméthyl-4-pyridyl) -3-quinoléine-   
 carboxylate   d'éthyle.   



   A 100 ml d'un mélange eutectique de diphényle et diphényléther (Dowtherm A) on ajoute 10,2 g de   3-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)    anilinométhylènemalonate de diéthyle; on porte le mélange à l'ébullition pendant vingt-cinq minutes et ensuite on le laisse refroidir. Au mélange refroidi contenant des cristaux on ajoute un volume équivalent de n-hexane et on recueille le solide cristallin, puis on le lave bien à l'éther pour obtenir 7,9 g de   1 ,4dihydro-7-      (2,6-diméthyl-4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate    d'éthyle, p.f.  >    320 C    avec décomposition.



  Exemple 4:   
 7-[3,5-Bis(éthoxycarbonyl) -2,6-diméthyl-4-pyridylj-
 1,4dihydro-40xo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle.   



   A 400   ml    de Dowtherm A à l'ébullition on ajoute, en agitant, 32,4 g de   3-[3 ,5-bis(éthoxycarbonyl)-2,6-diméthyl-pyridyUanili-    nométhylènemalonate de diéthyle et on fait bouillir le mélange résultant, en agitant, pendant vingt-cinq minutes et ensuite on le laisse refroidir. On ajoute un volume équivalent de n-hexane et on refroidit le mélange dans un bain de glace.

  On recueille le solide résultant, on le lave successivement avec du n-heptane et de l'éther, on le   séche,    on le recristallise une fois dans l'acétonitrile et ensuite on le recristallise dans l'acétone pour obtenir 7,0 g de 7   [3 ,5-bis(éthoxycarbony1)-2,6-diméthyl-4-py 1,4-dihydro-    4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f.   235-239 C.    On obtient également une seconde récolte de 2,68 g de ce composé, p.f.   230-235ûC.   



  Exemple 5:
 1,4-Dihydro-7-   (2-méthyl-4-pyridyl) -4-oxo-3-   
 quinoléinecarboxylate   d'éthyle.   



   A 300   ml    de Dowtherm A à l'ébullition on ajoute le produit de la préparation   5F    et on poursuit l'ébullition pendant douze minutes. On refroidit alors le mélange de réaction, on le dilue avec un volume équivalent de n-hexane, et on recueille le précipité, on le lave bien à l'éther pour obtenir 21,8 g de 1,4-dihydro-7 (2-méthyl-4-pyridyl)-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle.



  Exemple 6:
 6A.   I ,4-Dihydro-4-oxo-7- (2-pyruiyl) -3-guinoléine-   
 carboxylate   d'éthyle.   



   On le prépare (41,3 g) en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant le   3-(2-pyridyl)anilinométhylènema-    lonate de diéthyle et 700 ml de Dowtherm A.



     613.    Acide   1,4-dihydro-4-oxo-7-      (2-pyridyl) -3-quinoléine-   
 carboxylique.



   On agite sur un bain de vapeur pendant environ trente minutes un mélange contenant 10,3 g de   1,4-dihydro-4-oxo-7-(2    pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et 100   ml    de solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10%, on le traite par le charbon décolorant et on le filtre. On acidifie le filtrat par l'acide acétique, on recueille le solide séparé, on le lave successivement avec de l'eau et de l'éthanol et ensuite on le recristallise plusieurs fois dans le diméthylformamide et on le   séche    dans un four à vide à   1000 C    pour obtenir 5,4 g d'acide 1,4-dihydro-4-oxo-7-(2-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique, p.f.   273-274 C    avec décomposition.



  Exemple 7:    1 ,4-D ihydro- 7- (24ydroxy-6-méthyl-4-pyridyl) -4-   
 oxo-3-quinoléinecarboxylate   d'éthyle.   



   On prépare 21,6 g de ce produit en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant 25 g de 3-(2-hydroxy-6-méthyl   4-pyridyl)anilinométhylènemalonate    de diéthyle et 200   ml    de
Dowtherm A.



  Exemple 8:
 Acide   I-éthyl-7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl) -1,4-dihydro-4-       oxo-3-quinoléinecarboxylique.   



   On prépare cet acide en utilisant une quantité d'équivalent molaire correspondante de   7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-    oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle à la place du   I ,4-dihydro-7-      (2,6-diméthyl-4-pyridyl)4oxo-3-quinoléinecarboxylate    d'éthyle.



