CH580614A5 - - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Iminen der Formel
EMI1.1
in der X Äthylen, Vinylen, Oxamethylen oder Formel -CH2 -0- oder -O-CH2-, oder Thiamethylen der Formel -CH2-Soder -S-CH2- darstellt; Rl und R2 in 1, 2 oder 3-Stellung Wasserstoff, Halogen, Cyan oder Trifluormethyl; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeuten und n die Zahl 2 oder 3 bezeichnet, bzw. von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.
Von den vorstehend genannten Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom und Jod sind Fluor, Chlor und Brom bevorzugt.
Als repräsentative Vertreter der neuen Verbindungsklasse können genannt werden: N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-imin N-(2-Diäthylamino-propyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclo- hepten-S-imin.
1-Chlor-N-(2-amino-äthyl)-10,1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Chlor-N-(2-methylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Clllor-N-(2-diäthylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-l0 11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
1-Brom-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
3-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin.
Die Imine der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der Rl bis R4, X und n die obige Bedeutung haben, dehydriert.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können erwünschtenfalls in Säureadditionssalze umgewandelt werden.
Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Amine der Formel II sind bekannte Verbindungen, die sich wie folgt zu den gewünschten Iminen der Formel I dehydrieren lassen. Man behandelt z.B. die in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform oder in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol gelösten Amine der Formel II in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich mit N Chlor- oder mit N-Brom-succinimid, oder man lässt auf die Ausgangsamine ein Alkalihypochlorit, insbesondere Natriumhypochlorit, zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan bei etwa 0 bis etwa 50 C, vornehmlich bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, einwirken.
Die letztgenannte Reaktion verläuft intermediär über ein nicht fassbares Halogenid der Formel
EMI1.3
Dieses sich intermediär bildende Halogenid wird in statu nascendi unter den genannten Bedingungen dehydrohalogeniert.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Imine der Formel I bilden leicht mono- oder di-Säureadditionssalze, z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, z.B. mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, mit Mineralsäuren, z.B. mit Schwefelsäure oder auch mit organischen Säuren, z.B. mit Benzoesäure, Essigsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure oder auch mit Maleinsäure oder Methansulfosäure.
Die freien Basen sind bisweilen kristallin erhältlich. Die Oxalate stellen besonders gut kristallisierende Verbindungen dar.
Ringsubstituierte Verbindungen der Formel I fallen als Gemische der beiden Stereoisomeren an. Die stereoisomeren Formen können erwünschtenfalls z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Imine der Formel I sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich insbesondere durch neuropsychotrope Eigenschaften aus. Sie können deshalb z.B. bei Depressionen, sowie zur Behandlung des Parkinsonismus eingesetzt werden.
Das 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin, ein repräsentativer Vertreter der neuen Verbindungsklasse, wirkt vornehmlich antidepressiv, praktisch ohne anticholinergische Aktivität.
Das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro-SH-di- benzo-[a,d]cyclohepten-5-imin, sowie das 3-Cyano N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-imin zeigen eine sehr starke zentrale und peripherisch wirkende anticholinergische Wirkung Beide Verbindungen sind gegen Parkinsonismus wirksam.
Das 3-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cydohepten-S4min wirkt antidepressiv und zugleich anticholinergisch.
Das 1 ,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10, 1 1-di- hydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin ist diuretisch wirksam.
Die genannten Imine der Formel I haben ferner auch hustenlindernde und harntreibende Eigenschaften.
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering.
Die letale Dosis [LD5o] von 1-Chlor-N-(2-dimethylamino äthyl)- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin beträgt bei Mäusen bei oraler Verabreichung etwa 750 mg/kg.
Die mengenmässige Anwendung der genannten Imine der Formel I in der Humanmedizin schwankt je nach der eingesetzten Substanz und dem bestimmten Verwendungszweck in weiten Bereichen. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis bei oraler Verabreichung etwa 50 mg bis etwa 300 mg.
Verfahrensprodukte der Formel I, in der X eine Äthylenoder Vinylengruppe bezeichnet und Rl Wasserstoff oder Halogen darstellt, nehmen eine Vorzugsstellung ein.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Imine der Formel I können zur Bekämpfung von Krankheiten verschiedener Ätiologie verwendet werden, insbesondere in Form pharmazeutischer Präparate, die diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägern, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Die Präparate können auch noch zusätzlich andere therapeutisch aktive Stoffe enthalten.
