DD273250A5 - Verfahren zur herstellung von alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril der Formel I, welches ein Zwischenprodukt fuer die Synthese des als Verapamil international bekannten Arzneimittels darstellt. Das Verfahren geht vor dem Isobutyryl-3,4-dimethoxybenzol der Formel II aus, das mittels einer Darzens-Kondensation einen Epoxyester liefert. Dieser liefert seinerseits durch alkalische Hydrolyse und nachfolgende Decarboxylierung den a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldehyd. Dieses Produkt wird mit Hydroxylamin umgesetzt, wodurch das entsprechende Oxim erhalten wird, welches durch Dehydratisierung das Nitril der Formel I ergibt. Formeln I und II
Description
zu erhalten,
d) den genannten Aldehyd der Formel V mit Hydroxylamin-Hydrochlorid bei einerTemperatur von etwa O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 16 Stunden behandelt, um das a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldoxim der Formel
I CH-CH3 Vl
H3CO ^^^/^ CH3
zu erhalten,
e) das genannte Oxim der Formel Vl dehydratisiert, um das gewünschte Nitril der Formel I zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man pro Mol lsobutyryl-3,4-dimethoxybenzol der Formel Il etwa 0,5 bis etwa 5 molare Äquivalente eines a-Halogenesters der Formel VII und etwa 0,5 bis etwa 5 molare Äquivalente einer Base, ausgewählt aus Alkalialkoxiden der Formel VIII, Natriumamid und -hydrid, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der a-Halogenester der Formel VII aus Methyi-chloracetat, Ethyl-chloracetat und 2-Butyl-chloracetat ausgewählt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Alkoxid der Formel VIII aus Natriummethoxid, Kalium-2-butoxid, Natrium-2-butoxid, Kalium-2-butoxid und Kalium-tert.-butoxid ausgewählt ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das zum Erhalt des Glycidylesters der Formel III verwendete Lösungsmittel Toluol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Dehydratisierung mit Essigsäuroanhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumacetat und eines Lösungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe Essigsäure, Toluol, 2-Butanol, Acetonitril und Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 2O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und über einen Zeitrcum von etwa 1 bis etwa 48 Stunden stattfindet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß für die Dehydratisierung des Oxims der Formel Vl verwendete Lösungsmittel Essigsäure ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß man pro molarem Äquivaientdes Oxims der Formel Vl etwa 4 molare Äquivalente Essigsäureanhydrid verwendet.
9. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 9 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß sie zur Herstellung der Verbindung der Formel I eingesetzt werden.
H3CO
H3CO ^w^ CH
Das a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzol&cetonitrll Ist ein Zwischenprodukt, das für die Herstellung eines Arzneimittels mit coronardilatatorischer Aktivität, welches international als Verapamil (INN) bekannt Ist, geeignet ist. Dieses Arzneimittel wird In der US-PS 3261859 beschrieben.
Die Synthese von o>(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolac6tonitril ist in vielen Patentschriften, beispielsweise den US-PSen 3415866,3997608 und 4593042, der kanadischen Patentschrift 986946, der offengelegten japanischen Patentanmeldung 78092732, der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 0166322 und dem ungarischen Patent HUT 032 064 beschrieben worden.
Der am meisten begangene Weg, der in den kanadischen und ungarischen Patenten, im US Patent 4593042 und in der offengelegten japanischen Patentanmeldung beschrieben wird, besteht in einer Alkylierung des Homoveratronitrile mittels Isopropylhalogenid in Gegenwart von vielen Arten von alkalischen Mitteln und In verschiedenen Lösungsmitteln. Gemäß den US Patentschriften 3415863 und 3997 608 wird Homoveratronitril mit Aceton In Gegenwart von Natriummethoxid umgesetzt, und das resultierende Isopropylidenderivat wird katalytisch hydriert. Schließlich wird gemäß der oben genannten veröffentlichten europäischen Patentanmeldung das Nltril dadurch erhalten, daß man a-(1-Methylethyl)-benzylchlorid mit Natriurncyanid umsetzt.
