JPS6372674A - ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はノヒドロビリジン化合物、その製造方法及び薬
剤、殊に血糖に影響を及ぼす薬剤としてのその用途に関
する。 本発明は一般式（Ｉ） 式中、 Ｒ’はフェニル、ナフチル、チェニル、ピリジル、クロ
メニルまたはチオクロメニルを表わし、数基は各々、ハ
ロゲン、各場合に炭素原子６個までを有するアルキル、
アルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素原子３個及
び７ツ素原子３＠までを有するフルオロアルキル及びフ
ルオロアルコキシ、ニトロ及びシアノからなる群より選
ばれる同一もしくは相異なる置換基２個までをもつこと
ができ、 Ｒ２は炭素原子８個までを有するＭ鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素また
は硫黄原子が介在していてもよく、そしてハロゲン、フ
ェニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミ
り各場合に炭素原子３個までを有するアルキルアミ／も
しくはジアルキルアミ／＊たはＮ−ベンジルメチルアミ
ノで置換されていてもよく、 Ｒ′は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状また
は環式のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子
が介在していてもよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル
、７ミ／、フェニル、モルホリノ、カルボキシまたは炭
素原子４個までのアルコキシカルボニルで置換されてい
てもよく、そしてＲ４及びＲ％は各々ヒドロキシルを表
わすか、或いは Ｒ４及びＲ％は一緒になって一〇−を表わす、の異性体
、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型におけ
るジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に許容し得
る塩に関する。 挙げ得る一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ１がフェ
ニルまたはチェニルを表わし、数基はフッ素、塩素、各
々の場合に炭素原子３個までを有するアルキル及びアル
コキシ、Ｆリフルオロメチル、ニトロ及びシアノからな
る群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基２個まで
をもつことができ、Ｒ２が炭”ａｘ子６個までを有する
直鎖状または分枝鎖状のアルキルを表わし、該アルキル
鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフッ素、
塩素またはフェニルで置換されていてもよく、 Ｒ３が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、数基はヒドロキシルまたは炭素原
子２個までを有するアルコキシカルボニルで置換されて
いてもよく、そして Ｒ４及びＲ’が各々ヒドロキシルを表わすか、或いは Ｒ４及びＲｓが一緒になって一〇−を表わす、異性体、
異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型における
化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 挙げ得る一般式（Ｉ）の殊に好ましい化合物は、Ｒ１が
フェニルを表わし、数基は塩素、炭素原子３個までを有
するアルキル、トＩノフルオロメチル及びニトロからな
る群より選ばれる同一もしくは相異なる置換基２個まで
で置換されていてもよく、 Ｒ鵞が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状
のアルキルを表わし、該アルキル鎖には酸素原子が介在
していてもよく、Ｒ３が炭素原子４個までを有する直鎖
状または分枝鎖状のアルキルを表わし、そしてＲ’及（
／　ＲＳが各々ヒドロキシルを表わすか、或いは Ｒ４及びＲ％が一緒になって一〇−を表わす、異性体、
異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型における
化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 本発明による化合物は立体異性体型で存在し、このもの
は鏡像としてふるまうか（エナンチオマー）、或いは鏡
像としてふるまわない（ジアステレオマー）０本発明は
対掌体及びラセミ型並びにジアステレオマー混合物の双
方に関する。う七ミ型をジアステレオマーと同様に、公
知の方法において立体異性体的に均一成分に分割するこ
とがでさる

【イー・エル・エリエル（Ｅ、Ｌ、Ｅｌｉｅ
ｌ）、炭素化合物の立体化学（Ｓ　ｔｅｒｅｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｃａｒｂｏｎ　　Ｃｏｍｐｏｕ
ｎｄｓ）、マツクグローφヒル（ＭｃＧｒａｗＨｉ！ｌ
）、１９６２、参照］。 一般式（Ｉ）に関連する無水ジヒドロピリジンジカルボ