Beispiel a) 6,3 g N'-(1-Choor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren werden 16 ml einer 14%gen Natriumhypochloritlösung zugetropft. Die Lösung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt und nach Zugabe von weiteren 10 ml Natriumhypochlorit weitere 4 Stunden gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende 1-Chlor-N-(2-dimethylaminoäthyl)-10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin wird durch Adsorption an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II Elutionsmittel: Benzol) gereinigt, dann in Aceton gelöst und mit Oxalsäure versetzt.
Das kristallin ausfallende Oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 187-189 CC.
b) 3,2 gN'-(1-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yl) -N,N-dimethyläthylendiamin werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 0 oC abgekühlt und mit einer Lösung von 1,5 g N-Chlorsuccinimid in 30 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird die kalte Lösung zunächst mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird wie unter a) durch Adsorption an Aluminiumoxyd gereinigt. Das erhaltene 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5 -imin wird in Aceton aufgenommen und mit Oxalsäure versetzt. Das Oxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran bei 185-1870C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte N'-(1-Chlor- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-N,N- dimethyl-äthylendiamin kann z.B. wie folgt hergestellt werden: 6,2 g 1-Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)-10,11-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin werden mit 0,5 g reduziertem Platinoxyd in 100 ml Essigsäure bei Zimmertemperatur unter normalem Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Hydrierung abgebrochen.
Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht und eingedampft. Das zurückbleibende N-(1-Chlor- 10,1 1-dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin kann durch Behandeln mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan in das kristalline Dihydrochlorid übergeführt werden, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 198-201 oC schmilzt.
In analoger Weise erhält man u.a.
aus N'-(3-Chlor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)-N,N-cimethyläthylendiamin das 3 -Chlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,11 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-S4min; Fp. 212-214 CC [Hydrochlorid; Hauptisomer des Gemisches] aus N'-(1,3-Dichlor-10,11-dihydro-5H dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-dimethyläthylendiamin das 1,3-Dichlor-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,1 1-dihydro- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 209-211 oC [Dihydrochlorid; Transisomer] aus N'-(3-Cyan-10, 11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-dimethyläthylendiamin das 3-Cyan-N-(2-dimethylamino-äthyl)- 10,11-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 242-244 oC [Hydrochlorid;
Transisomer] aus N'-(10, 1 1-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-dimethyläthylendiamin das N-(2-Dimethylamino-äthyl)-10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 188-190 CC [Oxalat] aus N'-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- N,N-diäthyläthylendiamin das N-(2-Diäthylamino-äthyl)- 10,1 1-dihydro-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-imin; Fp. 130-132 oC [Oxalat].
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von tricyclischen Iminen der Formel EMI2.1 in der X Äthylen, Vinylen, Oxamethylen der Formel -CH2 -0- oder -O-CH2-, oder Thiamethylen der Formel -CH2-Soder -S-CH2- darstellt; Rl und R2 in 1, 2 oder 3-Stellung Wasserstoff, Halogen, Cyan oder Trifluormethyl; R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe bedeuten und n die Zahl 2 oder 3 bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.1 dehydriert.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diamin der Formel II mit Hilfe von Natriumhypochlorit bei Raumtemperatur oder mit Hilfe von N-Chlorsuccinimid in der Kälte dehydriert.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N'-(10, 1 1-Dihydro-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin dehydriert.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N -(1-Chlor- 10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin dehydriert.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(3-Chlor- 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin dehydriert.5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N'-(1,3-Dichlor- 10,1 1-dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyclohepten-5-yl)-N,N-dimethyläthylendiamin dehydriert.6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Imin der Formel I in ein Säureadditionssalz überführt.7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Imin der Formel I in das Maleat überführt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1343875A CH580614A5 (de) | 1972-03-24 | 1972-03-24 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1343875A CH580614A5 (de) | 1972-03-24 | 1972-03-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH580614A5 true CH580614A5 (de) | 1976-10-15 |
Family
ID=4392443
Family Applications (1)
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| CH1343875A CH580614A5 (de) | 1972-03-24 | 1972-03-24 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH580614A5 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0188802A3 (de) * | 1984-12-26 | 1986-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dibenz(b,e)oxepin-Derivat und antiallergisches Mittel |
-
1972
- 1972-03-24 CH CH1343875A patent/CH580614A5/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0188802A3 (de) * | 1984-12-26 | 1986-08-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dibenz(b,e)oxepin-Derivat und antiallergisches Mittel |
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