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung wird ein neues Verfahren zur Synthese von a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril der Formel
sowie neue Zwischenprodukte für die Herstellung dieser Verbindung zur Verfügung gestellt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein neues Verfahren zur Herstellung von o.-(1-Methylethy!l-3,4-dimethoxybenzolacetonitril bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung Ist ein neues Verfahren zur Synthese von α·(1 •Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril der Formel
H3CO
H3CO
welches von lsobutyryl-3,4-dimethoxybenzol der Formel
H3CO ^
H3CO
ausgeht, das mit einem Alkylester einer a-Halogenesslgsäure in Gegenwart eines Alkoxids eines Alkalimetalls oder von Natriumamid oder Natriumhydrid die Darzens-Kondensatlon eingeht. Auf diese Weise wird ein α,β-Epoxyester der Formel
H3CO
H3CO
Ill
H3
erhalten, worin R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradlkal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht. Dieser Epoxyester liefert durch alkalische Hydrolyse das Alkalisalz der Epoxysaure der Formel
CH-COO"
IV.
worin Me+ dem Kation eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium oder Kalium, entspricht. Diesos Produkt liefert durch Decarboxylierung den a-(1-Methytethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldehyd der Formel
H3CO X^\^. CH-CHO
j CH-CH3 . v
. j I ·
H3CO '^/ CH3 der durch Behandlung mit Hydroxylamin das entsprechende OxIm der Formel
Vl
H3CO
ergibt. Dieses wird, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und gegebenenfalls von Kaliumacetat, dehydratlsiert,
wodurch das gewünschte a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril der Formel I erhalten wird. ;
vorstehend angegebenen Formeln durchgeführt werden. Jedoch können, wenn es gewünscht wird, die verschiedenen Stufendieses Verfahrens auch gesondort durchgeführt werden, indem die jeweiligen Zwischenprodukte isoliert und charakterisiertwerden.
dimethoxybenzols der Formel
H3CO.
C-CH-CH3 I CH3
mit etwa 0,5 bis etwa 5 molaren Äquivalenten eines a-Halogenesters der Formel
X-CH2-COOR
ViI
worin X für ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, steht und R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradlkal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder 2-Butyl, steht, in Gegenwart von etwa 0,5 bis etwa 5 molaren Äquivalenten einer Base, ausgewählt aus der Gruppe Alkoxide eines Alkalimetalls der Formel
R1O" Me+ ,
VIII
worin Me+ für das Kation eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium oder Kalium, steht und R1 für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradlkal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Natriumamid und Natriumhydrid, umsetzt. Die bevorzugt verwendeten Basen sind Natriummethoxid, Kalium-tert.-butoxld, Natrium-2-butoxid und Kalium-2-butoxid. Die Reaktion erfolgt in einem Zeitraum von etwa 1 bis 24 Stunden und bei einer Temperatur von etwa -250C bis zur Siedetemperatur des. Reaktionsgemisches. Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol, und geradkettige und verzweigte Alkohole mit 1 bis β Kohlenstoffatomen sowie Gemische davon.
Der Gylcldylester dor Formel H3CO
H3CO
O C CH-COOR
der sich wahrend der Reaktion bildet, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, wird im allgemeinen nicht Isoliert, sondern in das Alk'ilisalz der Epoxy sau rs der Formel
H 3 CO
worin Me+ für das Kation eines Alkalimetalls, vorzugsweise Natrium oder Kalium, steht, umgewandelt. Dies geschieht mittels italischer Hydrolyse, die In der Weise durchgeführt wird, daß man die den Epoxyester der Formel III enthaltende Lösung mit einer Alkali- oder Erdalkalibase, vcr:ugsv.'sise Natrium- oder Kaliumhydroxid, über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 12 Stunden bei einer Temperatur zwischen etwa O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandelt. Das Salz der Epoxysäure der Formel IV wird sodann bei einer Temperatur von etwa 2O4C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 16 Stunden decarboxyxliert. Auf diese Welse wird der a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldehyd der Formel
H3CO
H3CO
erhalten. Durch Behandlung dos Aldehyds der Formel V mit einem molaren Äquivalent von Hydroxylamin-Hydrochlorid bei einer 1 emperotur von etwa O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 16 Stunden wird das entsprechende Oxim der Formel
H3CO
H3CO
CH-CH= NOH
erhalten.
gegebenenfalls In Gegenwart von etwa 0,1 bis etwa 2 molaren Äquivalenten Natriumacetat, bei einer Temperatur von etwa 2O0Cbis zur Siedetemperatur des Reakticnsgemisches und über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 48 Stunden umgesetzt, wodurchdas a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitril der Formel
H3CO
H3CO
CH-
in einer Reinheit erhalten wird, die genügend hoch ist, daß diese Verbindung ohne weitere Reinigung für die Synthese von Verapamil eingesetzt werden kann. Jedoch kann das Nitril weiter durch Destillation im Vakuum oder durch Kristallisation gereinigt werden.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird der a-(1 -Methylethyl)-3,4-dirnethoxybenzolacetaldehyd der Formel V aus dem Reaktionsmedium nicht isoliert, da er, sowie er sich durch Decarboxylierung des Salzes der Epoxysäure der Formel IV bildet, mit Hydroxylamin-Hydrochlorid umsetzt. Auf diese Weise wird er direkt in das Oxim der Formel Vl umgewandelt, das aus dem Reaktionsmedium mittels eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise von Toluol, extrahiert wird.
