JPS597703B2 - ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピリジン誘導体の製造方法

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JPS597703B2
JPS597703B2 JP55083398A JP8339880A JPS597703B2 JP S597703 B2 JPS597703 B2 JP S597703B2 JP 55083398 A JP55083398 A JP 55083398A JP 8339880 A JP8339880 A JP 8339880A JP S597703 B2 JPS597703 B2 JP S597703B2
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acid ethyl
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリジンー５−カルボン酸の新規アミノ誘導体
のエステル類の製造方法に関するものである。
これらの新規化合物は、次式〔式中、Ｒは水素または炭
素原子１２個までのアルキルであり、Ｒ２は水素または
低級アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は各々水素、低級
アルキル、フェニルまたはＲ６、Ｒ７−フェニル（Ｒ６
およびＲ７は各々水素、ハロゲン、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、アミノまたはカルボキシである）であ
り、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、Ｒ１は水素
、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであつてさらにＲ５
が水素以外の場合は該Ｒ１は低級アルキル、フェニルま
たはフェニル低級アルキルでもある〕を有するピラゾロ
〔３・ ４−ｂ〕ピリジン一５−カルボン酸の新規アミ
ノ誘導体、それらのエステル類およびこれらの化合物の
塩を製造するための中間体として有用であり、次の式（
式中Ｒは水素又は炭素原子１２個までのアルキルであり
、Ｒ２は水素又は低級アルキルであり、塩基性窒素基−
Ｎ／ は非環式アミノであり、＼
ゝ ）Ｒ３とＲ４は々水素、低級アル
キル、フエニル又はＲ６、Ｒ７−フエニルであり、Ｒ５
は水素又は低級アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は各々
水素、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、
ア Ｚミノ又はカルボキシである）を有する。
上式（ＸＶＩＩ）の化合物のうち、本発明の目的化合物
は、Ｒが炭素原子１２個までのアルキル基であり、Ｒ２
が水素または低級アルキル基であり、Ｒ３とＲ４が各々
水素または低級アルキル基であり、ＣＲ５が水素である
化合物である。
前記低級アルキルにはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチルおよびその類似物のよう
な炭素原子が７個までの直鎖又は側鎖炭化水素基が含ま
れうる。
本明細書中で使うハロゲンは塩素、臭素、フツ素、ヨウ
素を意図するが、塩素および臭素が好ましい〜 実施例および参考例の生成物は、好ましい具体例からな
り、本発明に従つた種々の化合物および Ｊ本発明で得
られた化合物から製造した種々の化合物を表わしている
。
好ましいＲ４は特にＲ３が環式置換体を含む場合は水素
である。特に好ましい式（）の化合物はＲが水素又は低
級アルキル、特にエチルであり、Ｒ１が水素、メチル、
エチル又はブチルであり、Ｒ２が水素又はメチルであり
、Ｒ３がエチル、プロピル又はブチルであり、Ｒ４が水
素又はエチルでありかつＲ５が水素又は低級アルキル、
特にメチルである化合物である。式（１）の新規化合物
および関連化合物は種々のｂ法で製造され得る。Ａ）
１つの方法によれば、Ｒ１が水素以外である場合、式（
１）の化合物は次式又は （式中Ｘはハロゲン、好ましくは塩素又は臭素である）
の化合物から製造され得る。
式（）の化合物は米国特許第３７６１４８７号明細書に
記載されている方法で製造される。
すなわち、次式の５ アミノピラゾールを次式 ル、フエニル又はフエニル一低級アルキルである）のア
ルデヒド又はケトンヒドラゾンを閉環することによつて
製造する。
これは約９０閉〜１３０℃の温度で、ブタノール又はエ
タノールのような不活性液体溶媒中、好ましくはアルカ
リ金属アルコレート触媒の存在下で行なわれる。式（）
の５−アミノピラゾールを次式 のアルコキシメチレンマロン酸エステルと約１２０℃の
温度に加熱して反応せしめる。
得られた次式 の化合物をジフエニルエーテルのような不活性有機溶媒
