CH575921A5 - Pyrrolylphenoxy propanolamine derivs - with anti-excitatory and adrenergic beta-receptor blocking activity - Google Patents

Description

  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I
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 worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes   Pyrrolyl    ist, Ph Phenylen ist, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen ist, und deren Salze.



   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.



   Niederalkyl R1 und R2 sowie als Substituent von Pyrrolyl Py hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders n-Propyl, Äthyl und vor allem Methyl, Isopropyl und tert.-Butyl, als Substituent von Pyrrolyl Py vor allem Methyl.



     Niederalkylsubstituenten    sind an einen   l-Pyrrolylrest    insbesondere in 2- und/oder 5-Stellung gebunden.



   Phenylen Ph ist meta- und insbesondere ortho- oder para Phenylen.



   Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im   Niederalkylteil    unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am   x-C-Atom    des   Niederalkylteils    verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie das oben angegebene,   Niederalkoxy,    Halogen oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl R2 sind   l-Methyl-3-phenyl-propyl    und insbesondere 1   -Methyl-2-phenylät'nyi .   



     Niederalkoxy    hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n Propoxy, Äthoxy oder speziell Methoxy.



   Halogen ist z.B. Brom und besonders Chlor.



   Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl R2 hat im   Niederalkylteil    bevorzugt bis zu 7-Atome, vor allem bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am   -GAtom    verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 2-(2-Carboxy)-propyl, 2-(4-Carboxy)-butyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem   2-(3 -Carboxy)-    -propyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxy oder Cyano.



   Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B.

  Cyclopropanol,   Cv-    clopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl -äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder   Niederalkoxy,    wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere   Niederalkanole,    wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl.



   Amidiertes Carboxy ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR3R4, worin   R3    Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R4 Niederalkyl ist oder R3 und R4 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl hat insbesondere die oben genannte Bedeutung.



   Niederalkylen R3 + R4 sowie   Rt    + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N Atom insbesondere für Pyrrolidino oder Piperidino.



   Oxaniederalkylen R,   +    R4 sowie R1 + R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino.



   Thianiederalkylen   R3    + R4 sowie R1   +    R2 ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholino.



   Azaniederalkylen R3 + R4 sowie R1 + R2 ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N' -(p-Hydroxyäthyl) -piperazino.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine erregungshemmende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin-Antagonismus in Dosen von etwa 0,4 bis 10 mg/kg i.p.



  an der Maus zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erregungszuständen verwendet werden. Sie blockieren cardiale   P-Rezeptoren,    wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5   ,g/kg    i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, ferner blockieren sie auch vasculäre p-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5   ,g/kg    i.v.

   d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 1 mg/kg zeigen lässt, und sie blockieren auch vardiale   ,8-Rezeptoren,    wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005   eg/ml    d/l Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,01 bis 1   vg/ml    zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher auch als Blokker von adrenergischen   8-Rezeptoren    zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden, wie z.B. zur Behandlung von Arrhythmien, Angina Pectoris und Hypertonie. Sie können auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

 

   Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl.



  Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Azaniederalkylen sind.



   Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes   l-Pyrrolyl,    Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff  oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thiaoder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.



   Vor allem geeignet sind Verbindungen der Formel I, worin Py   l-Pyrrolyl,    Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl,   bx-Me-      thyl-phenäthyl,      Carbamoyl-niederalkyl    mit bis zu 5 C-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder R1 und R2 zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder   N'-(P-Hydroxyäthyl)-piperazino    sind.



   Besonders sind als geeignet hervorzuheben Verbindungen der Formel I, worin Py l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl ist, wobei Niederalkyl R1 bevorzugt Methyl und Niederalkyl R2 bevorzugt Methyl, iso-Propyl oder tert. -Butyl ist.



   Namentlich hervorzuheben sind insbesondere   
1) 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-    propan und    2) 1-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopropylamino-    -propan.



   Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.



   So kann man z.B. so vorgehen, dass man eine Verbindung der Formel II
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 oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel III    Z2-R1    bzw.   Z2-R2    (III) oder einem Salz davon umsetzt, wobei Py, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, einer der Reste Z1 und Z2 -NH-R2 bzw. -NH-R1 und der andere reaktionsfähig verestertes Hydroxy und X1 Hydroxy ist oder, wenn Z2 -NH-R2 bzw.



  -NH-R1 ist, Z1 zusammen mit X1 Epoxy ist.



   Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Z1 bzw. Z2 insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.



   Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,   Milch-,    Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe- oder Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Cyclohexansulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Agrinin.



   Saure Verbindungen können ferner in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen vorliegen, wie   Allrali-    oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen. Zur Herstellung von Salzen mit Basen sind z.B. geeignet Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcarbonate, -hydrogencarbonate oder -hydroxyde, oder entsprechende Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumverbindungen, oder Ammoniak, sowie Amine, wie aliphatische, z.B. Niederalkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Aluminiumsalze, z.B. Salze aus zwei Mol Säure und einem Mol Aluminiumhydroxyd, sind ebenfalls geeignet, insbesondere wegen ihrer langsameren Resorption, Geruchlosigkeit und der geringen gastrointestinalen Störungen.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freie Verbindung in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Verbindung frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegt.



