CH577959A5 - 1-(p-(acylaminovinyl)phenoxy) 2-hydroxy-3-aminopropanes beta - adrenergic block agents - Google Patents

1-(p-(acylaminovinyl)phenoxy) 2-hydroxy-3-aminopropanes beta - adrenergic block agents

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CH577959A5
CH577959A5 CH850572A CH850572A CH577959A5 CH 577959 A5 CH577959 A5 CH 577959A5 CH 850572 A CH850572 A CH 850572A CH 850572 A CH850572 A CH 850572A CH 577959 A5 CH577959 A5 CH 577959A5
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Description


  
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rl    Niederalkyl, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl,   R5    Niederalkyl oderArylniederalkyl ist, und R6 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nitro, Niederalkoxymethyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Cyano,   Niederalkinyloxy    oder Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze.



   Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.



   Niederalkyl R1, R2, R3 und R4 hat bevorzugt bis zu 7 C Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders iso- oder n-Propyl, Aethyl und vor allem Methyl.



   Niederalkoxy   Rl    sowie Niederalkoxy in Niederalkoxycarbonyl R3 hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist somit bevorzugt gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy oder vor allem iso- oder n-Propoxy, Aethoxy oder speziell Methoxy.



   Unter Amino R1 ist primäres, sekundäres und tertiäres Amino zu verstehen. Sekundäres und tertiäres Amino   R1    ist bevorzugt   Niederalkylamino    oder Diniederalkylamino, wobei als Niederalkylreste insbesondere die für R1-R4 genannten in Betracht kommen und die beiden Niederalkylreste in Diniederalkylamino gleich oder verschieden sein können. Als sekundäres und tertiäres Amino   R1    ist insbesondere zu nennen: gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundener Mono- und Dibutylamino, Butyl-propylamino, Butyl-äthylamino, Butylmethylamino, Propyl-äthylamino, Propyl-methylamino und vor allem Mono- und Diisopropylamino, Mono- und Dipropylamino, Aethyl-methylamino, Aethylamino und speziell Di äthylamino, Methylamino und Dimethylamino.

  Als tertiäres Amino   R1    sind ferner Alkylenaminogruppen zu nennen, wobei der Alkylenrest auch durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann. Solche Alkylenaminoreste   R    sind insbesondere gegebenenfalls C-methylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Piperazino-, N' Methylpiperazino- oder N'-ss-(Hydroxyäthyl)-piperazinoreste.



   Niederalkoxycarbonyl R3 ist bevorzugt solches, das als Niederalkoxyrest einen der als   Rl    genannten und hervorgehobenen Niederalkoxyreste R1 enthält, wie insbesondere Aethoxy-carbonyl und Methoxycarbonyl.



   Niederalkyl R5 hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am   a-C-Atom    verzweigt, und ist z. B. sek. Butyl oder insbesondere tert.-Butyl oder vor allem Isopropyl.



   Arylniederalkyl   R5    hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im   Niederalkylteil    unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am   c4-C-Atom    des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen Phenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach oder insbesondere einfach, durch Niederalkyl, wie das für   Rl-R4    angegebene, Niederalkoxy, wie das als Niederalkoxy R6 angegebene, Halogen, wie das als Halogen R6 angegebene, oder Trifluormethyl substituiert aber bevorzugt unsubstituiert ist.



  Beispiele für Arylniederalkyl R3 sind 1-Methyl-3-phenylpropyl und insbesondere   1 -Methyl-2-phenyläthyl.   



   Für Substituenten R6 gilt folgendes:
Halogen ist z. B. Fluor, Brom und insbesondere Chlor.



  Niederalkyl hat insbesondere die für   Rl-R4    angegebene Bedeutung. Niederalkenyl hat z. B. bis zu 7 C-Atome, vor allem 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, Methallyl und besonders Propenyl und Allyl, Niederalkoxy ist insbesondere solches, worin der   Niederalkylteil    die für   R1-R4    angegebene Bedeutung hat, wie Aethoxy, iso- oder n-Propoxy und besonders Methoxy. Niederalkenyloxy hat z. B. bis zu 7 C-Atome, insbesondere 3 oder 4 C Atome im   Niederalkenylteil,    wie Methallyloxy oder vor allem Allyloxy. Niederalkoxymethyl enthält im Niederalkylteile insbesondere die für R1-R4 angegebenen und hervorgehobenen Reste. N-Niederalkylcarbamoyl enthält als Niederalkyl insbesondere die für R1-R4 angegebenen und hervorgehobenen Reste. Niederalkinyloxy ist z. B. Propargyloxy.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5   ,ltg/kg    i.v.   d/l-lsoproterenolsulfat    an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,1 bis 2 mg/kg zeigen lässt, so blockieren sie vasculäre ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5   jeeg/kg    i.v.

   d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, uns so blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005   Hg/ml    d/l-Isoproterenolsulfat am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,02 bis 2   yg/ml    zeigen lässt.



   Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezeptoren stimulantien, z. B. zur Behandlung von Arrhythmien und Angina Pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.



   Hervorzuheben sind Amine Ia der Formel I, worin   Rl    Niederalkyl, Niederalkoxy oder gegebenenfalls durch Niederalkylreste substituiertes Amino, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl,   R3    Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl,   R5    Niederalkyl oder a-verzweigtes, im Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylniederalkyl und R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy oder Cyano bedeutet.

 

   Besonders hervorzuheben sind Amine Ib der Formel I, worin   R1    Niederalkyl oder Niederalkoxy, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl oder Carboxyl ist, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C Atomen,   R5    a-verzweigtes Niederalkyl und R6 Wasserstoff, Halogen, Niederalkenyl oder Niederalkenyloxy ist.



   Ganz besonders hervorzuheben sind Amine Ic der Formel I, worin R1 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C Atomen, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C   Atomen, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C Atomen oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen,   R5    a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.