下、約２３０エ〜２６０℃で形成されたアルコールを留
去しながら環化せしめ、Ｏ一低級アルキル基の代わりに
４一位に水酸基を有する式（）の化合物を製造する。
次いでこれをアルカリ金属カーボネートの存在下でジメ
チルホルムアミドのような不活性有機溶媒中でハロゲン
化アルキルで処理することによりアルキル化して式（）
の化合物を得る。
上記に示した４−ヒドロキシ化合物のアルキル化の代わ
りに、この４−ヒドロキシ化合物をオキシ塩化リンのよ
うなハロゲン化リンで数時間還流して式（）の化合物を
得ることが出来る。別法として、上記に記載したように
約２３０〜２６０℃で不活性有機溶媒中で式（）のマロ
ン酸エステル化合物の環化の代わりに、オキシ塩化リン
で処理することによつて式（）の化合物の環化を行うこ
とにより式（）の化合物を直式（）（ただしＲ５は水素
以外である）の誘導体もまたポリリン酸の存在下で約１
１０〜１−３０℃の温度で次式のアシルマロン酸エステ
ルと式（）の５−アミノピラゾールとを反応することに
より製造出来る。
次いで、式（）または式（）のいずれかの化合物と次式
の適当な第１級又は第２級アミンとの反応により式（１
）の化合物を製造しうる。
この反応は反応体を室温又は高温で処理することにより
行われる。
ある場合にはオートクレーブを使用して行うことが有利
である。Ｂ）上記方法の改良法により、式（１）の生成
物（ただしＲ１は水素である）を製造する。
この改良法では、式（）（ただしＲ１はアリールメチル
基又はヘテロメチル基である）の５−アミノピラゾール
を使用する。出発物質は次式 （ただしＲｌ２はフエニル、ナフチル、フリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル又はその類似物のような芳
香族又はヘテロ環式核である）を有する。
この物質を、上記したように、式（）のアルコキシメチ
レンマロン酸エステルとの反応、式（）に相当する生成
物の環化により処理して、０一低級アルキル基の代わり
に４一位に水酸基を有しかつ１一位にＲ１の代りに−Ｃ
Ｈ２−Ｒｌ２を有する式（）の化合物を得、次いで４一
位をアルキル化して１一位に−ＣＨ２−Ｒｌ２を有する
式（）の化合物を得る。
次いで、この１一位に式（ａ）の−ＣＨ２Ｒｌ２置換基
を有する式（）の化合物を約１６０℃でジエチレングリ
コールジメチルエーテルのような高沸点溶媒中で二酸化
セレンの様な酸化剤で酸化する。
式（）（Ｒ１は水素である）の化合物が得られ、この生
成物を上記のような第１級又は第２級アミンで処理しう
る。４一位に水酸基を有しかつ１一位に 〉 ＣＨ２−※１５ Ｒ，２を有する式（）の化合物をアルキル化する代わり
に、この化合物を最初に酸化して、１−位の置換基を除
去した後４一位をアルキル化しうる。
Ｃ）もう１つの方法に従つて、式（１）の生成物（但し
Ｒ１は水素又は水素以外のものである）は次式の非置換
又は置換ヒドラジンで下記の式（Ｘ）又は（Ｍ）の４−
アミノ−２−ハロ一５−アルコキシカルボニルピリジン
を環化することによつて製造できる。
する。
好ましくは高温で行なう。
上記合成の出発物質は本発明の目的物〔式（Ｘ〕を経て
次の各々の反応により製造されうる。
次式の５−アミノイソキサゾール（Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．
６２４、２２（１９５９）に記載された方法により３−
イミノブチロニトリルとヒドロキシルアミンとの反応に
より製造された〕と上記式（）のアルコキシメチレンマ
ロン酸エステルとを約１２０℃の温度で加熱することに
より反応せしめる。
得られた次式 の化合物を不活性有機溶媒中で、上記式（）の化合物を
処理するのと同じ条件下で環化し類似の方法で４一位に
水酸基を有する次式の化合物を製？すする。
次いでこれを同様にジメチルホルムアミドの様な不活性
有機溶媒中でアルカリ金属カーボネートの存在下ハロゲ
ン化アルキルで処理することによつてアルキル化して、
次式の化合物を得る。
この系列下の４−ヒドロキシ化合物もまた、アルキル化
する代わりに、オキシ塩化リンのようなハロゲン化リン
と共に数時間還流して、次式の中間体が得られる。
別法として、不活性有機溶媒中で約２３００〜２６０℃
で式（ＸＩ［［）のマロン酸エステル化合物（例えばエ
チルエステル）を環化する代りに、この化合物もまたオ
キシ塩化リンを用いて環化を行つて式（Ｘ）の中間体を
直接に製造しうる。
式（ＸＶ）又は式（Ｘ）の中間体を、次に同じような条
件下で上記式（）の適当な第１級又は第２級アミンと反
応せしめる。この反応で次式 の化合物が得られる。
式（Ｘ）の化合物を次いで酢酸の様な有機溶媒中で木炭
上のＰｄのような触媒を用いて水素添加して次式の化合
物を生成せしめる。
シ臭化リンのようなオキシハロゲン化リンを用いてベン
ゼンのような有機溶媒中で処理して、式（Ｘ）の化合物
を生成せしめるか又はピリジンのような塩基中で式（Ｘ
）の化合物をより活発に処理して、式（ＸＩ）の化合物
を生成せしめうる。