ン酸は式（Ｉｍ） に対応し、そして一般式（Ｉ）に関連するジヒドロピリ
ジンジカルボン酸は式（Ｉｂ） に対応する。 本発明による化合物はその塩型であることができる。無
水ジヒドロピリジンジカルボン酸の生理学的に許容し得
る塩は一般に無機酸または有機酸による本発明における
物ｔｆ（Ｉａ）の塩である。挙げ得る例は次のものであ
る二ノ１０デン化水素酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、リン酸
水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、７マル酸
塩、酒石酸塩、乳酸塩または安息香酸塩。 ジヒドロピリジンジカルボン酸（ｌｂ）の生理学的に許
容し得る塩は本発明における物質の金属塩またはアンモ
ニウム塩である。殊に好ましく１塩は、例えばナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩及びア
ンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、シー
もしくはＦリエナルアミン、ノーもしくはトリエタノー
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエ
タノールアルギニンまたはエチレンジアミンから誘導さ
れるアンモニウム塩である。 本発明による一般式（Ｉａ）の無水ジヒドロピリジンジ
カルボン酸は一般式（ＩＩ） 式中、Ｒ’，Ｒ２及ゾＲ３は上記の意味を有する、 のノヒドロピリジンーラクトールを不活性溶媒中で酸化
する方法によって！！遺することができる。 出発物質として、４−（２−クロロフェニル）−１−エ
チル−７−ヒドロキシ−２−メチル−５−オ袴ソー１，
４，５．７−チトラヒドロ７０［３．４−ｂｌピリジン
−３−カルボン酸エチルを用いる場合、該反応は犬の反
応式によって説明することがでさるニ 一般に酸化は適当な溶媒中で活性化剤の存在下において
、酸化剤としてツメチルスルホキシドを用いて行われる
。 使用し得る活性化剤は無水カルボン酸、好ましくは無水
酢酸もしくは無水）＋７フルオロ酢酸、カルボン酸パラ
イト、好ましくはオ袴ザリルクロライド、またはジシク
ロヘキシルカルボシイミド／リン酸、ピリジンサル７フ
ートリオキシドー錯体、五酸化リンまたはクロロスルホ
ニルイソシアネートである。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒である．
これらの溶媒には、好ましくは炭化水素、偏）ｌｒベソ
ンν　Ｌル工ン　番Ｓルンａ．ｌ／ｌ＋，、キサン、エ
ーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサンもしくは
テトラヒドロ７ラン、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロロホルム・四塩化炭素、１，２−ジクロロ
エタンもしくは１゜２−ジクロロエチレン、または上記
溶媒の混合物が含まれる。 酸化は殊に好ましくは無水トリフルオロ酢酸の存在下に
おいて、酸化剤としてツメチルスルホキシドを用いて行
われる。ジノチルスルホキシドを溶媒として同時に大過
剰量で用いることが有利であることがわかった。 更にまた酸化を酸化剤、例えばクロム（Ｖｌ）化合物、
好ましくは希硫＠／アセトン、酢Ｉ！ｌｌ＊たはピリジ
ン中の酸化クロム（Ｖｌ）、及び重クロム酸ナトリウム
または重クロム酸カリウム、二酸化マン〃ンまたは過マ
ン〃ン酸を用いて行うことがで軽、コノ方法はホーヘン
ーツエイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ’ｓ）、「有機化
学の方法」（“Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ″）、第■／１＆、Ｉｂ８に記
載されている。 一般に本発明による方法は一３０℃乃至＋６０℃間、好
ましくは一１０℃乃至＋３０℃間の温度範囲で行われる
。 一般に本発明による方法は常圧下で行われるが、しかし
、また本発明による方法を減圧下または昇圧下で行うこ
ともできる。 本発明による方法は例えば次の如くしで行うことができ
る： ノヒドロピリシンーラクＦ−ルを過剰ｆｉｌｆ）　７　
／チルスルホキシドに溶解し、そして冷却しながら無水
シリフルオロ酢酸を加える０反応が終了した際、混合物
を普通の方法において抽出、クロマトグラフィー及び／
虫たは結晶化によって処理する。 本発明による一般式（Ｉｂ） の化合物は一般式（Ｉｂ）、但し、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、の無ホシヒ
ドロビリノンジカルボン酸を加水分解し、そして適当な
らばｉａａをその塩に転化する方法によって製造するこ
とができる。 出発物質として、４−（２−クロロフェニル）−５，７
−１オキソ−１−エチル−２−ノチル−１鵞４．５１７
−テトラヒドロ７０［３，４−ｂｌピリジン−３−カル
ボン酸エチルを用いる場合、本方法は次の反応式によっ
て説明することができるニ一般に加水分解は適当な溶媒
中で塩基を用いて行われる。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これカリ土！