   Von den vorstehend hervorgehobenen Aminen sind besonders Amine Id der Formel I zu nennen, worin R1 Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C Atomen, R2 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R3 Wasserstoff, Carbomethoxy, Carboäthoxy oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 3 C-Atomen,   R5    a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C-Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkenyl mit 2 bis 5 C-Atomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 C-Atomen ist.



   Von den Aminen Id der Formel I sind Amine   Ie    der Formel I hervorzuheben, worin   R1    Propyl, Aethyl oder Methyl, n Propoxy, Aethoxy oder Methoxy,   R2    Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl, Aethyl oder n-Propyl,   R5      n-verzweig-    tes Niederalkyl mit 3 oder 4 C-Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Allyl, Methallyl oder   Propenyl-l,    Allyloxy oder Methallyloxy bedeutet.



   Von den Aminen   Ie    der Formel I sind Amine If der   Formel    besonders hervorzuheben, worin R1 Aethyl oder Methyl oder Aethoxy oder Methoxy, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl,   R5    Isopropyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und R6 Wasserstoff, Chlor, Allyl, Methallyl oder   Propenyl- 1    oder Allyloxy oder Methallyloxy ist.



   Von den Aminen If der Formel I sind Amine Ig der   Formel]    ganz besonders hervorzuheben, worin   Rl    Methyl   oderAethyl,    Methoxy oder Aethoxy, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff oder Carbomethoxy, R4 Wasserstoff oder Methyl,   R5    Isopropyl oder sek.-Butyl und R6 Wasserstoff oder Chlor, Allyloxy oder Allyl ist.



   In allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen ist R6 bevorzugt in 2-Stellung zu dem Propoxyrest gebunden.



   Insbesondere hervorzuheben sind:
1)   1-[4-(2-Acetylamino)-äthenyl-2-allyl-phenoxy]-    2-hydr oxy-3 -isopropylamino-propan,
2)   1-[4-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-2-allyl-phenoxy]-   
2-hydroxy-3 -isopropylamino-propan,
3)   1-[p-(2-Acetylamino)-prop-1-enyl-phenoxyj-    2-hydro xy-3-isopropylamino-propan,
4)   1-[p-(2-Carbomethoxy)-prop-1-enyl-phenoxyj-    2-hydr oxy-3-isopropylamino-propan,
5) 1-[p-(2-Propionylamino)-äthenyl-phenoxy]- 2-hydroxy
3-isopropylamino-propan,
6)   1-[4-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-2-chlorphenoxy]-   
2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
7)   l-4-(2-Propionylamino)-äthenyl-2-methoxyphenoxyj -   
2-hydroxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,
8)   1-[p-(2-Acetylamino)-äthenyl-phenoxy]-    2-hydroxy-3 tert.butylamino- 

   propan, und ganz besonders
9)   1 -[p-(2-Acetylamino)-äthenyl-phenoxyj-    2-hydroxy-3 isopropylamino-propan, 10)   1-[4-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-phenoxyj-    2-hy droxy-3-isopropylamino-propan und 11)   1- [p-(2-Acetylamino-2-carbomethoxy)-äthenyl-pheno-       xyj- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,    die cardiale ss-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Tachykardie nach 0,5   g/kg    i.v.



  d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,03 bis 1 mg/kg zeigen lässt, die vasculäre   ss-    Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach 0,5   ,ug/kg    i.v. d/l-Isoproterenolsulfat an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 3 und mehr mg/kg zeigen lässt, und die cardiale ss Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Bestimmung der Tachykardie nach 0,005   ,ug/ml      d/l-lsoproterenolsulfat    am isolierten Meerschweinchenherzen in vitro bei einer Konzentration von 0,03 bis 1   ,ug/ml    zeigen lässt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI2.1     
 mit einer Verbindung der Formel III    Z2-R5    (III) umsetzt, worin   R1,    R2, R3, R4,   Rs    und R6 obige Bedeutungen haben und einer der Reste   Zt    und Z2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X1 Hydroxy ist, oder   Zt    zusammen mit X, eine Epoxygruppe bildet, und Z2 Amino ist.



   Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht   Zs    insbesondere für Chlor, Brom oder Jod.



   Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt.



  Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangs material wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z. B.

 

  Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.



   In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.



   So kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist, diese in üblicher Weise, z. B.



  durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen, wie z. B. einem Alkanolat, vor allem Alkalialkanolat, wie Natrium- oder Kaliumalkanolat, z. B. Natriumäthanolat  oder -methanolat, oder auch einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder starken Säuren, z. B.



  einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z. B. Chlorwasserstoff- oder vor allem Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, in die freie Carboxylgruppe R3 übergeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen R3 lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem   Diazoalkan.    Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes der Säure mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.



   Freie Carboxylgruppen können   z. B.    auch in üblicher Weise in Säurehalogenid-, oder   anhydridgrnppierungen    übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Die Säureanhydridoder -halogenidgruppen können   daxm    in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, in veresterten Carboxylgruppen R3 übergeführt werden.



   Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen R3 Carboxyl ist, Kohlendioxid abspalten. Die Abspaltung von Kohlendioxid (Decarboxylierung) kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels z. B. von Diphenyläther oder Chinolin. Man kann jedoch auch von erhaltenen Verbindungen ausgehen, in denen R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist und diese in Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie eines sauren oder basischen Mittels, erhitzen, wobei intermediär die entsprechende freie Säure oder ein Salz davon erhalten wird, die bzw. das dann decarboxyliert.



   In erhaltenen Verbindungen kann man den Phenylkern halogenieren. Dies kann in üblicher Weise geschehen, insbesondere bei nicht erhöhter Temperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen-IIIchlorid, Aluminiumchlorid bzw. die entsprechenden Bromide.



   Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Di-leichtmetallhydriden und Hydriden darauf zu achten, dass die   R1-CO-NR2-CR    = CR4-Doppelbindung nicht angegriffen wird. Vorteilhaft wendet man milde Reduktionsmittel, wie Alkaliborhydride oder Derivate davon, z. B. Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, und zweckmässig milde Reaktionsbedingungen an.



   Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in Anoder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

  Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oderArginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.



  die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.



   Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.



   Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung,   z. B.    mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z. B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindungen der reinen Isomeren, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, und anschliessende Freisetzung der reinen Isomeren.



   Erhaltene reine Isomere,   z.B.    trans-Isomere, können in üblicher Weise, z. B. photochemisch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z. B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

 

   Racematgemische können aufgrund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiede  nen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in
Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
11,6 g (0,05 Mol) 1-[p-(2-Acetylamino)- äthyl-phenoxy]
2,3-epoxy-propan werden in 100 ml Isopropanol gelöst, 4,25 ml (0,05 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Essigestern kristallisiert. Man erhält 1-[p-(2-Acetylamino)-äthenyl   phenoxy] -      2-hydroxy- 1 -isopropylamino-propan    vom Smp.



      144-146".   



   Aus diesem erhält man durch Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge wasserfreier Oxalsäure das kristalline Hydrogenoxylat,   Smp. 178-179"    (nach Umkristalli sieren aus Methanol-Aether).



   Analog erhält man das N-Cyclohexylsulfaminat, Smp.



     129-131     (nach Umkristallisieren aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[p-(2-Acetyl    amino)-äthenyl-phenoxyj-    2,3 -epoxy-propan kann auf folgendem Wege hergestellt werden.



   75,8 g (0,3 Mol) 2-Methyl-4-(p-acetoxy-benzyliden)- 5 oxyzolon werden in einer Mischung von 725 ml Aceton und
281 ml Wasser gelöst und anschliessend 15 Stunden unter
Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Es scheidet sich hierbei ein gelblicher Niederschlag ab. Nach Abkühlen des Reaktions gemisches wird filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden aus
Aceton-Wasser umkristallisiert. Man erhält   p-Acetoxy- < x-    acetylzimtsäure vom   Smp. 236-237".   



   26,3 g (0,1 Mol)   p-Acetoxy-x-acetylamino-zimtsäure    werden mit 50 ml Chinolin und 2 g Kupferpulver 3 Stunden auf    16s170     erhitzt, wobei Kohlendioxid entweicht. Anschlies send wird das Chinolin im Vakuum abdestilliert und die zurückbleibende Masse in Essigester gelöst. Nach Abfiltrieren vom Kupferpulver wird die Essigester-Lösung mit 25 ml IN
Salzsäure extrahiert, dann mit Wasser und Natriumbicarbonat lösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und entfernt hierauf das Lösungsmittel durch
Destillation im Vakuum. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester p-Acetoxy-N-acetyl- styrylamin vom   Smp. 165-166".   



   13,0 g (0,05 Mol) p-Acetoxy-N-acetyl-styrylamin werden ir 100 ml abs. Methanol gelöst, eine Lösung von 2,8 g (0,05 Mol) Natriummethoxid in 20 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50    erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Phenolat des N-Acetyl-p-hydroxy-styrylamins wird mit 65 ml Epichlorhydrin 18 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigester verteilt, die organische Phase abgehoben, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohproduktes aus Aceton-Aether 1-[p-(2-Acetyl   amino)-äthenyl-phenoxy] -    2,3-epoxypropan vom Smp.



     135-137 .   



   Beispiel 2
9,4 g   1-[2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-phenoxy]-    2,3epoxy-propan werden in 200 ml Isopropanol   gelöst, 3,25    ml (0,038 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 3 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 1-[p-(2-Carbomethoxyamino)-äthenyl-phenoxy]-   2-hydroxy-3-isopropylamino-    propan vom   Smp. 128-129".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge Oxalsäure das Hydrogenoxalat,   Smp. 162-164"    (nach Umkristallisieren aus Aceton).



   Analog erhält man das N-Cyclohexylsulfaminat, Smp.



     115-116     (nach Umkristallisieren aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-[p-(2-Carbometh-    oxyamino)-   äthenyl-phenoxy]-2,3-epoxy-propan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
41,2 g (0,2 Mol) p-Acetoxy-zimtsäure werden in 100 ml Benzol suspendiert und 29 ml (0,4 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, anschliessend wird durch Destillation im Vakuum das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende rohe p-Acetoxy-zimtsäurechlorid wird in 200 ml abs. Dimethoxyäthan gelöst, mit 39 g (0,6 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab.

  Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt. Man erhält p-Acetoxy-zimtsäureazid vom Smp.        (Zers.).



   23,1 g (0,1 Mol) p-Acetoxy-zimtsäureazid werden in 220 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 8 ml (0,2 Mol) abs.



  Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben.



  Anschliessend erhitzt man 18 Stunden rückfliessend, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den kristallinen Rückstand in Aceton. Auf Zusatz von Aether erhält man Acetoxy-styryl)- methylcarbamat vom   Smp. 133-134".   



   6,8 g (0,035 Mol) N-(p-Acetoxy-styryl)- methylcarbamat werden in 100 ml abs. Methanol gelöst, eine Lösung von 1,9 g (0,035 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Phenolat des N-(p-Hydroxy-styryl)-methylcarbamats wird mit 35 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aceton-Aether 1-[p-(2-Carbomethoxyamino)-   äthenyl-phenoxy] -    2,3 -epoxy-propan vom   Smp.125-126 .     



   Beispiel3
15,6 g (0,05 Mol)   I-p-(2-Acetylamino-2-carbomethoxy)-      äthenyl-phenoxyj-    2,3-epoxy-propan werden in 50 ml abs.



  Tetrahydrofuran   gelöst, 4,25    ml (0,05 Mol) Isopropylamin zugefügt und anschliessend 18 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase in Essigester gelöst. Die Lösung wird dreimal mit je 20 ml 1 N Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden mit Sodalösung auf PH 8 gebracht und die hierbei ausgeschiedene Rohbase mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 17 g Rohbase als bräunliches   Ö1.    Dieses wird in 20 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 9 g N-Cyclohexylsulfaminsäure in 70 ml Aceton versetzt.