上記したような、これらいずれかの化合物をヒドラジン
で処理して式（１）の新規生成物を得る。式（１）の化
合物は塩を生成する。その塩は酸付加塩を含み、特に非
毒性の生理学上許容しうる塩である。式（１）の塩基は
、例えばハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭化水
酸塩）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、シユウ酸塩、酒石
酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、アスコルビン
酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、シクロヘキサスルファミン酸塩、およびトル
エンスルホン酸塩を含む酸付加塩を提供する種々の有機
酸と反応して塩を形成する。酸付加塩は生成物を単離す
るのに便利な手段をしばしば提供する。例えば塩が不溶
である適当な溶媒中で塩を形成せしめて沈澱させ、つい
で塩の分離後水酸化バリウム又は水酸化ナトリウムのよ
うな塩基で中和して、式（１）の遊離塩基を生成する。
更に他の塩は当量の酸との反応により遊離塩基から生成
されうる。本発明の新規化合物から製造されうる式（１
）の 工化合物は、中枢神経系抑制剤でありまた不安お
よび緊張緩和のための精神安定剤として、例えばネズミ
、ネコ、犬および他の咄乳類にクロルジアゼポキシドと
同じ方法で使用されうる。
この目的のために式（１）の化合物又はその混合物、又
は非毒 こ性の生理学上許容しうるそれらの酸付加塩は
、錠剤、カプセル、注射又は類似の通常の投与形で経口
又は非経口投与しうる。投薬は約１乃至５０号７ｋ９／
日、好ましくは約２乃至１５η／Ｋ９／日を基準として
与えるただ１回の投薬又は好ましくは１３日２乃至４回
に分けた投薬が適切である。これらの化合物又は混合物
は、いわゆる許容された調剤方法により、１回の投薬当
り約１０乃至２５０ηを通常のビヒクル、賦形剤、結合
剤、防腐剤、安定剤、フレイバ一等と共に調合すること
によつ ４て経口又は非経口的投与形で処方され得る。
式（１）の新規な化合物はまたアデノシン−３１・５′
一環式モノリン酸塩の細胞内濃度を増大する。従つて、
これらは約１乃至１００η／Ｋ９／日、好ましくは約１
０乃至５０Ｔｆ１９／Ｋ９／日を上記のような通常の経
口又は非経口的投与形でただ１回又は２乃至４回に分け
て投与することによつて喘息症状を軽減するために使用
することができる。更に、式（１）の新規な化合物は抗
炎症性及び鎮痛性を有しており、抗炎症剤として例えば
浮腫性の状態にある局部炎症状態を低減するために有用
である。これはネズミにおけるカラギーナン（Ｃａｒａ
ｇｅｅｎａｎ）浮腫検定によつて示されるように、約５
乃至５０η／Ｋ９／日、好ましくは約５乃至２５η／Ｋ
ｇ／日の投薬量、ただ１回又は２乃至４回に分けた投薬
回数で経口的に与えられた場合の、ネズミ、犬等のよう
な咄乳類における結合組織の増殖に起因する。活性物質
は、１回の投薬当り約３００ηまでの式（）の化合物又
はその混合物あるいは生理学上許上し得るそれらの酸付
加塩を含有する錠剤、カプセル、溶液又は懸濁液のよう
な組成物で利用し得る。それらは生理学上許容しうるビ
ヒクル又は担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、フ
レイバ一等と共に通常の方法で調合され得る。参考例
１ ４−ブチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４一ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル（ａ） 〔〔〔１
−（２−フリル）メチル−５−ピラゾリル〕アミノ〕メ
チレン〕マロン酸シエチルエスアノレ１６３ｙの１−（
２−フリル）メチル−５−アミノピラゾール（１モル）
と２１６ｙのエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステ
ル（１モル）をアルコールの理論量が留出されるまで１
３０ア（浴温度）に加熱する。
残留油の〔〔〔１−（２−フリル）メチル−５−ピラゾ
リル〕アミノ〕メチレン〕マロン酸ジエチルエステルを
メタノールから再結晶する。
収量２８０７（８４％）；Ｍ．ｐ．８４−８６。（ｂ）
４−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチル１Ｈ−ピ
ラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５カルボン酸エチルエ
ステル２５０７の〔〔〔１−（２−フリル）メチル５−
ピラゾリル〕アミノ〕メチレン〕−マロン酸ジエチルエ
ステル（０．７５モル）を１１のジフエニルエーテルに
溶解し、２時間、２４０℃に加熱する。
生成したエタノールを連続して留去する。溶媒を真空下