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムもしくは水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、アルカリ金属アルコレート、例えばナトリウムメ
チレート、カリウムメチレート、ナＹリウムエナレー１
１カリウムエチレートもしくはカリウムｔｅｒｔ、−ブ
チレート、或いは７ンモニ７または有機アミン、例えば
トリエチルアミンもしくはジイソプロピルアミンが含ま
れる。 適当ば溶媒は反応条件下で変化せぬ普通の溶媒である。 これらの溶媒には好ましくは水またはアルコール、例え
ばメタノール、エタノール、プロパツール、イソプロパ
ツールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエチル
エーテル、ジオ六サンもしくはテトラヒドロ７ラン、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、
アセトン或いはアセトニトリルが含まれる。また上記溶
媒の混合物を用いることもできる。 加水分解は殊に杯主Ｌ〈はアルカリ土属水酸化物本溶液
、例えば溶媒としてフルフール、例えばツタノール、エ
タノール、プロパツール、イソプロパツールまたはブタ
ノール中の水酸化カリウム溶液または水酸化ナトリウム
溶液を用いて行われる。 加水分解は０℃乃至＋１００℃、好ましくは十２０℃乃
至＋６０℃の温度ＩｌＬ囲で行われる。 加水分解を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで
きる。一般に加水分解は常圧下で行われる。 一般に、無水ノヒドロビリシンジカルボン酸１モル当り
塩基２〜６モル、好ましくは２〜４モルを用いる。 無水ジヒドロピリジンジカルボン酸１モル当り少なくと
も２モル量の塩基を用い、そして一工程において対応す
る塩を製造することが有利であることがわかった。 この方法は例えば次の如（して行うことができる： 無水ジヒドロピリノンノカルボン酸を適当な溶媒に溶解
し、そして対応する塩基を加える。処理は普通の方法に
おいて行われる。 出発物質として用いる一般式（ＩＩ）のジヒドロピリジ
ン−ラクトールは［Ａ］一般式（Ｉｆ）ｌｌ Ｊ 式中、Ｒ’％Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有し、そして Ｒ１は炭素原子８個までを有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルを表わす、 のホルミル化合物を適当な溶媒中でまず塩基、次に酸と
反応させる方法、或いは ［Ｂ１　一般式（ＩＶ） Ｊ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する、 のジヒドロピリジン−ラクトンを適当な溶媒中で、適当
ならば塩基の存在下において臭素化し、次に加水分解す
るか、または直接ヒドロキシル化する方法によって製造
することができる。 本発明に従って用いる出発物質（Ｉｆ）の方法Ａまたは
Ｂによる製造は、用いる出発物質（ＩＩＩ）及び（Ｉ’
Ｖ）の性質に応じて、次の反応式によって説明すること
ができる： 適当な溶媒は水及び反応条件下で変化せぬ全ての有機溶
媒である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例
えばメタノール、エタノール、プロパツール、インプロ
パツールもしくはブタノール、エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ランまたはグ
リコールモノ−もしくはジメチルエーテル、或いはアセ
トニトリル、ピリジン、ツメチルホルムアミド、ツメチ
ルスルホキンドまたはヘキサメチルリン酸トリアミドが
含まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる
。 適当な塩基は普通の無Ｉｔ＊たけ有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカ
リ金属アルコレート、例えばナトリウムメチレート、ナ
トリウムメチレート、カリウムメチレート、カリウムメ
チレートもしくはカリウムｔｅｒｔ、−ブチレート、ア
ルカリ金属、例えばナトリウム、またはアルカリ金属水
素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウ
ム、或いはアルカリ金属アミド、例えばナトリウムアミ
ドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。 使用可能な酸は普通の有機酸または無機酸である。これ
らの酸には好ましくは無機酸、例えば塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸または、リン酸或いは有機カルボン酸、例
えば酢酸が含まれる。 この方法はまず式（Ｉ）のホルミル化合物を適当な溶媒
中でホルミル化合物１モル当り塩基１００〜５モル、好
ましくは５０〜１０モルと反応させ、次に反応混合物を
酸で処理することによって行われる。混合物を普通の方
法で処理する。 一般に反応は０℃乃至＋１５０℃、好ましくは＋２０℃