  Nach Zusatz von Aether erhält man das N    Cyclohexalsulfaminat von 1 -[p-(2-Acetylamino-2-carbometh-    oxy)-   äthenyl-phenoxy] -    2-hydroxy-3-isopropylamino-propan,   Smp.121-125 .   



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete      l-[p-(2-Acetyl-    amino-2-carbomethoxy) -   äthenyl-phenoxyl-2,3 -epoxy-propan    kann auf folgendem Wege hergestellt werden:
23,2 g (0,1 Mol) 2-Methyl-4- (p-acetoxy-benzyliden)5(4H)-oxazolon werden in eine Lösung von 4,6 g (0,2 Gat.) Natrium in 200 ml abs. Methanol eingetragen, wobei eine rote Lösung erhalten wird. Diese wird 3 Stunden rückfliessend zum Sieden erhitzt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Kohlendioxid gesättigt. Hierbei fällt ein gelbliches Produkt aus.



  Dieses wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol Aether erhält man ss-carbomethoxy-p-hydroxy- styrylamin vom   Smp.172-174 .   



   11,8 g (0,05 Mol)   B-carbomethoxy-p-hydroxy-    styrylamin werden in einer Lösung von 2,7 g Natriummethoxid in 40 ml abs. Methanol gelöst und sogleich im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Phenolat des 4-Hydroxy-sscarbomethoxy- ss-styryl-acetamids wird mit 40 ml Epichlorhydrin 4 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigestern verteilt, die organische Phase abgehoben, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält   1 -[p-(2-Acetylamino-2-carbomethoxy)-    äthenylphenoxy]- 2,3-epoxy-propan als gelbliches   Öl.   



   Beispiel 4
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 3,93 g (0,0135 Mol)   1 -[p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-    phen   oxyj-2,3-epoxy-propan    durch Umsetzung mit 1,22 ml (0,0142 Mol) Isopropylamin in 50 ml Isopropanol das 1-[p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2-hydroxy-3-isopropylami-      no- propan vom Smp. 125-126"    (aus Aceton-Aether).



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge Oxalsäure dessen Oxalat, Smp.



     155-156",    (umkristallisiert aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1 -[p-(2-n-Butoxy-    carbonylaminovinyl) phenoxy]-2,3-epoxy-propan kann folgendermassen hergestellt werden:
13,8 g (0,06 Mol) p-Acetoxy-zimtsäureazid werden in 100 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 80"    beginnt die Stickstoffentwicklung; sie ist nach halbstündigem Sieden beendet.



  Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 11,0 ml (0,12 Mol) abs. n-Butanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden rückfliessend, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den kristallinen Rückstand in Aceton. Auf Zusatz von Aether erhält man das p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-acetoxybenzol vom   Smp. 90-91"    (aus Aether).



   Aus 12,5 g (0,045 Mol) p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol erhält man nach Lösen in 75 ml abs.



  Methanol, Zufügen einer Lösung von 2,43 g (0,045 Mol) Natriummethoxid in 50 ml Methanol, 15-minütigem Erhitzen    auf 50   und anschliessendem Eindampfen unter Vakuum bis    zur Trockne das rohe Natriumsalz des p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-phenols. Dieses wird mit 45 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuum destillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Man erhält das   1 -[p-(2-n-Butoxycarbonylaminovinyl)-    phenoxy]-2,3-epoxypropan vom   Smp. 120"    (aus Aether).



      Beispiel   
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 2,5 g  (0,01 Mol)   1 -[p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy] -   
2,3-epoxy-propan durch Umsetzung mit 1,0 ml (0,01 Mol) tert.-Butylamin in 50 ml Isopropanol das   1 -[p-(2-Carbäthoxy-       aminovinyl)-phenoxyj -2-hydroxy-3-tertiär-butylaminopropan    als   Ö1.    Dessen in Aceton hergestelltes N-Cyclohexylsulfaminat   zeigt einen Smp. vom 99-100"   (aus Aether).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[p-(2-Aethoxy   carbonylaminovinyl) -phenoxy]-    2,3 -epoxy-propan kann folgendermassen hergestellt werden:
10,2 g (0,044 Mol) p-Acetoxy-zimtsäureazid werden in
100 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 800    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5,15 ml (0,088) abs.



  Aethanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden rückfliessend, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und löst den kristallinen Rückstand in Aceton. Auf Zusatz von Aether erhält man das p-(2 Aethoxycarbonylaminovinyl)-acetoxybenzol vom Smp.



     102-104"    (aus Aceton).



   Aus 5,0 (0,02 Mol) p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)acetoxybenzol erhält man nach Lösen in 75 ml abs. Aethanol, Zufügen einer Lösung von 1,36 g (0,02 Mol) Natriumäthoxid in
10 ml abs. Aethanol, 15-minütigem Erhitzen auf   50    und anschliessendem Eindampfen unter Vakuum bis zur Trockne das rohe Natriumsalz des   p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)-    phenols. Dieses wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt.



  Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird zwischen
Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält das 1-[p-(2-Aethoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy]-2,3-epoxypropan vom   Smp. 112-113"      (aus    Aether).

 

   Beispiel 6
2,49 g (0,01 Mol)   1 -[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-      phenoxyj-2,3-epoxypropan    werden in 25 ml Acetonitril gelöst und zu einer siedenden, gerührten Lösung von 1,42 g (0,0095 Mol) 3-Amino-1-phenylbutan in 20 ml Acetonitril getropft.



  Man rührt 20 Stunden unter Rückfluss, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und verteilt das zurückgebliebene Öl zwischen 120 ml 0,1-n. Salzsäure und 100 ml Essigester. Der salzsaure Extrakt wird abgetrennt, mit Soda alkalisch gestellt und viermal mit je 50 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester das 1-[p-(2-Methoxy     carbonylaminovinyl)-phenoxyj-2-hydroxy-3-( 1 -methyl-3-    phenylpropyl)-propan vom   Smp. 1261270.   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Aceton und Versetzen mit der berechneten Menge Oxalsäure das Oxalat vom Smp.