で除去する。４−ヒドロキシ−１−（２−フリル）メチ
ル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕−ピリジン−５−カ
ルボン酸エチルエステルが残り、それをメタノールから
再結晶する。
収量２４８ｙ（８６％）：Ｍ．ｐ．ｌＯ３−１０６量（
ｃ） ４−エトキシ−１−（２−フリル）メチル１Ｈ−
ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５カルボン酸エチル
エステル３００７の４−ヒドロキシ−１−（２−フリル
）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル（１，０５モル）を１１の
ジメチルホルムアミドに溶解する。
２１０７の炭酸カリウム（１．５モル）と２３３７のヨ
ウ化エチルを加える。
混合物を１０時間攪拌を続けながら６００で加熱する。
過剰の炭酸カリウムを沢取する。５００ｍ１の水を加え
て、４−エトキシ−１−（２−フリル）メチル−１Ｈ−
ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジンニ５−カルボン酸エチ
ルエステルを沈澱せしめ、それをメタノールから再結晶
する。
収量２８０７（８５％）；Ｍ．ｐ．９３−９６収（ｄ）
４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボン酸エチルエステル３１．５７の４−エ
トキシ−１−（２−フリル）メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔
３・４−ｂ〕−ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル（０．１モル）と２０７の二酸化セレン（０．１８モ
ル）を１００ｍ１のジエチレングリコールジメチルエー
テルに懸濁する。
混合物を撹拌しながら１６０℃で加熱し、２、３滴の水
を加える。１６０℃の温度を１．５時間維持する。
冷却後、１００ｍ１の水を加え、混合物を水性アンモニ
アの希釈溶液で中和する。黄色の結晶が生成し、メタノ
ールからの再結晶により１５．８７の４−エトキシ１Ｈ
−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５カルボン酸エチ
ルエステル（６７％）を得る。Ｍ．ｐ．ｌ８Ｏル（ｅ）
４−ブチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボン酸エチルエステノレ２．３５７の
４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステル（０．０１モル）を２
．２７のブチルアミン（０．０３モル）で１時間９０゜
Ｃで処理する。
その後混合物を冷却し、２０ｍ１の水で希釈して白色結
晶沈澱物を沢取する。ジメチルエーテルから再結晶して
、１．７７の４−ブチルアミノ１Ｈ−ピラゾロ〔３・４
−ｂ〕ピリジン−５カルボン酸エチルエステル（７２％
）を得る。Ｍ．ｐ．ｌ８ｌル容考例 ２ ４−ジエチルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステノレ｛） 〔〔〔１
−（４−ピコリル）−５−ピラゾリル〕アミノ〕メチレ
ン〕マロン酸ジエチルエステル１７４７の１−（４−ピ
コリル）−５−アミノピラゾールと２１６７のエトキシ
メチレンマロン酸ジエチルエステルを理論量のアルコー
ルを留去するまで攪拌しながら１４０アで加熱する。
反応混合物を冷却して結晶化する。酢酸エチルからの再
結晶で、２２０ｙの〔〔〔１（４−ピコリル）−５−ピ
ラゾリル〕アミノ〕メチレン〕マロン酸ジエチルエステ
ル（６５％）を得る。
Ｍ．ｐ．９５−９７エ）） ４−ヒドロキシ−１−（４
−ピコリル）１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−
５カルボン酸エチルエステル８６７の〔〔〔１−（４−
ピコリル）−５ピラゾリル〕アミノ〕メチレン〕マロン
酸ジエチルエステル（０．２５モル）を＋ｌのジフエニ
ルエーテルに溶解し、１５分間２４０℃で加熱する。
溶媒を真空下で除去後、暗黒油が残留する。暗黒油を冷
却し２００ｍ１のメタノールを添加する。４−ヒドロキ
シ−１−（４−ピコリル）１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ
〕ピリジン−５カルボン酸エチルエステルを放置して結
晶化させ、３３７（４４％）の目的物を得る。
Ｍ．ｐ．ｌ４Ｏ４ 〕） ４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３．４ｂ〕ピ
リジン−５−カルボン酸エチルエステル３７の４−ヒド
ロキシ−１−（４−ピコリル）−１Ｈ−ピラゾロ〔３・
４−ｂ〕−ピリジン５−カルボン酸エチルエステル（０
．０１モル）を２０ｍ１の酢酸に溶解する。