乃至＋１００℃の温度で行われる。 反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことがで終る
。一般に反応を常圧下で行う。 出発化合物として用いる一般式（Ｉ）のホルミル化合物
は公知のものであるか、或いは公知の方法によって製造
することができる［Ｄ　ＯＳ　（ドイツ国特許出願公開
明細書）第２．６２９．８９２号】。 Ｌ汲ｌ： 臭素化は普通の奥索化剤、例えばＮ−ブロモコハク酸イ
ミドまたは臭素、好ましくは臭素を用ν）て行われる。 適当な塩基は普通の塩基性化合物である。これらの塩基
には好ましくはアルカリ金属、例えばナトリウムまたは
カリウム、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウムまたは水素化カリウム、アルカリ金属アミド、例え
ばナトリウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミ
ド、有機金属化合物、例えばフェニルリチウム、ローブ
チルリチウム、Ｓｅｅ、−ブチルリチウムまたはｔｅｒ
ｔ、−ブチルリチウム、或いはアルコレート、例えばナ
トリウムメチレート、ナトリウムメチレート、カリウム
メチレート、カリウムメチレートまたはカリウムｔｅｒ
ｔ、−ブチレートが含まれる。 適当な溶媒は反応条件下で変化せぬ全ての有−溶媒であ
る。これらの溶媒には好ましくはエーテル、例えばジメ
チルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキ
サンまたはシクロヘキサン、或いは石油留分が含まれる
。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 臭素化を一１２０℃乃至＋１００℃、好ましくは一８０
℃乃至＋５０℃の温度範囲で行う。 臭素化は例えばまず出発化合物（■）１モル当り塩基５
〜１モル、好ましくは２〜１モル、殊に好ましくは１モ
ルでアニオンを生成させ、この７ニオンを臭素によって
ブロマイドに転化することによって行うことができる０
次に臭素化合物の対応する一般式（ＩＩ）のヒドロキシ
化合物への転化は臭素化合物を単離せずに有利に行われ
る。加水分解はそれ自体公知の方法において、適当なら
ば微量の酸、例えば塩化水素酸または硫酸の存在下にお
いて水によって行われる。 方法Ｂは常圧下、外圧下または減圧下で行うことができ
る。一般にこの方法は常圧下で行われる。 しかしながら、また化合物（ＩＶ）の化合物（ＩＩ）へ
の転化は文献から公知の且つ記載された方法に限定され
ぬ他の方法によって行うことがで終る。 またヒドロキシル化は２−スルホニルオキシアジリジン
によって、過酸化モリブデン／ピリジン／ホスフェート
または酸素／ホスファイトを用いて、各の場合に塩基の
存在下において不活性有機溶媒中で行うことができ、こ
の方法は例えば次の文献に記載されている：ベデイエス
（Ｅ　、　Ｖ　ｅｄｅｊｓ）、ツヤ−ナル・オプ・ノ・
アメリカン拳ケミカル・ソサエティ（Ｊ　、　Ａ　ｍ、
Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｅ、　）、９６−１５９４４（Ｉ９
７４）またはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリイ（Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）４３　、　１８８
（Ｉ９７８）；　ビルマーズ（Ｊ　、Ｍ、　Ｂ　ｉｌｌ
ｍｅｒｓ）、フィン（Ｊ、Ｆｉｎｎ）、Ｊ　、　Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、、■、３２４３（Ｉ９８４）；或いはｔ＜
　’７サーマン（Ｈ，Ｈ，Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ）、リ
ップシャ７　（Ｂ　、　Ｈ、Ｌ　１ｐｓｃｈｕｔｚ）、
テトラヘデロン舎しターズ（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　Ｌ　ｅｔｔｅｒｓ）、１９７５．１７３１゜ 出発化合物として用いる一般式（ＩＶ）のラクトンは公
知のものであるか、或いは公知の方法によって製造する
ことができる（ＤＯ３（ドイツ国特許出願公開明細書）
第３．４１０，６４５号】。 本発明による一般式（Ｉ）の化合物は有用な薬理学的作
用スペクトルを示す。 試験物質の低血糖作用を体重１４０乃至１９０ｇ間の雄
ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットについて試験した。 この目的のために、ラットを物質の投与前１８時間断食
させた。投与直前に試験物質を純粋なジメチルスルホキ
シドに溶解した。純粋なツメチルスルホキシド（対照動
物）及びツメチルスルホキシドに溶解した物質をラット
の尾の静脈内に靜脈的に投与した。 投与して３０，６０及Ｖ１２０分後に、各ラットの＠高
後静脈叢ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ　　ｖｅｎｕｓ　
　ｐｌｅｘｕｓから血液を採血した。血８に３０μ！を
自動希釈器でぬき取り、酢酸ウラシル（０，１６％）０
．３　ｍｌで脱蛋白した。遠心分離後、上澄液中のグル
コースを着色試薬としで４−７ミノー７二ナゾンを用い