     185-186    (aus Methanol-Aceton).



   Beispiel 7
4,9 g (0,017 Mol) 1-[2-Allyl-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2,3-epoxypropan    werden mit einer Lösung von 1,57 ml (0,018 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält das 1-[2-Allyl-4 (2-methoxycarbonylaminovinyl)   -phenoxyj    -2-hydroxy-3-isopropylamino-propan vom Smp.   128-129".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat, vom   Smp. 187199a    (aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1 -[2-Allyl-4-(2-      methoxycarbonylaminovinyl)-phenoxy] -    2,3-epoxypropan kann mit folgendem Wege erhalten werden:
118 g (0,058 Mol) 3-Allyl-4-hydroxy-zimtsäure werden in 580 ml 2-n. Natronlauge gelöst, 800 g Eis zugegeben und unter    Rühren bei 0-5"   innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit    120 g (1,16 Mol) Acetanhydrid versetzt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abgetrennt, trockengesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so die 3-Allyl-4-acetoxy   zimtsäure vom Smp. 1431440.   



   22,2 g (0,09 Mol) 3-Allyl-4-acetoxy-zimtsäure werden in 100 ml Benzol suspendiert und 13,2 ml (0,18 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende, rohe 3-Allyl-4-acetoxy- zimtsäurechlorid wird in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, mit 17,5 g (0,27 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab. Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt.

  Man erhält das 3-Allyl-4-acetoxy-zimtsäureazid vom   Smp.87-89     (Zers.).



   19,4 g (0,07 Mol) 3-Allyl-4-acetoxy-zimtsäureazid werden in 200 ml abs.   Toluol    suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei ca.   80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet.



  Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 5,8 ml (0,14 Mol) abs. Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben.



  Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Allyl-4-(2methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol vom Smp.



     1431440.   



   7,8 (0,028 Mol) 2-Allyl-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)acetoxybenzol werden in 100 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,54 g (0,028 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 2-Allyl-4-(2methoxycarbonylaminovinyl)- phenols wird mit 30 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aether das 1-[2-Allyl4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan vom   Smp. 92-94".   



   Beispiel 8
Analog wie in Beispiel 9 beschrieben werden 3,9 g (0,014   Mol) 1 -[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-allyl-phenoxyj-    2,3-epoxypropan mit 1,35 ml (0,015 Mol) Isopropylamin in 80 ml Isopropanol umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton Aether das 1-[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-   allyl-phenoxyj-2-    hydroxy- 3-isopropylamino-propan vom   Smp. 134"    und aus diesem sein N-Cyclohexylsulfaminat vom   Smp. 1471480    (aus Aceton).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-[4-(2-Acetyl-      aminovinyl)-2-allyl-phenoxy]-2,3-epoxypropan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
40,5 g (0,25 Mol)   3-Allyl-4-hydroxy-benzaldehyd, 10,3    g Natriumacetat, 19,9 g N-Acetylglycin und 63,5 g Acetanhydrid werden zusammen 30 Minuten auf   100 ,    dann   2 &    Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf   0     gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht, mit Wasser gewaschen, im Vakuumexsiccator getrocknet und schliesslich aus Tetrachlormethan umkristallisiert. Man erhält das 2 Methyl-4-   (4-acetoxy-3-allyl-benzyliden)-      5 (4H)-oxazolon      vom 108-109".   



   22,3 g (0,078 Mol) 2-Methyl-4-(4-acetoxy-3-allylbenzyliden)- 5(4H)-oxazolon werden in einer Mischung von 184 ml Aceton und 72 ml Wasser gelöst und anschliessend 15 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck der grösste Teil des Acetons abdestilliert, wobei Kristallisation eintritt. Die Kristalle werden abfiltriert und anschliessend aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das 4-(2-Acetylamino-2-carboxy-vinyl)- 2-allyl-acetoxybenzol vom   Smp.204-205".   



   11,4 g (0,037 g Mol)   4-(2-Acetylamino-2-carboxyvinyl)-    2allyl-acetoxybenzol werden mit 20 ml Chinolin und 0,6 g Kupferpulver 3 Stunden auf   16O1700    erhitzt, wobei Kohlendioxid entweicht. Anschliessend wird das Chinolin unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Masse in Essigester aufgenommen, das Kupferpulver abfiltriert und die Essigester-Lösung mit 10 ml 1-n. Salzsäure extrahiert, mit Wasser und anschliessend mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Man trocknet die organischen Phase über Natriumsulfat und entfernt hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester-Petroläther 4-(2-Acetylaminovinyl)- 2-allylacetoxy   benzol vom Smp. 116-1170.   



   5,0 g (0,019 Mol)   4-(2-Acetylaminovinyl)-    2-allylacetoxybenzol werden in 50 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,04 g (0,0185 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs.



  Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.



  Das erhaltene, rohe Natriumsalz des p-(2-Acetylaminovinyl)2-allyl-phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Essigester das   1-[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-      allyl-phenoxy]-2,3-epoxypropan    vom   Smp. 135-136".   

 

   Beispiel 9
4,2 g (0,015 Mol)   1-[2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonyl-    aminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan werden mit einer Lösung von 1,3 ml (0,016 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus   Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 1-[2-Methoxy-4-(2methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxy-2-hydroxy-3 -isopro-    pylaminopropan vom Smp.   109-111".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat   vom Smp. 170-171"    (aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1 -[2-Methoxy-4-      (methoxycarbonylaminovinyl) - phenoxyj-2,3 -epoxypropan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
34,0 g (0,145 Mol) 4-Acetoxy-3-methoxy-zimtsäure werden in 150 ml Benzol suspendiert und 21 ml (0,290 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Dann wird 30 Minuten unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt; anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende, rohe 4-Acetoxy-3 -methoxy-zimtsäurechlorid wird in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, mit 28,3 g (0,435 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

  Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30"    konzentriert, wobei sich farblose Kristalle abscheiden. Durch Hinzufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt.