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangs stoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z. B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.

 

   Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder  durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Dio-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Verbindungen der Formel II können z. B. in üblicher Weise aus einem Phenol Py-Ph-OH bzw. einem Phenolat davon mit Epichlorhydrin oder dergleichen hergestellt werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder   ih;e    Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzukker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapslen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.



  Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
10 g (0,047 Mol)   1 -[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxyj-2,3-epoxy-    -propan werden in 100 ml Isopropanol gelöst, 4,25 ml (0,05 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Essigester kristallisiert. Man erhält das   1-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-    -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan der Formel
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 dessen Hydrochlorid, hergestellt aus einer methanolischen Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther, bei   208-210"    schmilzt.



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
5,0 g (31,4 mMol) 4-Pyrrolyl-(l)-phenol werden zusammen mit 11,6 g (9,9 ml) Epichlorhydrin und 0,1 ml Piperidin 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anstelle des Piperidins kann auch eine kleine Menge Kaliumcarbonat und Acetonitril verwendet werden. Darauf wird überschüssiges Epichlorhydrin abdestilliert und der Rückstand bei   1600    und 0,05 mm Hg destilliert. Das erhaltene 1-[4-Pyrrolyl-(l)-phen   oxy]-2,3-epoxy-propan    kann direkt weiter verwendet werden.



  Das verwendete 4-Pyrrolyl-(l)-phenol kann seinerseits aus p-Aminophenol und 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in Eisessig erhalten werden.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 26,9 g   l-[o-(Pyrrol-1-yl)-phenoxy]-2,3-    -epoxypropan in 250 ml Isopropanol wird mit 50 ml Isopropylamin versetzt und 1 Y2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das nach dem Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum verbleibende öl wird im Kugelrohr am Hochvakuum destilliert und ergibt das l-Isopropylamino-3-[o-pyrrol-l-yl)-phenoxy]-2-propanol als farbloses öl vom Sdp. 125   135 /0,04    Torr. Das kristallisierte Destillat kann aus Äther/ Petroläther umkristallisiert werden und liefert Kristalle vom F. 80-810 und ist in jeder Hinsicht identisch mit dem in Beispiel 3 erhaltenen Produkt.



   Beispiel 3
10,0 g   1 -Chlor-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxy]-2-propanol    und 20 ml Isopropylamin werden in 20 ml Isopropanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft, mit 30 ml 2-n. Na   tronlauge    alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 7,2 g (66%) rohes   1-Isopropylamino-3-[o-pyrrol-l -yl)-phenoxy]-2-propa-    nol, das nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther bei 80810 schmilzt.

 

   Den Ausgangsstoff erhält man durch Erhitzen von 45,0 g o-(Pyrrol-l-yl)-phenol mit 70 g Epichlorhydrin unter Zusatz von 0,3 ml Piperidin während 16 Stunden unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird unter reduziertem Druckeingedampft und hierauf mit 100 ml konz. Salzsäure während 2 Stunden intensiv gerührt. Durch Extraktion mit Dichlormethan, Waschen mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung erhält man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels rohes   1 -Chlor-3-[o-(pyrrol-1 -yl)-phenoxyj-2-propanol    als braunes öl, welches im Kugelrohr bei 120-1300/0,001 Torr destilliert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolyl-Verbindungen der Formel I EMI3.2 worin Py gegebenenfalls niederalkyliertes Pyrrolyl ist, Ph Phenylen ist, R, Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen ist, und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI3.3 oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel III Z2-R1 bzw. Z2-R2 (III) umsetzt oder einem Salz davon, wobei Py, Ph, R1 und R2 obige Bedeutungen haben, einer der Reste Z1 und Z2 -NH-R2 bzw.

   -NH-R1 ist und der andere reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X1 Hydroxy ist oder, wenn Z2 -NH-R2bzw.

   -NH-R1ist, Z1 zusammen mit X1 Epoxy ist und gegebenenfalls erhaltene freie Säuren bzw. Basen der Formel I in entsprechende Salze überführt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass eine Reaktionskomponente in Form eines Salzes vorliegt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Py gegebenenfalls mono- oder di-niederalkyliertes l-Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl-niederalkyl oder Cyano-niederalkyl ist oder R1 und R2 zusammen Niederalkylen, Oxa-, Thia- oder gegebenenfalls substituiertes Aza-niederalkylen sind.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Py l-Pyrrolyl, Methyl-l-pyrrolyl oder Dimethyl-l-pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R2 Methyl, Äthyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, a-Methyl-phenäthyl, Carbamoyl-niederalkyl mit bis zu 5-Atomen oder Cyano-niederalkyl mit bis zu 5 C-Atomen ist oder Rt und R2 zusammen mit dem sie bindenden N-Atom Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N' -Methylpiperazino oder N'- (P-Hydroxyäthyl)-piperazino sind.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin Py 1 Pyrrolyl, Ph ortho- oder para-Phenylen, R1 Wasserstoff oder Niederalkyl und R2 Niederalkyl ist.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[4-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-isopro- pylamino-propan herstellt.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-[2-Pyrrolyl-(l)-phenoxy]-2-hydroxy-3-iso- propylamino-propan herstellt.