２．２７の二酸化セレン（０．０２モル）および２−３
滴の水を加える。
混合物を３０分間還流し次に沢取する。４ヒドロキシ−
１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステルを冷却して沈澱させる。
酢酸から再結晶して、１．８７（８７％）の目的物を得
る。Ｍ．ｐ．２７５８（ｄ） ４−エトキシ−１Ｈ−ピ
ラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチル
エステル４．１７の４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔
３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
（０．０２モル）、５．６７の炭酸カリウム（０．０４
モル）および３．５ｙのヨウ化エチル（０．０２２モル
）を３０ｍ１のジメチルホルムアミド中で撹拌しながら
１０時間６０メで加熱する。
その後、過剰の炭酸カリウムを沢取し、３０ｍ１の水を
加える。４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕
ピリジン−５−カルボン※酸エチルエステルを沈澱しメ
タノールから再結晶させて、２７（４２．５％）の目的
物を得る。
Ｍ．ｐ．ｌ８ＯＯＯ４−ジエチルアミノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テル１．２７の４−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４
−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．
０５モル）と１．４７のジエチルアミン（０．０２モル
）を７００で３０分加熱する。
５ｍ１の水を加えて４−ジエチルアミノ−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエス
テルを沈澱せしめ、沢取し、水で洗滌して、０．８ｙ（
６１％）の目的物を得る。
Ｍ．ｐ．ｌ８６８次の化合物を参考例１及び２の方法で
製造した。
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸２．６７の４−ブチルア
ミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボン酸エチルエステル（０．０１モル）を１．１ｙの
水酸化ナトリウムで３０ｍ１のエタノール中で２０時間
室温で処理する。
溶媒を真空下で除去し残渣を１０ｍ１の水に溶解する。
酢酸により酸性化して、４−ブチルアミノ−１Ｈ−ピラ
ゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン一５−カルボン酸を固体化
して沢取する。生成物を酢酸からの再結晶により精製し
、１．９７（８２％）の目的物を得た。Ｍ．ｐ．２２５
゜参考例 １０ （ａ） 〔〔〔３−メチル−５−イソキサゾリル）アミ
ノ〕メチレン〕マロン酸ジエチルエステル１１２．５７
の３−メチル−５−アミノイソキサゾール（１．１４モ
ル）および２４８７のエトキシメチレンマロン酸ジエチ
ルエステル（１．１４モル）を攪拌しながら４５分間１
３０℃で加熱する。
その後、エタノールを減圧下で除去する。冷却して残渣
を固体化しエタノールから再結晶する。Ｍ．ｐ．ｌ３４
−１３６ー、収量２４５７（８０％）。（ｂ） ４−ヒ
ドロキシ−３−メチルイソキサゾロ〔３・４−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル５０Ｖの〔〔（３
−メチル−５−イソキサゾリル）アミノ］メチレン〕マ
ロン酸ジエチルエステル（０．１９モル）を２５０ｍ１
の活発に還流しているジフエニルエーテルにすばやく添
加する。
７分後、反応混合物を急速に冷却する。
溶媒を真空下で留去し、１００ｍ１のメタノールを加え
た後油残渣を結晶化する。メタノールからの再結晶で２
０７（４８％）の４−ヒドロキシ−３−メチルイソキサ
ゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエ
ステルを得る。Ｍ．ｐ．ｌ５Ｏ−１５２チ（ｃ） ５−
エトキシ−３−メチルイソキサゾロ〔３・４−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステノレ２２．２７の４
−ヒドロキシ−３−メチルイソキサゾロ〔３・４−ｂ〕
ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．１モル
）を１５０ｍ１のエタノールに溶解し、２８ｆの炭酸カ
リウム（０．２モル）と３１７のヨウ化エチル（０．２
モル）を加える。
混合物を撹拌しながら６時間加熱する。熱溶液を沢過し
、溶媒を蒸発せしめる。メタノールで結晶化して油残渣