  Man erhält das 4-Acetoxy-3-methoxy-zimtsäureazid vom Smp.



     93-95     (Zers.).



   20,1 g (0,077 Mol) 4-Acetoxy-3-methoxy-zimtsäureazid werden in 200 ml abs. Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei   ca. 80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 6,25 ml (0,154 Mol) abs. Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol vom   Smp. 1281290.   



   5,1 g (0,019 Mol) 2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol werden in 75 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,04 g (0,019 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf 50        erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 2-Methoxy   4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)-    phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aether das 1   [2-Methoxy-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)-phenoxyj-    2,3-epoxy-propan vom Smp.   1221230.   



   Beispiel 10
4,3 g (0,016 Mol)   1-[4-(2-Acetylaminovinyl)-2-methoxy-      phenoxyj-2,3-epoxypropan    werden mit einer Lösung von 1,4 ml (0,016 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Isopropanol-Essigester kristallisiert. Man erhält 1-[4-(2-Acetylaminovinyl)- 2   methoxy-phenoxy] -    2-hydroxy-3-isopropylaminopropan vom   Smp.139-140".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat vom   Smp. 192-193"    (aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[4-(2-Acetyl   aminovinyl)-2-methoxy-phenoxy] -2,3-epoxypropan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
152 g (1 Mol) 4-Hydroxy-3-Methoxy- benzaldehyd, 41 g Natriumacetat, 80 g N-Acetylglycin und 242 g Acetanhydrid werden zusammen 30 Minuten auf   100",    dann   2 &    Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf   0      gefühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Das so erhaltene, rohe 2-Methyl-4-(3-methoxy-4acetoxy-Benzyliden)-5(4H)-oxazolon wird mit 1400 ml Aceton und 545 ml Wasser 15 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Danach wird das Aceton zum grössten Teil abdestilliert, wobei das Produkt auskristallisiert.

  Man erhält nach Filtrieren und Waschen mit Aceton die   4-Acetoxy-n-acet-    ylamino-3-methoxy-zimtsäure vom   Smp. 205-206".   



   18,0 g (0,06 Mol)   4-Acetoxy-a-acetylamino-    3-methoxyzimtsäure werden mit 30 ml Chinolin und 1,2 g Kupferpulver 3 Stunden auf   160-170"    erhitzt, wobei Kohlendioxid entweicht.



  Anschliessend wird das Chinolin unter vermindertem Druck abdestilliert und die zurückbleibende Masse in Essigester aufgenommen. Nach Abfiltrieren vom Kupferpulver wird die Essigester-Lösung mit 25   ml    l-n. Salzsäure extrahiert, dann mit Wasser und anschliessend mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Das erhaltene Öl liefert aus Essigester 4-(2-Acetylaminovinyl)-2-methoxy-acetoxy-benzol   vom 169-170".   



   7,5 g (0,03 Mol) 4-(2-Acetylaminovinyl)- 2-methoxy Acetoxybenzol werden in 60 ml abs. Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,65 g (0,03 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50    erwärmt. Danach wird im Vakuum zur Trockene eingedampft.



  Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 4-(2-Acetylaminovinyl)2-methoxy-phenols wird mit 40 ml Epichlorhydrin 18 Stunden unter Rühren und Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt.



  Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Essigester das 1-[4-(2-Acetyl   aminovinyl)-2-methoxy-phenoxyj-    2,3-epoxypropan vom Smp.



     173-174".   



   Beispiel   11   
4,0 g (0,0146 Mol) 1-[2-Chlor-4-(2-methoxycarbonylphen   oxyj-    2,3-epoxypropan werden mit einer Lösung von 1,26 g (0,0146 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält   1 -[2-Chlor-4-(2-methoxycarbonyl-    aminovinyl)-   phenoxy] -2-hydroxy-3-    isopropylaminopropan   vom Smp. 122-123".   



   Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat   vom Smp. 150-151"    (aus Methanol-Isopropanol).

 

   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-Chlor-4- (2methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan kann auf folgendem Wege erhalten werden:
46,2 g (0,273 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy- benzaldehyd werden mit 104 g (1 Mol) Malonsäure, 140 ml Pyridin und 4 ml Piperidin unter Rühren 2 Stunden auf   100"    erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck bei   80"    abdestilliert und der Rückstand mit 800 ml Wasser verrührt.



  Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält die 3-Chlor-4-hydroxy   zimtsäurevom Smp. 180-1820.   



   104 g (0,525 Mol) 3-Chlor-4-hydroxy-zimtsäure werden in 530 ml 2-n. Natronlauge gelöst, 800 g Eis zugegeben und unter   Rühren bei 0-5"   während 15 Minuten tropfenweise mit 107 g      (1,05 Mol) Acetanhydrid versetzt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, trockengesaugt und aus Alkohol Wasser umkristallisiert. Man erhält 4-Acetoxy-3- chlorzimtsäure vom Smp.   210-2130.   



   24,0 g (0,1 Mol) 4-Acetoxy-3-chlor-zimtsäure werden in 90 ml Benzol suspendiert und 14,6 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt, anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das zurückbleibende, rohe 4-Acetoxy-3-chlor- zimtsäurechlorid wird in 100 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthan gelöst, mit 19,5 g (0,3 Mol) Natriumazid versetzt und anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von den anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab.



  Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt. Man erhält so das 4-Acetoxy-3-chlor-zimtsäureazid vom   Smp. 102-103"    (Zers.).



   7,95 g (0,03 Mol) 4-Acetoxy-3-chlor-zimtsäureazid werden in 100 ml abs. Toluol suspendiert und die Suspension unter Rühren langsam auf Siedetemperatur erhitzt. Bei etwa   80"    beginnt die Stickstoffentwicklung, sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 2,4 ml (0,06 Mol) abs. Methanol und einige Tropfen Triäthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Chlor-4-(2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxy   benzol vom Smp. 128-131".   