て、グルコースオキシダーゼ法によってデムサエツク・
７アスト・アナライザー（Ｇ　ｅｍｓａｅｃ　　Ｆ　ａ
ｓｔ　　Ａ　ｎａｌｙｚｅｒ）において測光的に測定し
た。その結果をスチューデントを一試験（Ｓ　ｔｕｄｅ
ｎｔ　　ｔ−ｔｅｓｔ）によって評価し、ｐ＜０．０５
を有効限界として選んだ。 ツメチルスルホキシドのみを静脈内投与した対照群と比
較して、ラットにおける各時点で少なくとも１０％の血
中グルコース濃度において明白な減少をもたらす物質を
活性とみなす。 次の第１表には対照の百分率として血中グルコース濃度
に見出された変化を示す。 第１表 本発明には無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤に
加えて、１種またはそれ以上の本発明による化合物を含
有するか、或いは１種またはそれ以上の本発明による化
合物からなる製薬学的調製物及び該調製物の製造方法が
含まれる。 また、本発明には投与単位における製薬学的調製物が含
まれる。これは調製物が個々の部分の形態、例えば錠剤
、糖衣丸、カプセル剤、大剣、坐薬及びアンプル剤であ
ることを意味し、その活性化合物の含有量は個々の投薬
量の分数または倍数に対応する。投与単位は例えば個々
の投薬量の１．２、′３または４倍或いは個々の投薬量
のｌ／２、ｌ／１、またはｌ／４を含有することができ
る。個々の投薬量は好ましくは１回に投与する活性化合
物の量、そして通常１日当りの投７ＩＩ量の全部、半分
、１／、または１／４に対応する量を含有する。 無毒性の不活性な製薬学的に適する賦形剤とは、固体、
半固体または液体の希釈剤、充填剤及びあらゆる種類の
調製物用補助剤であると理解されたい。 好ましい製薬学的調製物として錠剤、糖衣丸、カプセル
剤、大剣、粒剤、坐薬、溶液、懸濁液及び乳剤、塗布剤
、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、粉剤並びにスプ
レーを挙げることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤、大剣及び粒剤には活性化合
物またはその複数を次の普通の賦形剤と共に含ませるこ
とができる：例えば（ａ）充填剤及び伸展剤、例えば殿
粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトー
ル及びケイ酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメ
チルセルロース、アルギネート、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン、（Ｃ）ヒューメクタント、例えばグリセ
リン、（ｄ）崩解剤、例えば寒天、炭酸カルシウム及び
炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン
、（ｆ）吸収保進剤、例えば第四級アンモニウム化合物
、（ｇ）湿潤剤、例えば七チルアルコールまたはグリセ
リンモノステアレート、（ｈ）吸着剤、例えばカオリン
及びベントナイト並びに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、
ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸マグネシ
ウム及び固体のポリエチレングリコール、或いは（ａ）
〜（ｉ）に示した物質の混合物。 また活性化合物またはその複数を随時上記の１種または
それ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル状につくるこ
とができる。 生薬には、活性化合物の１種または複数種に加えて、普
通の水溶性または非水溶性賦形剤、例えばポリエチレン
グリフール、脂肪、例えばカカオ脂肪、及び高級エステ
ル（例えばＣ４−脂肪酸によるＣ　Ｉ４−アルコール）
、またはこれらの物質の混合物を含ませることができる
。 溶液及び乳液には、活性化合物の１種または複数種に加
えて、普通の賦形剤、例えば溶媒、溶解剤及び乳化剤、
例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール
、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンノルアルコール、安息
ｅａベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレ
ングリコール、ツメチルホルムアミド、油、特に綿実油
、落花生油、シラモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセリン、グリセリン−ホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリ
フール並びにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれ
らの物質の混合物を含ませることができる。 非経口投与に対しては、溶液及び乳液はまた血液と等張
である無菌の状態であることができる。 患濁液には、活性化合物の１種または複数種に加えて、
普通の賦形剤、例えば液体希釈剤、例えば、水、エチル
アルコールもしくはプロピルアルコール、患濁剤、例え
ばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトールエステル及びソルビクンエ
ステル、微結品性セルロース、メタ水酸化アルミニウム
、ベントナイト、寒天及びトラがカント、或いはこれら
の物質の混合物を含ませることができる。 また、上記の調製物形態には着色剤、保存剤及び臭気と
風味を改善する添加物、例えばハツカ油及びユーカリ油
、並びに甘味料、例えばサッカリンを含ませることもで
きる。 治療的に活性な化合物は好ましくは上記の薬剤１１１ｗ
物中に全混合物の０．１〜９９．５重量％、好−ましく
は０．５〜９５重量％の濃度で存在すべきである。 また、上記の薬剤調製物には、本発明における活性化合
物に加えて、他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
ができる。 上記の薬剤調製物は公知の方法による普通の方法におい
て、例えば活性化合物の１種または複数種を賦形剤の１
種または複数種と混合することによって製造される。 また本発明には上記の摘スの予防、軽減及び／または治
憶するために医薬及び獣医−において、一般式（Ｉ）の
化合物及び／＊たはその塩、並びに数式（Ｉ）の化合物
及び／またはその塩を含む製薬学的調製物の用途が含ま
れる。 一般に医薬及び獣医薬の双方において、所望の成果を得
るために、本発明における活性化合物の１種または複ａ
ｍを場合によっては数回に分けて２４時間当り合計的０
．５−５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは５０〜１００
　ｍｇ／　ｋｇ体重の量を投与することが有利であるこ
とがわかった０個々の投与吻は好ましくは約１〜約８０
、特に３〜３０ｍｇ／に、体重の量で活性化合物または
その複数を含有する。しかしながら、上記の投薬量から
はずれる必要があり、特にそのことは処置を受ける患者
の性質及び体重、病気の性質及び重さ、ｌｌｉ製物及び
薬剤の投与の特質並びに投与を行う時点または間隔に依
存するであろう、かくして成る場合には活性化合物の上
記の最小投薬量より少ない量を用いて十分であり、一方
他の場合には活性化合物の上記量を超えなければならな
いこともある。特定の必要な最適投薬量及び活性化合物
の投与タイプは当該分野に精通せる者にとってはその専
門知識に基づき容易に決定することができる。 １１及び匹 １、出発物質 実施例１ ４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−７−ヒドａ
キシ−２−メチル−５−オ斗ソー１．４．５゜７−チト
ラヒドロ７０［３，４−ｂｌビリノン−３−カルボン酸
イソプロピル ４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−２−ホルミ
ルー６−メチル−１，４−ジヒドロピリノン−３，５−
ジカルボン酸３−メチル５−イソプロピル５ミリモルを
２Ｎ　　ＫＯ３４０ミリモルに採り入れ、この混合物を
水浴中でしばら＜４０℃に加温した０次に混合物を室温
で１時間攪拌した。 溶液を活性炭で透明にし、塩酸で酸性にし、沈殿物を吸
引炉別した。 収ｉ１：理論量の３０％。 融点：１４５〜１４７℃。 友抜上士 ジイソプロピルアミン６０ミリモルをテトラヒドロ７ラ
ン１００論ｌに採り入れた。ブチルリチウム５０ミリモ
ルを窒素気流下にてＯ”Ｃの温度で加えた０次に混合物
を一７８℃に冷却し、４−（２−クロロフェニル）−１
−エチル−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，７−
チトラヒドロ７０［３゜４−ｂ］ピリジン−３−カルボ
ン酸イソプロピル５０鎗Ｅの溶液（テトラヒドロ７ラン
に溶解したもの）を滴下した。混合物を一７８℃で１５
分間攪拌し、この溶液をＢｒ２５０ミリモル及びテトラ
ヒドロ７ラン５０輸ｌの溶液中に窒素によって注入し、
次いで直ちにシクロヘキサン５０ミリモルを加え、混合
物を室温にし、濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに
溶解し、溶液が濁るまで水を加えた。 この混合物を２時間放置し、生成物を水で沈殿させ、吸
引炉別し、シリカゲル上でＣＨＣｌ　ｓ　／　Ｍ　ｅＯ
Ｈ９：１を用いて分離した。 収量：環１ｌｌｉｒ量ノ３０％。 融点：１４５〜１４７℃。 ■、目目的生物 物施例２ ４−（２−クロロフェニル）−３，７−ジオキソ−１−
エチル−２−メチル−１，４，５，７−チトラヒドロ７
０［３，４−ｂｌビリノン−３−カルボン酸イソプロピ
ル ［８゜ ４−（２−クロロフェニル）−１−エチル−７−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−１，４，５゜７−チト
ラヒドロ７０（３，４−ｂｌピリジン−３−カルポン酸
イソプロピル３．９ｇ（Ｉ０ミリモル）を無水ジメチル
スルホキシド６ｍＮに溶解し、無水トリフルオロ酢Ｒ３
ｍ１を冷却しながら加え、この混合物を室温で１時間攪
拌した。このものをシリカゾル上で速かにクロマトグラ
フィーにかけ（トルエン：酢酸エチル＝８８：２）、黄
色のスボッシを単離した。濃縮後、残渣を少量のメタノ
ールから結晶させ、生成物を直ちに吸引炉別し、そして
乾燥した。 収ｆｉ：１．６５ｇ（理論量の４２．３％）。 融点二８７〜９０℃。 実施例３ ４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−１−