を得た。それは、１８．２Ｖの４−エトキシ−３−メチ
ルイソキサゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステル（７３％）、Ｍ．ｐ．６２ンである。
（ｄ） ４−ブチルアミノ一３−メチルイソキサゾロ〔
３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
２５７の４−エトキシ−３−メチルイソキサゾロ〔３・
４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０
．１１３モル）を１００ｍ１のベンゼンに溶解し、８７
のブチルアミン（０．２３モル）を加えた後、溶液を１
２時間還流する。
溶媒を留去し残渣４−ブチルアミノ−３−メチルイソキ
サゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５カルボン酸エチルエ
ステルをリグロインから再結晶する。Ｍ．ｐ．６Ｏル：
収量２３．５７（８５％）実施例 １ ３−アセチル−４−ブチルアミノ−２−ヒドロキシピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル３００７の４−ブ
チルアミノ−３−メチルイソキサゾロ〔３・４−ｂ〕ピ
リジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．０８モル
）を０．５１の酢酸に溶解し、１７の木炭上のパラジウ
ムを加え、混合物を水素添加する。
２４１の水素を吸収した後、反応を止め、触媒を沢取し
、溶媒を真空下で除去する。
残渣を７時間１００、で０．５１の水で攪拌しながら処
理する。反応混合物を冷却し２００ｍ１ずつのクロロホ
ルムで３度抽出する。有機層を収集し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し蒸発させて乾固する。油残渣の再結晶で２１
６７の３−アセチル４−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ
ピリジン５−カルボン酸エチルエステル（７２％）を得
る。Ｍ．ｐ．ｌ３４−１３６ス参考例 １１ （ａ） ４−ブチルアミノ−２−クロロ−３−（αクロ
ロ）ビニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル６
６．５７の３−アセチル−４−ブチルアミノ２−ヒドロ
キシピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．２
４モル）、２５０ｍ１のオキ１ソシ塩化リン、１ｍｆ，
のピリジンを３時間４０攪拌しながら加熱する。
その後温度を７０℃に上げ３時間保つ。更に３時間混合
物を１０００でかきまぜる。過剰のオキシ塩化リンを真
空下で除去して、残油を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注
意深く中和し、次いで３００ｍ１ずつのエーテルで３度
抽出する。エーテル層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾
燥して溶媒を蒸発する。７５０ｍ１のリグロインを残油
に加え、懸濁液を５７の木炭で還流下で３０分間かきま
ぜる。
沢過してリグロインを蒸発した後、うす黄色の油を得、
それをメタノール／水の混合物で再結晶すると４６ｙの
４−ブチルアミノ−２−クロロ−３一（α−クロロ）ビ
ニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（５９％
）を得る。Ｍ．ｐ．４ｌ−４２ス（ｂ） ４−ブチルア
ミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチ，ルエステル２００ｍ１のア
ルコール中の１６７のヒドラジン水和物（０．３２モル
）の混合物に、５０ｍ１のアルコール中の３１．６７の
４−ブチルアミノ２−クロロ−３−（α−クロロ）−ビ
ニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．１
モル）を３０カで撹拌しながら１５分間内に滴加する。
その温度を更に２時間保ち次いで８０℃に上げる。８時
間後、溶媒を留去して結晶残渣を１００ｍ１の水で処理
する。
Ｐ過して、２２．６７の４−ブチルアミノ−３−メチル
−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステル（８２％）を得る。それはメタノー
ルから再結晶される。Ｍ．ｐ．ｌ７２一１７４ル参考例
１２ （ａ） ４−ブチルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸５７の４−
ブチルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．０
１９モル）を３０ｍ１のアルコールに溶解し、３．４７