  On prépare le   7-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-    quinoléinecarboxylate d'éthyle intermédiaire selon les modes opératoires décrits dans la préparation 3 et l'exemple 3, en partant d'un équivalent molaire de 4-(3-aminophényl)-2,6-diéthylpyridine à la place de la   4-(3-aminophényl)-2,6-diméthylpyridine.   



  Exemple 9:    7- (2,6-Diéthyl-4-pyridyl) -J ,4-dihyd'o-4-oxo-3-quinoiéine-   
 carboxylate   d'éthyle.   



   On ajoute à 350   ml    de Dowtherm A à l'ébullition, en agitant, 38 g de 3-(2,6-diéthyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle; on continue l'ébullition en agitant pendant douze minutes, puis on refroidit le mélange réactionnel à la température de la   piéce.    On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise dans le diméthylformamide, ce qui fournit 30 g de   7-(2,6-diéthyl-    4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, p.f.  >    300"C.   



  Exemple 10:
 I ,4-Dihydro-5-méthyl-4-oxo-7-   (4-pyridyl) -3-quinoléine-   
 carboxylate   d'éthyle.   



   On fait bouillir pendant 15 minutes une solution contenant 18 g de   5-(4-pyridyl)-m-toluidinométhylènemalonate    de diéthyle et 150   ml    de Dowtherm A, puis on la refroidit à la température de la   piéce.    On recueille le solide marron jaune qui se sépare, on le lave avec de l'alcool isopropylique et on le cristallise dans le   diméthyl-    formamide, ce qui fournit 12,5 g de   1 ,4-dihydro-5-méthyl-4-oxo-7-      (4pyridyl)-3-quînoîéînecarboxylate    d'éthyle, p.f.  >    280 C    avec décomposition.

 

  Exemple   11:   
   I ,4-Dihydro-7-    (2,5-diméthyl-4-pyridyl) -4-oxo-3
 quinoléinecarboxylate   d'éthyle.   



   On prépare 36,4 g de ce produit sous forme d'un solide granuleux brun clair en utilisant 47,8 g de   3-(2,5-diméthyl-4pyridyl)ani-    linométhylènemalonate de diéthyle, 1700   ml    de Dowtherm A, en chauffant à l'ébullition pendant sept minutes, en ajoutant 100 ml d'huile de paraffine, en laissant le mélange se refroidir en agitant, en recueillant le produit solide, en le lavant avec du benzène, en le triturant avec du benzène à l'ébullition, et en le séchant sous vide à   60"C    pendant la nuit.  



     Exemple    12:
 1,4-Dihydro-7-   2,3-diméthyl-4-pyridy[)-4-oxo-+   
   quinoléinecarboxylate    d'ethyle.



   On prépare 22,0 g de ce produit de p.f.   269-271 C    en utilisant 27,6 g de 3-(2,3-dimethyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle et 275 ml de Dowtherm A.



  Exemple 13:
 1,4-Dihydro-7-(2,3,5-triméthyl-4-pyridyl) -4-oxo-3    quùzoleine < .arhaxyiate éthyle.   



   On prépare 12 g de ce produit de point de fusion 281-282 C en utilisant 30 g de 3-(2,3,5-triméthyl-4-pyridyl)anilinométhylènema- lonate de diéthyle, 1200 ml de Dowtherm A, en lavant le produit avec du n-hexane et en le séchant. On effectue 3 synthèses similaires supplémentaires, obtenant ainsi 48 g du produit, point de fusion 281-282 C.



  Exemple   14:   
 I .4-Dihydro-7- (3-méthyl-4-pyridyl) -4-oxo-3    qui'iole'inecarbavvlete d éthyle.   



   On prépare 15,9 g de ce produit en utilisant 26,1 g de 3-(3   méthyl-4pyridyl)-anilinométhylènemalonate    de diéthyle, 260   ml    de Dowtherm A et en chauffant à l'ébullition pendant vingt minutes.



  Exemple   15:   
   Acide    7-(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-    3-quinoleinecarbo rylique.   