エチル−２−メチル−ピリジン−３，５，６−トリカル
ボン酸二ナトリウム２−イソプロピル４−（２−クロロ
フェニル）−３，５−ジオキソ−１−エチル−２−メチ
ル−１，４，５，７−チトラヒトロ７０［３，４−ｂｌ
ピリジン−３−カルボン酸イソプロピル１２０ｍｇを加
熱下でｔｅｒｔ、−ブタノール２０−１に溶解し、０．
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２当量を直ちに加えた。混
合物を凍らせ、生成物を凍結乾燥した。 収量：１２０−ｇ。 融点：非晶質。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ク
   ロメニルまたはチオクロメニル を表わし、該基は各々、ハロゲン、各場合 に炭素原子６個までを有するアルキル、ア ルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素 原子３個及びフッ素原子３個までを有する フルオロアルキル及びフルオロアルコキシ、ニトロ及び
   シアノからなる群より選ばれる 同一もしくは相異なる置換基２個までをも つことができ、 Ｒ＾２は炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素または硫黄原子が介 在していてもよく、そしてハロゲン、フェ ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ア ルキル基当り各場合に炭素原子３個までを 有するアルキルアミノもしくはジアルキル アミノまたはＮ−ベンジルメチルアミノで 置換されていてもよく、 Ｒ＾３は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素原子が介在していて もよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、 アミノ、フェニル、モルホリノ、カルボキ シまたは炭素原子４個までのアルコキシカ ルボニルで置換されていてもよく、そして Ｒ＾４及びＲ＾５は各々ヒドロキシルを表わすか、或い
   は Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒になって−Ｏ−を表わす、の異
   性体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型に
   おけるジヒドロピリジン化合物及びその生理学的に許容
   し得る塩。 ２、Ｒ＾１がフェニルまたはチエニルを表わし、該基は
   フッ素、塩素、各場合に炭素原子３ 個までを有するアルキル及びアルコキシ、 トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノか らなる群より選ばれる同一もしくは相異な る置換基２個までをもつことができ、 Ｒ＾２が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフツ
   素、塩素またはフェニルで置換 されていてもよく、 Ｒ＾３が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルを表わし、該基は ヒドロキシルまたは炭素原子２個までを有 するアルコキシカルボニルで置換されてい てもよく、そして Ｒ＾４及びＲ＾５が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
   は Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒になって−Ｏ−を表わす、異性
   体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型にお
   ける特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物及びその生理学的に許容し得る塩。 ３、Ｒ＾１がフェニルを表わし、該基は塩素、炭素原子
   ３個までを有するアルキル、トリフ ルオロメチル及びニトロからなる群から選 ばれる同一もしくは相異なる置換基２個ま でで置換されていてもよく、 Ｒ＾２が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、Ｒ＾３が炭
   素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ルを表わし、そして Ｒ＾４及びＲ＾５が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
   は Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒になって−Ｏ−を表わす、異性
   体、異性体混合物、光学的対掌体またはラセミ体型にお
   ける特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物及びその生理学的に許容し得る塩。 ４、病気を防除するための特許請求の範囲第１〜３項の
   いずれかに記載の一般式（ I ）の化合物。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ク