の水酸化カリウム（０．６モノ（ハ）で４８時間４０水
で処理する。
この後、溶媒を蒸発し残渣を酢酸で酸性化する。３０ｍ
１の水を添加して、４−ブチルアミノ−３メチル−１Ｈ
−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸を
結晶化せしめる。
沢過し、ジメチルホルムアミドから再結晶して３．６ｔ
（７７％）の目的物を得る。Ｍ．ｐ．２４５参考例 １
３４−ブチルアミノ一３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３
・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（
ａ） ３−アセチル−４−ブチルアミノ−２−クロロピ
リジン−５−カルボン酸エチルエステル２８７の３−ア
セチル−４−ブチルアミノ−２−ヒドロキシピリジン−
５−カルボン酸エチルエステル（０．１モル）を２００
ｍ１の乾燥ベンゼンに溶解し、５０１ＴＬＩのオキシ塩
化リンと２４時間６００でかきまぜる。
その後、ベンゼンと過剰のハロゲン化リンを真空下で除
去する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く中
和し、エーテルで抽出する。結合したエーテル層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、乾固する。リグロ
インからの残渣の再結晶で、２．５７の３−アセチル−
４−ブチルアミノ−２クロロピリジン−５−カルボン酸
エチルエステルを得る。Ｍ．ｐ．ｌ４Ｏン（ｂ） ４−
ブチルアミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチノレエステル１．４
ｙの３−アセチル−４−ブチルアミノ２−クロロピリジ
ン−５−カルボン酸エチルエステル（０．００５モル）
を５ｍ１のアルコールに溶解し、０．５ｙのヒドラジン
水和物（０．０１モル）を加える。
混合物を５時間還流する。その後１０ｍ１の水を添加し
て、０．９ｙの４−ブチルアミノ−３−メチル−１Ｈ−
ピラゾロ〔３・４ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチル
エステルを冷却して結晶化する（６９％）。Ｍ，ｐ．ｌ
７２−１７４晶参考例 １４ 参考例１０記載の方法に従い、３−メチル−５アミノイ
ソキサゾールの代りに５−アミノイソキサゾールを用い
て４−ブチルアミノイソキサゾ口〔３・４−ｂ〕ピリジ
ン−５−カルボン酸エチルエステルを得、以下の実施例
２の出発物質とする。
実施例 ２ ２６．３７の４−ブチルアミノイソキサゾロ〔３・４−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（０．１
モル）を１００ｍ１のアルコールに溶解し、１ｆ７の木
炭上のパラジウムを加え、混合物を水素添加する。
理論量の水素を吸収せしめた後、反応を止め、触媒を沢
取し、溶媒を真空下で除去する。油残渣を実施例１に準
じて処理して、本発明の目的化合物を得る。参考例 １
５ （ａ）実施例２記載の方法に従つて得た溶媒除去後の油
残渣に１００ｍ１のオキシ塩化リンを加える。
反応混合物を１００℃で７時間撹拌しながら加熱する。
過剰のオキシ塩化リンを留去せしめ、残渣を氷水に注ぎ
、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。水性相を
２００ｍ１ずつのクロロホルムで３度抽出する。有機層
を取集し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。再結晶して、
８ｙの４−ブチルアミノ−２−クロロ−５−エトキシカ
ルボニルピリジン−３−アルデヒドを得る。Ｍ．ｐ．８
６−８８ン、収量２８％。（ｂ） ４−ブチルアミノ−
１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステノレ２．８ｙの４−ブチルアミノ−２−
クロロ−５エトキシカルボニルピリジン一３−アルデヒ
ｊド（０．０１モル）を１０ｍ１のアルコールに溶解
し、１．５７のヒドラジン水和物（０．０３モル）を加
える。
混合物を３時間還流し、冷却し、５０ｍ１の水で希釈す
る。４−ブチルアミノ１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピ
リジン−５カルボン酸エチルエステルの結晶性沈澱物を
沢過し、ジエチルエーテルから再結晶する。
Ｍ．ｐ．ｌ８ｌチ、収量２．２７（８４％）。参考例
１６ ４−ブチルアミノ−１・３−ジメチル−１Ｈピラゾロ〔
３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
５０ｍ１のアルコール中の４。
６７のメチルヒドラジン（０，１モル）の混合物に、５
０Ｔｎ１のアルコール中の実施例１１（ａ）で得られた