Die 'H-NMR-Spektren der resultierenden Produkte der Formeln III, V und Vl, die neu sind und daher einen weiteren Gegenstand der Erfindung darstellen, wurden In CDCI3 mit einem Bruker-CXP-300-Spektrometer unter Verwendung von Tetramethylsllan als Referenzsubstanz durchgeführt. Die verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:
d = Double«; m = Multiple»; q - Quartett; s = Singlett; t = Triplett
Die Erfindung wird In den Beispielen erläutert.
3-(3..4-Dlmethoxyphenyl)-3-(1-methylethyl)-oxlrancarbonsaure,2-Butylester31,?·g (0,15 Mol) lsobutyryl-3,4-dimethoxybenzol werden mit 150ml Toluol verdünnt. Die Lösung wird auf +50C abgekühlt und mit 42g (0,375 Mol) Kallum-tert.-butoxid versetzt. 53 ml (0,357 Mol) 2-Butyl-chloracetat werden Im Verlauf einer Stunde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während dieses bei einer Temperatur von +1O0C weitet" 30 min lang unter Rühren gehalten wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 200ml Wasser versetzt, und die zwei Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird mit 50ml Toluol extrahiert und sodann verworfen, während die organischen Phasen gesammelt, dreimal mit 100ml Wasser gewaschen, auf wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und zuletzt auf Entfärbungserde filtriert werden. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, um das Lösungsmittel vollständig zu entfernen. Der so erhaltene ölige Rückstand wird in 110ml Hexan aufgelöst und bei niedriger Temperatur kristallisieren gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und auf dem Filter mit kaltem Hexan gewaschen. Das Produkt wird erneut aus Hexan kristallisiert, wodurch 24g des 2-Butylesters der 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(1-met!iylethyl)-oxirancarbonsäurd mit einer Ausbeute von 49,6% erhalten werden. Dieses Produkt not e'nen F.p. = 360C + 380C. Sein 'H-NMR-Spektrum präsentiert charakteristische Resonanzpeaks bei den folgenden δ (ausgedrückt als p.p.m): 0,6 + 0,76 (m, 4H); 1 (m, 7H); 1,24 + 1,40 (m, 3H); 1,97 (m, 1 H); 3,66 (s, 1 H); 3,86 (d, 6H); 4,63 (m,1 H); 6,82 (m, 3H).
a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybonzolacetaldehyd
62,46g (0,30 Mol) lsobutyryl-3,4-dlmethylbenzol werden in 300 ml Toluol aufgelöst. Sodann wird die Lösung auf+50C abgekühltund mit 34g (0,75 Mol) Kallum-tert.-Butoxid unter Stickstoffatmosphäre versetzt. 104,6ml (0,75 Mol) 2-Butyl-chloracetatwerdenzu dem Reaktionsgemisch im Verlauf einer Stunde zugesetzt, während die Temperatur zwischen +50C und +100C gehalten wird.
200ml Wasser werden nach 4stündlgem Rühren bei Raumtemperatur zugegobon, und hierauf wird die wäßrige Phaseverworfen, während die organische Phase viermal mit 100 ml Wasser gewaschen wird. Die organische Schicht wird sodann im
werden gesammelt und mit 32%iger (Gewicht/Gewicht) wäßriger Salzsäure auf pH4 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird auf650C zwei Stunden lang unter Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch eine30%ige (Gewicht/Gewicht) wäßrige Lösung von Natriumhydroxid auf einen pH von 9 gebracht und zuerst mit 200 ml und sodannmit 50ml Toluol extrahiert. Die organischen Phasen werden gesammelt, mit 100ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
einem F.p. = 520C + 540C und mit einer Ausbeute von 76,5% der Theorie erhalten werden.