   ロメニルまたはチオクロメニル を表わし、該基は各々、ハロゲン、各場合 に炭素原子６個までを有するアルキル、ア ルコキシ及びアルキルチオ、各場合に炭素 原子３個及びフツ素原子３個までを有する フルオロアルキル及びフルオロアルコキシ、ニトロ及び
   シアノからなる群より選ばれる 同一もしくは相異なる置換基２個までをも つことができ、 Ｒ＾２は炭素原子８個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素または硫黄原子が介 在していてもよく、そしてハロゲン、フェ ニル、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、ア ルキル基当り各場合に炭素原子３個までを 有するアルキルアミノもしくはジアルキル アミノまたはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルア ミノで置換されていてもよく、 Ｒ＾３は炭素原子６個までを有する直鎖状、分枝鎖状ま
   たは環式のアルキルを表わし、 該アルキル鎖には酸素原子が介在していて もよく、そしてハロゲン、ヒドロキシル、 アミノ、フェニル、モルホリノ、カルボキ シまたは炭素原子４個までのアルコキシカ ルボニルで置換されていてもよく、そして Ｒ＾４及びＲ＾５は各々ヒドロキシルを表わすか、或い
   は Ｒ＾４及びＲ＾５は一緒になって−Ｏ−を表わす、の化
   合物を製造するにあたり、 Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒になって−Ｏ−を表わす場合の
   一般式（ I ）の化合物を製造するために、一般式（II
   ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は上記の意味を有する
   、 のジヒドロピリジン−ラクトールを不活性溶媒中で酸化
   剤の存在下において−３０℃乃至＋６０℃間の温度で酸
   化し、そして生ずる無水物を、適当ならば塩基の存在下
   において、不活性溶媒中にて０℃乃至１００℃間の温度
   で加水分解して、Ｒ＾４及びＲ＾５が各々ヒドロキシル
   を表わす場合の一般式（ I ）の化合物を生成させるこ
   とを特徴とする上記一般式（ I ）の化合物の製造方法
   。 ６、酸化剤として、ジメチルスルホキシド、クロム（V
   I）化合物、クロム酸ナトリウムもしくは重クロム酸カ
   リウム、二酸化マンガンまたは過マンガン酸カリウムを
   用いる特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、Ｒ＾１がフェニルまたはチエニルを表わし、該基は
   フツ素、塩素、各場合に炭素原子３ 個までを有するアルキル及びアルコキシ、 トリフルオロメチル、ニトロ及びシアノか らなる群より選ばれる同一もしくは相異な る置換基２個までをもつことができ、 Ｒ＾２が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、そしてフツ
   素、塩素またはフェニルで置換 されていてもよく、 Ｒ＾３が炭素原子６個までを有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルを表わし、該基は ヒドロキシルまたは炭素原子２個までを有 するアルコキシカルボニルで置換されてい てもよく、そして Ｒ＾４及びＲ＾５が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
   は Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒になって−Ｏ−を表わす、一般
   式（ I ）の化合物を製造する特許請求の範囲第５項又
   は第６項記載の方法。 ８、Ｒ＾１がフェニルを表わし、該基は塩素、炭素原子
   ３個までを有するアルキル、トリフ ルオロメチル及びニトロからなる群より選 ばれる同一もしくは相異なる置換基２個ま でで置換されていてもよく、 Ｒ＾２が炭素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖
   状のアルキルを表わし、該アル キル鎖には酸素原子が介在していてもよく、Ｒ＾３が炭
   素原子４個までを有する直鎖状または分枝鎖状のアルキ
   ルを表わし、そして Ｒ＾４及びＲ＾５が各々ヒドロキシルを表わすか、或い
   は Ｒ＾４及びＲ＾５が一緒になって−Ｏ−を表わす、一般
   式（ I ）の化合物を製造する特許請求の範囲第５項又
   は第６項記載の方法。 ９、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合
   物の少なくとも１種を含有することを特徴とする薬剤。 １０、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の一
   般式（ I ）の化合物を、適当ならば補助剤及び賦形剤
   を用いて、適当な投与形態に変えることを特徴とする薬
   剤の製造方法。 １１、血糖に影響を及ぼす薬剤の製造における特許請求
   の範囲第１〜３項のいずれかに記載の一般式（ I ）の
   化合物の使用。