   On chauffe en agitant dans un bain de vapeur pendant une heure un mélange contenant 20 g de 7-(2,6-diméthyl-4-pyridyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 6 g d'hydroxyde de sodium, 200 ml d'eau et 50   ml    de méthanol. On ajoute du charbon décolorant au mélange réactionnel chauffé que   l'on    filtre ensuite. On chauffe le filtrat dans un bain de vapeur et on acidifie la solution chauffée avec de l'acide acétique. On recueille le précipité et on lave le résidu avec de l'eau distillée et du méthanol, ce qui fournit 13,5 g d'acide 7-(2,6-diméthyl-4pyridyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléinecarboxylique, p.f. supérieur à 300 C.



     Exemple    16:   
 Acide ide 1,4dEhydro-4-oxo-7- (4-pyridyl) -3-quinoléine-
 carbavylique.   



   On chauffe à reflux en agitant jusqu'à obtenir une solution limpide, un mélange contenant 17 g de 1,4-dihydro-4-oxo-7-(4   pyridyl)-3-quinoléinecarboxylate    d'éthyle, 300   ml    d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse à 35% d'hydroxyde de sodium. On enlève la source de chaleur et on ajoute goutte à goutte 30   ml    d'acide acétique glacial en agitant pendant une période d'environ 10 minutes.

  On recueille le précipité du mélange chaud, on le lave avec de l'eau chaude, on le lave plusieurs fois avec du méthanol, on le recristallise dans le diméthylformamide, on le lave successivement avec du diméthylformamide et du méthanol, et on le sèche sous vide à 80 C pendant cinq heures, ce qui fournit 12 g d'acide 1,4   dihydro-4-oxo-7-(4-pyridyl)-3-quinoléinecarboxylique,      p.f.    supérieur à   300'C.   



  Exemple 17:
 I ,4-Dihydro-7- (2-méthyl-5-pyridyl) -4-oxo-3-quinoléine-
 carboxylate   d'éthyle.   



   On prépare 9,2 g de ce produit en utilisant 16,6 g de 3-(2méthyl-5-pyridyl)anilinométhylénemalonate de diéthyle, 170   ml    de Dowtherm A et deux volumes d'éthanol pour diluer le mélange réactionnel refroidi. On lave le solide recueilli avec de l'éther, on le sèche sous vide.



  Exemple 18:   
 I ,4-Dihydro6-méthavy- 7- (2,6-dimétk-4-p'ridyl -4-
 oxo-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle.   

 

   On prépare 31,4 g de ce produit de point de fusion  >  290 C avec décomposition en utilisant 42 g de 4-méthoxy-3-(2,6-dimé- thyl-4-pyridyl)anilinométhylènemalonate de diéthyle, 500   ml    de
Dowtherm A et en recristallisant dans le diméthylformamide.



  Exemple 19:
 6-   (3,5-Dicarbométho. w-2,6-diméthyl-4-pyridyl)-6-       fluoro- 1,4ddhydro-40xo-3-a, uinoleinecarboxylate d 'éthyle.   



   On prépare 53 g de ce composé de point de fusion   248-250    C en utilisant 70 g de 3-(3,5-dicarbométhoxy-2,6-diméthyl-4-pyri-   dyl > 4-fluoroanilinométhylénemalonate    de diéthyle, 50   ml    de
Dowtherm A et en recristallisant dans l'alcool isopropylique.

Claims (1)

  1. REVENDICATION
    Procédé de préparation d'une 1,4-dihydro-3-(COOR)-4-oxo5(ou 6)-R'-7-PY-quinoléine dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, R' est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et PY est un groupement pyridyle lié en position 4, 3 ou 2, éventuellement substitué par un à quatre substituants sur les atomes de carbone disponibles du groupement pyridyle autre que celui relié à l'atome de carbone de la quinoléine en 7, lesdits substituants étant choisis entre les groupements alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halo, hydroxy, (alkanoyl inférieur) oxy, hydroxyméthyle, (alcanoyl inférieur) amine, formyle, cyano, carbamyle, carboxy et carbalcoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on cyclise un 3-PY-5-(ou 6) R'-anilinométhylènemalonate de dialkyle inférieur.
    SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide carboxylique libre correspondant par hydrolyse de l'ester d'alkanol inférieur obtenu.
    Remarque du Bureau fédéral de la Propriété intellectuelle: Si certaines parties de la description ne devaient pas concorder avec la définition donnée par la revendication, il est rappelé que selon l'article 51 de la loi sur les brevets d'invention, la revendication est concluante quant à l'étendue de la protection conférée par le brevet.
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