   5,7 g (0,021 Mol) 2-Chlor-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol werden in 75 ml abs. Methanol suspendiert. Man fügt eine Lösung von 1,14 g (0,021 Mol) Natriummethoxid in 15 ml abs. Methanol hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung anschliessend 15 Minuten auf   50     und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des 2-Chlor-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation des so erhaltenen Rohprodukts aus Aether das   1-[2-Chlor-4-    (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan vom Smp.



      109-111".   



   Beispiel 12
2,86 g (0,01 Mol)   1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-      phenoxyj-3-chlor-    propanol-2 werden mit einer Lösung von 8,5 ml (0,01 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 8 Stunden auf   80"    erhitzt. Anschliessend wird unter Vakuum eingedampft und das erhaltene   Öl    zwischen 100 ml Essigester und 150 ml 0,1-n. Salzsäure verteilt. Der salzsaure Extrakt wird mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Waschen des Extrakts mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter Vakuum das rohe   1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-      phenoxyj-2-hydroxy-3 -    isopropylaminopropan, welches aus Aceton-Aether Kristalle vom   Smp.128-129     liefert.



   Gemäss Beispiel 2 können aus diesem seine Salze hergestellt werden.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1-[p-(2-Methoxy-    carbonylaminovinyl)-   phenoxyj-3-chlor-propanol-2    kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Suspension von 23,5 g (0,1 Mol) p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxybenzol in 300 ml abs. Methanol, die mit einer Lösung von 5,4 g Natriummethoxid in 30 ml Methanol versetzt wird, erwärmt man 15 Minuten auf   50".   



  Anschliessend wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene, rohe Natriumsalz des [2-Methoxycarbonylaminovinyl)-phenols wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 50 ml 2-n. Salzsäure versetzt und das ausgeschiedene Phenol mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält das rohe p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- phenol als   Öl.    Dieses kann ohne weitere Reinigung im folgenden verwendet werden. Eine Probe, aus Aether kristallisiert, zeigte   Smp. 169-170".   



   9,66 g (0,05 Mol) rohes   p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-    phenol werden mit 0,2 ml Piperidin und 30 ml Piperidin und
30 ml Epichlorhydrin 12 Stunden auf   100"    erhitzt. Dann wird das überschüssige Epichlorhydrin unter vermindertem Druck entfernt, das als Rückstand verbliebene   O1    in Chloroform gelöst und mit 4-n. Salzsäure geschüttelt. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand das 1   [p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy].3-chlor-propa.   



  nol-2 als   Öl.   



   Beispiel 13    5,0 rohes g rohes 1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)- pheno-      xy]-2-hydroxy-    3-amino-propan wird mit einer Lösung von 2,6 g (0,021 Mol) Isopropylbromid und 2,14 g (0,021 Mol) Diisopropylamin in 100 ml Butanon 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Dann wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Essigester und 20 ml halbge   sättigt    Sodalösung verteilt. Der Essigester-Extrakt wird unter Vakuum eingedampft. Man erhält das rohe 1-[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2-hydroxy-3-    isopropylamin-propan, welches in Aceton auf Zusatz von N-Cyclohexylsulfaminsäure das N-Cyclohexylsulfaminat vom Smp.



     115-116     liefert.



   Beispiel 14
4,45 g (0,0146 Mol) 1-[2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy]-2,3-epoxypropan werden mit einer Lösung von 1,26 ml (0,0146 Mol) Isopropylamin in 100 ml Isopropanol 3 Stunden unter Rückfluss auf   80"    erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck eingedampft und die erhaltene Rohbase aus Aceton-Aether kristallisiert. Man erhält 1-[2 Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2-    hydroxy-3-isopropylamin-propan vom   Smp. 91-92".    Aus diesem erhält man nach Lösen in Isopropanol und Versetzen mit der berechneten Menge Fumarsäure das Fumarat, Smp.



     169-170     (nach Umkristallisieren aus Methanol-Isopropanol).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-[2-Allyloxy-4- (2methoxycarbonylaminovinyl)-   phenoxyj-2,3-epoxy-propan    kann auf folgendem Wege erhalten werden:
149 g (1 Mol) o-Allyloxyphenol und 180 g (1,22 Mol)
Chloral werden durch gelindes Anwärmen verschmolzen, bei    25"    mit 100 g fein gepulvertem Natriumcarbonat versetzt und anschliessend 8 Stunden gerührt. Die erhaltene zähe Masse wird nach 5 Tagen Aufbewahrung bei Raumtemperatur in
500 ml Wasser eingetragen. Man rührt gut durch, giesst das
Wasser ab und wiederholt das Waschen noch dreimal mit je
250 ml Wasser. Das verbleibende zähe   Öl    ist das rohe 2-Allyl
4- (1-hydroxy-2-trichlor-äthyl)-phenol. 

  Dieses wird bei   30     in eine Lösung von 250 g Kaliumhydroxyd in 500 ml Methanol innerhalb von 2-3 Stunden eingetragen und das Reaktionsgemisch 3 Stunden stehengelassen. Man filtriert von dem ausgefallenen Alkalisalzen ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rückstand wird mit Eiswasser ausgeschlammt, mit Salzsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser  gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und sodann durch eine 3 cm dicke Schicht Kieselgel Merck (0,063-0,20) filtriert.



  Nach Waschen mit Chloroform, Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck und Kristallisation des Rückstands aus Hexan liefert den 3-Allyloxy-4-hydroxybenzaldehyd vom Smp.



     66670.   



   48,5 g (0,27 Mol) 3-Allyloxy-4-hydroxy- benzaldehyd werden mit 104 g (1 Mol) Malonsäure, 140 ml Pyridin und 4 ml Piperidin unter Rühren 2 Stunden auf   100"    erhitzt. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck bei   80"    abdestilliert und der Rückstand mit 800 ml Wasser verrührt.