４−ブチルアミノ ４２−クロロ−３−（ｄ−クロロ）
−ビニルピリジン−５−カルボン酸エチルエステル１０
．５７（０．０３３モル）を１５分間内に攪拌しながら
３０．で滴加する。
この温度を更に２時間疵持し次に８００にあげる。８時
間後、溶媒を留去し、結晶性残渣を１００ｍ１の水で処
理する。
沢過し、７．２７の４−ブチルアミノ−１・３−ジメチ
ル１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボ
ン酸エチルエステルを得る（７５％）。それはリグロイ
ンから再結晶される。Ｍ．ｐ．５８下記の追加化合物は
、メチルヒドラジンを適当なＲ一置換ヒドラジンで置き
換えて前記参考例の方法で製造した。参考例 ２０ ４−ｎ−ブチルアミノ−１−エチル−６−メチル−１Ｈ
−ピラゾロ〔３・４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸エチ
ルエステル（ａ） １−エチル−６−メチル−４−ヒド
ロキシ１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５カル
ボン酸エチルエステル５１．１７の１−エチル−５−ア
ミノピラゾール（０．４６モル）および１０１７のアセ
トマロン酸エチルエステル（０．５モル）を２２４ｙの
ポリリン酸に加えた。
混合物を攪拌しながら１２０℃で３時間加熱した。この
後、混合物を冷却し、１０００ｍ１の水で希釈し、引き
続き３００ｍ１ずつのクロロホルムで２度抽出する。ク
ロロホルム層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒
を留去する。石油エーテルによつて残渣（６７７）を再
結晶し、１−エチル−６メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エ
チＺＯルエステルを得る。
Ｍ．ｐ．ｌｌ８−１２０酸（ｂ） ４−クロロ−１−エ
チル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリ
ジン−５−カルボン酸エチルエステル４９．１７の１−
エチル−６−メチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ
〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル（０．１９７モル）と２５０ｍ．ｅのオキシ塩化リン
の混合物を４時間還流する。
次いで過剰のオキシ塩化リンを真空蒸留で除去し、残渣
を水で処理する。
４−クロロ化合物（４２７）を吸引沢過し、ｎ−ヘキサ
ンから再結晶する。
Ｍ．ｐ．５４−５６ヘ（ｃ） ４−ｎ−ブチルアミノ−
１−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ
〕ピリジン５−カルボン酸エチルエステル５０ｍ１のベ
ンゼンに１０．７７の４−クロロ−１−エチル−６−メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カ
ルボン酸エチルエステル（０．０４モル）を溶解し、こ
れに５．８５７のｎ−ブチルアミン（０．０８モル）を
加える。
混合物を室温に４日間保つ。その後、沈殿したブチルア
ミン塩酸塩を吸引沢過し、沢液を真空下で蒸発せしめて
乾固する。残渣、４−ｎ−ブチルアミノ−１−エチル−
６−メチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕−ピリジン
−５−カルボン酸エチルエステルをｎ−ヘキサンから再
結晶する。Ｍ．ｐ．７５−JモVヘ ；収量９．０７０参
考例 ２１４−ｎ−ブチルアミノ−１−エチル−３・６
ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ］ピリジン−５
−カルボン酸エチルエステル塩酸塩参考例２０（ａ）の
方法の１−エチル−５−アミノピラゾールの代りに当量
の１−エチル−３−メチル−５−アミノピラゾールを使
つて、１−エチル３・６−ジメチル−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン
酸エチルエステル、Ｍ．ｐ．７５−JモVカを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒは炭素原子１２個までのアルキル基であり
    、Ｒ＿２は水素または低級アルキル基であり、Ｒ＿３と
    Ｒ＿４は各々水素または低級アルキル基であり、Ｒ＿５
    は水素である〕の化合物を水素添加することを特徴とす
    る次式▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿
    ５は上記で定義した通りである）の化合物の製造方法。
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