1H-NMR-SpUkIrUm: Charakteristische Resonanzpeaks werden bei den folgenden δ (ausgedrückt als ppm) beobachtet: 0,8 (d,3H); 1,0 (d, 3H); 2,4 (m, 1 H); 3,1 (q, 1 H); 3,9 (s, 6H); 6,6 (d, 1 H); 6,7 (q, 1 H); 6,9 (d, 1 H); 9,7 (d, 1 H).
a-(1-Methylethyl)-3,4-dlmethoxybenzolacötaldoxim
44,44g (0,20 Mol) a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldehyd, hergestellt im Beispiel 2, werden in 180ml Methanolaufgelöst. Sodann werden 17,64g (0,21 Mol) Natriumbicarbonat zugesetzt und schließlich werden 14,60g (0,21 Mol)
1tiO ml Toluol und 150 ml Wasser zugegeben und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird verworfen. Die Toluol·
zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird di,rch Behandlung mit Heptan gereinigt, wodurch 43,40g Oxim mit einer
ppm): 0,8 (d, 3H); 1,01 (d, 3H); 2,07 (m, 1 H); 3,04 (t, 1 H); 3,87 (2s, 6H); 6,78 (m,3H); 7,54 (d, 1 H).
σ·(1 -Methy lethyl)-3,4-dimetho)iybenzolacetaldoxim
dimethoxybenzol versetzt. Dann werden 51 ml (0,36 Mol) 2-Butyl-chloracetat im Verlauf von etwa 1 Stunde zugesetzt, während
die Temperatur zwischen 20°C und 3O0C gehalten wird. ' "
105 ml Methanol zugegeben, und hierauf wird das Reaktionsgemisch drei Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperaturgehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 150 ml Wasser versetzt und die zwei Schienten werden getrennt. Die wäßrige
Phase wird zweimal mit 50ml Toluol gewaschen, während die organischen Phasen gesammelt, mit 50 ml Wasser extrahiert und zum Schluß verworfen werden. Die wäßrigen Phasen werden gesammelt, mit 15ml Essigsäure versetzt, auf 650C orhitet und mit 6,95g (0,10 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, gelöst In 20 ml Wasser, im Verlauf von 30 Minuten versetzt. Nach einer Stunde bei 650C wird der pH mittels konzentrierter wäßriger Salzsäure auf 4 gobracht und das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde unter Rühren gehalten. Nach dem Alkühlen auf Raumtemperatur wird das Roaktionsgemlsch mittels einer 30%igen (Gewicht/ Gewicht) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid auf einen pH von 9 gebracht und dreimal mit jeweils 50ml Toluol extrahiert. Die das Oxim enthaltenden Toluolextrakte werden gesammelt, mit 50ml Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingodampt. Durch Behandeln des öligen Rückstands mit Heptan werden 21,6g Oxim mit einer Ausbeute von 91 % der Theorie erhalten.
a-(1-Methylethyl)-3,4-dlmethoxybenzolacetonltrll
69,2g (0,29 Mol) a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldoxim werden in 160ml Eisessig gelöst und sodann mit 38,8ml(0,41 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt.
wasserfreies Natriumacetat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur zwischen 8O0C und 85°C 5 Stundenlang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 200ml Toluol und 150ml
mit 50ml Toluol extrahiert und hiorauf verworfen. Die Toluolphasen werden gesammelt, mit 50ml Wasser gewaschen, aufwasserfreiem Natriumsulfat entwässern und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wodurch ein öliger Rückstand erhalten wird,der durch Destillation im Vakuum gereinigt wird; K.p. 2mm Hg 1470C + 1480C.
a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetonitrll
26g (0,125 Mol) lsobutyryl-3,4-dimethoxybenzo! werden in 100ml Toluol gegeben und mit 35g (0,31 Mol) Kallum-tert.-butoxid versetzt. Nach dem Abkühlen auf -100C wird das Reaktionsgemisch mit 33,3 ml (0,31 Mol) Ethyl-chloracetat im Verlauf von etwa zwei Stunden versetzt. Danach weiteren zwei Stunden wird das Reaktlonsgomisch mit einer Lösung versetzt, die 22g (0,35 Mol) 90%iges Kaliumhydroxid in 100ml Methanol enthält. Das Ganze wird 6 Stunden lang unter Rühren gehalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 10ml Essigsäure und danach mit 8,68g (0,125 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, gelöst in 20 ml Wasser, versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde tang auf 6O0C erhitzt und hierauf mittels konzentrierter wäßriger Salzsäure auf einem pH-Wert von 4 angesäuert. Danach wird es eine weitere Stunde bei 6O0C gehalten und schließlich mit Wasser bis zur vollständigen Auflösung der ungelösten Salze versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Phase wird dreimal mit 50ml Toluol extrahiert und sodann verworfen. Die organische Phase wird zusammen mit den Toluol-Extrakten mit Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 80ml Eisessig aufgelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 19,5ml (0,20 Mol) Essigsäureanhydrid ve"-'*-t. Nach etwa 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit etwa 10g (0,122 Mol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt ur> i 6 Stunden lang ·· f 750C erhitzt. Die Essigsäure wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Ί OQmI Wasser und 100 ml Toluol behandelt. Das Gemisch wird mittels einer 30%igen (Gewicht/Gewicht) wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 gebracht und hierauf werden die Schichten getrennt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit 75 ml Toluol extrahiert und sodann verworfen.