  Die erhaltenen Kristalle werden abgenutscht und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 3-Allyl-4-hydroxy-zimt   säure vom Smp. 1321330.   



   115,5 g (0,525 Mol) 3-Allyloxy-4-hydroxy- zimtsäure werden in 530 ml 2-n. Natronlauge gelöst, 800 g Eis zugegeben und unter Rühren bei   0-5"    im Laufe einer Viertelstunde tropfenweise mit 107 g (1,05 Mol) Acetanhydrid versetzt. Dann werden die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, trockengesaugt und aus Chloroform umkristallisiert. Man erhält 3-Allyloxy-4acetoxy- zimtsäure vom Smp.   154-155".   



   26,2 g (0,1 Mol) 3-Allyloxy-4-acetoxy- zimtsäure werden in 90 ml Benzol suspendiert und 14,6 g (0,2 Mol) Thionylchlorid zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird durch Destillation unter vermindertem Druck das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Das   zurückblei    bende, rohe 3-Allyloxy-4-acetoxy-   zimtsäurechlorid    wird in 100 ml absolutem Dimethoxyäthan gelöst, mit 19,5 g (0,3 Mol) Natriumazid versetzt und die Reaktionsmischung anschliessend 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird von dem anorganischen Salzen abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei   30     konzentriert. Hierbei scheiden sich farblose Kristalle ab. Durch Zufügen von Aether wird die Kristallisation vervollständigt.

  Man erhält das 3-Allyloxy-4acetoxy- zimtsäureazid vom   Smp. 83-84".   



   7,2 g (0,025 Mol) 3-Allyloxy-4-acetoxy- zimtsäureazid werden in 100 ml absolutem Toluol suspendiert und unter Rühren langsam auf Siedetemperatur gebracht. Bei ca.        beginnt die Stickstoffentwicklung; sie ist nach halbstündigem Sieden beendet. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 2,05 ml (0,05 Mol) absolutes Methanol und einige Tropfen Tri äthylamin zugegeben. Anschliessend erhitzt man 18 Stunden zum Rückfluss, destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den Rückstand aus Aether. Man erhält das 2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl) - acetoxybenzol vom Smp.   1171180.   



   5,77 g(0,021 Mol) 2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- acetoxy-benzol werden in 75 ml absolutem Methanol suspendiert, eine Lösung von 1,14 g (0,021 Mol) Natriummethoxid in 15 ml absolutem Methanol zugefügt und anschliessend 15 Minuten auf   50     erwärmt. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene rohe Natriumsalz des 2-Allyl-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenols wird mit 20 ml Epichlorhydrin 24 Stunden unter Rückflusskühlung und Rühren zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird das überschüssige Epichlorhydrin durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Man erhält nach Kristallisation das so erhaltenen Rohproduktes aus Aether das 1-[2-Allyloxy-4- (2-methoxycarbonylaminovinyl)- phenoxy-2,3-epoxy-propan vom Smp.

 

      135-136".   



   Beispiel 15    5,0 rohes g rohes -[p-(2-Methoxycarbonylaminovinyl) phen-      oxyj-2-hydroxy-    3-amino-propan wird mit einer Lösung von
2,6 g (0,021 Mol) Isopropylbromid und 2,14 g (0,021 Mol) Di isopropylamin in 100 ml Butanon 24 Stunden unter Rückfluss und Rühren erhitzt. Dann wird unter Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 100 ml Essigester und 20 ml halbgesät tigter Sodalösung verteilt. Der Essigester-Extrakt wird unter
Vakuum eingedampft. Man erhält das rohe 1-[p-(2-Methoxy carbonylaminovinyl)-   phenoxy] -2-hydroxy-3 -isopropylamino-    propan, welches in Aceton auf Zusatz von N-Cyclohexyl sulfaminsäure das N-Cyclohexylsulfaminat vom Smp.



     115-116     liefert.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel I EMI9.1 worin Rl Niederalkyl, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl, Rs Niederalkyl oder Arylniederalkyl und R6 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Nitro, Niederalkoxymethyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Cyano, Niederalkinyloxy oder Wasserstoff bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI9.2 oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel III Z2-R5 (III) oder einem Salz davon umsetzt,
    worin R1, R2, R3, R4, R und R6 obige Bedeutungen haben und einer der Reste Zj und Z2 Amino ist und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X1 Hydroxy ist, oder Zl zusammen mit X1 eine Epoxygruppe bildet, und Z2 Amino ist.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin X1 Hydroxyl und Zt eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe ist oder X, und Z1 zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin der Formel Rs-NH2 (IIIa) oder einem Salz davon umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II), worin XX Hydroxyl und Z, Halogen ist, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Amin der Formel Rs-NH2 (IIIa) oder einem Salz davon umsetzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente in Form eines ihrer Salze einsetzt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I, worin R1 Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C Atomen, R3 Wasserstoff, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C Atomen oder Carboxyl, R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, RS a-verzweigtes Niederalkyl mit 3 bis 6 C Atomen und R6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Niederalkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Niederalkenyloxy mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Salze davon herstellt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel I oder Salze davon herstellt, worin Rt Aethyl oder Methyl oder Aethoxy oder Methoxy, R2 Wasserstoff, R3 Wasserstoff, Carboxyl, Carbomethoxy oder Carboäthoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, R5 Isopropyl, sek.-Butyl oder teltt.-Butyl und R6 Wasserstoff, Chlor, Allyl, Methallyl oder Propenyl- 1 oder Allyloxy oder Methallyloxy bedeutet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylamino)- äthenyl-phenoxyJ-2-hydroxy-3- isopropylamino-propan oder ein Salz davon herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Carbomethoxyamino)- äthenyl-phenoxy]-2-hydroxy- 3-isopropylamino-propan oder ein Salz davon herstellt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetylamino-2-carbomethoxy)- äthenyl-phenoxy]-2-hydroxy- 3- isopropylamino-propan oder ein Salz davon herstellt.
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