Die organische Phase wird mit den Toluolextrakten versetzt und hierauf zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird im Vakuum destilliert, wodurch 22,3g reines Nitril mit einer Ausbeute von 81,4% der Theorie erhalten werden.
a-(1-Methylethyl)-3,4-dlmethoxybenzolacetonltril
24,3g (0,45 Mol) Natriummethoxid werden protionsweise innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde zu einem Gemisch vor. 20,82g (0,10 Mol) lsobutyryl-3,4-dimethoxybonzol und 48ml (0,45 Mol) Ethyl-chloracetat gegeben, während die Temperatur bei etwa 650C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur weitere zwei Stunden lang gehalten und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50ml Toluol und 100ml Wasser verdünnt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird verworfen, während die organische Phase mit 50ml Wasser gewaschen wird und sodann mit einer Lösung versetzt wird, die 30,8g (0,49 Mol) 90%iges Kaliumhydroxid in 150ml Methanol enthält. Nach dreistündigen Rühren bei 3O0C wird das Reaktionsgemisch auf 100C abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Die Schichten werden voneinander abgetrennt und die organische Phase wird verworfen, während die wäßrige Phase mit 5m! Essigsäure versetzt wird, auf 6O0C erhitzt wird und im Verlauf von 30 Minuten mit 6,25g (0,09 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, gelöst in 15 ml Wasser, und sodann mit konzentrierter wäßriger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6,5 versetzt wird; Nach einer Stunde bei 650C wird der pH mit konzentrierter wäßriger Salzsäure auf 4 gebracht und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 50ml Toluol verdünnt und die Schichten werden getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit 20 ml Toluol extrahiert und sodann verworfen. Die organische Phase wird mit den drei Toluolextrakten vereinigt und sodann mit 50ml Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 40ml Eisessig aufgelöst und die Lösung wird portionsweise mit 9,75ml (0,10 Mol) Essigsäureanhydrid und nach 30 Minuten mit 6,5g (0,08 Mol) wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Das Reaktionsgemii-'ch wird 6 Stunden lang auf 8O0C erhitzt und hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird mit 75m! Wasser und 75ml Toluol behandelt und das Gemisch wird mittels einer 30%igen (Gewicht/Gewicht) wältigen Natriumhydroxidtfsung auf einen pH von
. -8- 273
9,0 gebracht. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Phase wird zweimal mit 26ml Toluol extrahiert und hierauf verworfen. Die organische Phase wird mit den Toiuolextrakten vereinigt, mit 60 ml Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und Im Vakuum eingedampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird im Vakuum bei 2 mm Hg destilliert, wodurch 14,4g reines Nitril mit einer Ausbeute von 65,6% der Theorie erhalten werden.
. ' *
Claims (1)
- worin X für ein Haioganatom steht und R für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, in Gegenwart eines alkalischen Mittels aus der Gruppe.Alkoxide von Alkalimetallen der FormelR1O Me+VIIIworin Me+ für das Kation eines Alkalimetalls steht und R1 für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, Natriumamid und Natriumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmi'U:-n, ausgewählt aus der Gruppe aromatische Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweig, .'kohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gnd Gemischen davon, über einen Zeitraum von etwa 's otwa 24 Stunden, bei einer Temperatur zwischen -250C und der Siedetemperatur des Reakt insgemi'sches miteinander umsetzt, b) den resultierenden Glycidyl-Ester der FormelIIIH3COworin R die oben angegebene Bedeutung hat, einer alkalischen Hydrolyse bei einer Temperatur von etwa O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 12 Stunden unterwirft, um ein Alkalisalz der Epoxysäure der Formel/ \ H3CO ^?^\ ^C *. CH-COO Me*CH-CH3 'I
H3CO ^^ CH3worin Me+ die oben angegebene Bedeutung hat, zu erhalten,c) die Verbindung der Formel IV bei einer Temperatur von etwa 2O0C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches über einen Zeltraum von etwa 1 bis etwa 16 Stunden decarboxiliert, um den a-(1-Methylethyl)-3,4-dimethoxybenzolacetaldehyd der FormelH3CO^ ^\_ CH-CHO !CH-CH3 VH3CO /N^X CH3
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